Farmakologiczne leczenie osteoporozy
Farmakologiczne leczenie osteoporozy - Wielkopolska Okręgowa ...
Farmakologiczne leczenie osteoporozy - Wielkopolska Okręgowa ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Poznań, 02.09.2013<br />
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
praca specjalizacyjna z zakresu farmacji aptecznej<br />
mgr farm. Alicja Kozłowska<br />
opiekun specjalizacji: mgr farm. Sławomir Gis
Spis treści<br />
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
WYKAZ NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH SKRÓTÓW .................................................. 3<br />
I. WSTĘP ........................................................................................................................... 4<br />
1. Definicja <strong>osteoporozy</strong> ................................................................................................ 4<br />
2. Etiopatogeneza ........................................................................................................... 5<br />
3. Profilaktyka ................................................................................................................ 7<br />
4. Diagnostyka ............................................................................................................... 9<br />
4.1. Wywiad i badanie przedmiotowe ........................................................................ 9<br />
4.2. Zdjęcie rentgenowskie ......................................................................................... 9<br />
4.3. Badanie densytometryczne ................................................................................ 10<br />
4.4. Biochemiczne markery obrotu kostnego ........................................................... 11<br />
4.5. Ocena 10-letniego ryzyka złamań ..................................................................... 12<br />
II. LECZENIE FARMAKOLOGICZNE .......................................................................... 14<br />
1. Leki antyresorpcyjne ................................................................................................ 14<br />
1.1. Bisfosfoniany ..................................................................................................... 15<br />
1.1.1. Bisfosfoniany bezazotowe ......................................................................... 18<br />
1.1.2. Bisfosfoniany azotowe (aminobisfosfoniany)............................................ 18<br />
1.2. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) ............................. 22<br />
1.3. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) ............................................................... 25<br />
1.4. Kalcytonina (CT)............................................................................................... 25<br />
1.5. Denosumab ........................................................................................................ 27<br />
2. Leki anaboliczne ...................................................................................................... 31<br />
2.1. Stront ................................................................................................................. 31<br />
2.2. Analogi parathormonu (PTH)............................................................................ 34<br />
3. Inne substancje zwiększające BMD ........................................................................ 37<br />
3.1. Wapń i witamina D ............................................................................................ 37<br />
3.2. Tybolon .............................................................................................................. 40<br />
3.3. Diuretyki tiazydowe .......................................................................................... 41<br />
3.4. Testosteron ........................................................................................................ 41<br />
3.5. Sterydy anaboliczne ........................................................................................... 42<br />
3.6. Kompleks osseinowo-hydroksyapatytowy ........................................................ 42<br />
4. Terapia skojarzona i sekwencyjna ........................................................................... 43<br />
5. Nowe opcje terapeutyczne <strong>osteoporozy</strong> .................................................................. 43<br />
6. Preparaty zarejestrowane na polskim rynku [42] .................................................... 45<br />
III. PODSUMOWANIE ..................................................................................................... 52<br />
BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................. 54<br />
2
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
WYKAZ NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH SKRÓTÓW<br />
WHO - World Health Organization, Światowa Organizacja Zdrowia<br />
BMI - body mass index, wskaźnik masy ciała<br />
hGH - human growth hormone, ludzki hormon wzrostu<br />
IGF - insulin-like growth factor, insulinopodobny czynnik wzrostowy<br />
DEXA - dual energy x-ray absorptiometry, dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska<br />
BMD - bone mineral density, gęstość mineralna kości<br />
FRAX - fracture risk assessment tool, narzędzie diagnostyczne 10-letniej oceny ryzyka<br />
złamań<br />
BS - bisfosfoniany<br />
FDA - Food and Drug Administration<br />
SERM - selective estrogen receptor modulators, selektywne modulatory receptora<br />
estrogenowego<br />
HTZ - hormonalna terapia zastępcza<br />
CT - kalcytonina<br />
PTH - parathormon<br />
OPG - osteoprotegeryna<br />
RANK - receptor activator of nuclear factor NF-κB, receptor aktywujący jądrowy czynnik<br />
NF-κB<br />
RANKL - receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand, ligand RANK<br />
TNFR - tumor necrosis factor receptor, receptory czynników martwicy nowotworów<br />
TNF - tumor necrosis factor, czynniki martwicy nowotworów<br />
RS - ranelinian strontu<br />
BMP - bone morphogenetic proteins, białka morfogenetyczne kości<br />
FGF - fibroblast growth factor, czynnik wzrostu fibroblastów<br />
AKG - kwas alfa-ketoglutarowy<br />
NaF - fluorek sodu<br />
3
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
I. WSTĘP<br />
1. Definicja <strong>osteoporozy</strong><br />
Osteoporoza to choroba szkieletu charakteryzująca się rosnącym ryzykiem złamań<br />
kości w następstwie obniżania się jej odporności mechanicznej. Odporność mechaniczna<br />
kości zależy od jej gęstości mineralnej i jakości tkanki kostnej [1]. Chorobę cechuje<br />
stopniowa utrata masy kostnej, niepowodująca dolegliwości bólowych, a tym samym nie<br />
wzbudzająca niepokoju pacjenta [2].<br />
Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization)<br />
osteoporoza, obok schorzeń układu krążenia i chorób nowotworowych, stanowi jeden z<br />
najistotniejszych problemów zdrowotnych starzejących się społeczeństw [1, 3].<br />
Klinicznie osteoporoza objawia się złamaniami kości. Złamanie osteoporotyczne to<br />
złamanie, które powstaje na skutek działania siły o niskiej energii w wyniku upadku z<br />
wysokości własnej lub niższej. Złamania osteoporotyczne dotyczą, według częstości<br />
występowania:<br />
trzonów kręgowych<br />
dalszych odcinków kości przedramienia<br />
bliższego końca kości udowej (złamania szyjki kości udowej, złamania przez- i<br />
międzykrętarzowe kości udowej)<br />
bliższego końca kości ramiennej<br />
żeber<br />
miednicy<br />
bliższego końca kości piszczelowej<br />
Złamania te często stanowią przyczynę trwałego inwalidztwa, a także śmiertelności<br />
[1, 4]. Zmuszają chorych do rezygnacji z funkcji zawodowych, społecznych, rodzinnych;<br />
w skrajnych przypadkach konieczna jest stała opieka pielęgniarska. Najgroźniejszym<br />
przypadkiem, spośród wymienionych, jest złamanie szyjki kości udowej. W Unii<br />
Europejskiej wskaźnik śmiertelności w następstwie złamania kości udowej wynosi<br />
15 - 30%; większość tych zgonów ma miejsce w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po<br />
wystąpieniu złamania. W Polsce, w wyniku tego złamania, umiera przedwcześnie 20%<br />
pacjentów [1, 2]. Podsumowując, poza konsekwencjami zdrowotnymi, złamania<br />
osteoporotyczne generują znaczne koszty opieki i leczenia [5].<br />
4
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
2. Etiopatogeneza<br />
Na ryzyko złamań osteoporotycznych wpływa szereg czynników wewnątrz- i<br />
zewnątrzustrojowych. Wśród czynników ryzyka rozwoju <strong>osteoporozy</strong> wyróżnia się [1, 6]:<br />
a) czynniki demograficzne i genetyczne:<br />
zaawansowany wiek, powyżej 65 roku życia<br />
rasa biała lub żółta<br />
szczupła budowa i niska masa ciała, mała wartość wskaźnika masy ciała<br />
(BMI – body mass index)<br />
osteoporoza u matki (dokonane złamanie szyjki kości udowej u matki, to<br />
udokumentowany, niezależny czynnik ryzyka takiego samego złamania u<br />
córki)<br />
długa oś szyjki kości udowej<br />
uprzednio przebyte złamanie po niewielkim urazie (np. upadek z wysokości<br />
własnej) po 40 roku życia<br />
przedwczesna menopauza – przed 45 rokiem życia<br />
nieródka<br />
późna pierwsza miesiączka lub długotrwały jej brak<br />
b) czynniki żywieniowe i środowiskowe:<br />
niedożywienie<br />
niska podaż wapnia i witaminy D 3 w diecie<br />
zmniejszona ekspozycja na światło słoneczne, niezbędne do syntezy<br />
witaminy D 3<br />
długotrwałe żywienie pozajelitowe<br />
palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu i kawy<br />
siedzący tryb życia oraz długotrwałe unieruchomienie<br />
c) wtórną utratę masy kostnej w wyniku:<br />
zaburzeń hormonalnych takich jak: akromegalia, cukrzyca, endometrioza,<br />
hiperprolaktynemia, hipogonadyzm, nadczynność przytarczyc i tarczycy,<br />
jadłowstręt psychiczny, zespół i choroba Cushinga<br />
chorób przewodu pokarmowego jak: zespoły upośledzonego wchłaniania,<br />
dysfunkcje wątroby, pęcherzyka żółciowego, trzustki i jelit<br />
5
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
chorób szpiku kostnego jak: białaczki, hemochromatoza, hemofilia,<br />
mastocytoza, chłoniaki<br />
innych przyczyn jak: wrodzona łamliwość kości, transplantacja narządów,<br />
reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe choroby neurologiczne,<br />
przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła niewydolność nerek<br />
d) przyjmowane leki:<br />
glikokortykosteroidy<br />
leki przeciwkrzepliwe – heparyna i doustne antykoagulanty<br />
agoniści gonadoliberyny<br />
leki osłaniające żołądek zawierające glin<br />
hormony tarczycy w nadmiarze<br />
leki przeciwpadaczkowe<br />
chemioterapia<br />
W kości odbywają się procesy metaboliczne – modelacja i remodelacja. W wieku<br />
dziecięcym i okresie dojrzewania przeważa modelacja kości, powodująca osiągnięcie<br />
odpowiedniej wielkości, kształtu i masy szkieletu. U osób dorosłych przeważa remodelacja<br />
kostna, mająca na celu naprawę mikrouszkodzeń, przebudowę kości, utrzymanie właściwej<br />
masy szkieletu, a także biorąca udział w zachowaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej<br />
w organizmie. W młodej zdrowej kości utrzymywana jest równowaga pomiędzy<br />
kościotworzeniem a resorpcją, co powoduje stałą masę kostną. Innymi słowy mamy do<br />
czynienia ze stanem równowagi pomiędzy aktywnością osteoklastów (komórek kości<br />
odpowiedzialnych za jej resorpcję) i osteoblastów (komórek kościotwórczych). Zaburzenia<br />
tej równowagi są spowodowane wyżej wymienionymi czynnikami ryzyka rozwoju<br />
<strong>osteoporozy</strong>. Zwiększenie liczby oraz aktywności osteoklastów i/lub zmniejszenie liczby<br />
oraz aktywności osteoblastów powoduje ubytek masy kostnej, ścieńczenie kości i jej<br />
większą podatność na złamania [7].<br />
Spośród wspomnianych przyczyn rozwoju <strong>osteoporozy</strong> najpowszechniejszy, a więc<br />
najistotniejszy społecznie problem, stanowi wiek. Grupy osób najbardziej narażone na<br />
osteoporozę to kobiety w okresie menopauzy i osoby starsze po 70 roku życia. Kluczową<br />
rolę w stabilizacji masy kostnej i obrotu kostnego odgrywają estrogeny. Dramatyczny<br />
wzrost tempa ubytku masy kostnej obserwujemy więc u kobiet po menopauzie (zarówno<br />
fizjologicznej, jak i chirurgicznej oraz we wszystkich stanach przebiegających z<br />
przewlekłym hypoestrogenizmem). Oczywistym staje się zatem, że kilka-kilkanaście lat po<br />
6
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
menopauzie praktycznie każda kobieta ma osteoporozę zaawansowaną w stopniu<br />
zagrażającym wystąpieniem złamań [1, 8].<br />
Tradycyjnie osteoporoza jest traktowana jako choroba kobiet po menopauzie,<br />
jednak utrata masy kostnej to także nieodłączny element starzenia się mężczyzn.<br />
Osteoporoza częściej występuje u kobiet. W okresie wczesnej starości stosunek kobiet do<br />
mężczyzn wynosi 5:1. W późniejszym okresie częstość jej występowania u mężczyzn<br />
wyraźnie wzrasta i powyżej 75 roku życia stosunek ten wynosi już tylko 2:1 [8]. Podobnie<br />
jak estrogeny u kobiet, tak androgeny u mężczyzn, odgrywają niezwykle istotną rolę w<br />
homeostazie tkanki kostnej. Androgeny między innymi: stymulują wydzielanie hormonu<br />
wzrostu (GH) i mają działanie synergistyczne z osią GH – insulinopodobny czynnik<br />
wzrostowy 1 (IGF-1); bezpośrednio pobudzają proliferację, różnicowanie i funkcję<br />
osteoblastów; hamują rekrutację osteoklastów; wpływają na interakcje pomiędzy<br />
osteoblastami i osteoklastami; regulują gospodarkę wapniową. Kiedy w wyniku starzenia<br />
się stężenia hormonów płciowych obniżą się poniżej połowy wartości stwierdzanej u<br />
młodych mężczyzn, rozpoczyna się utrata masy kostnej i spadek wytrzymałości kości – tak<br />
jak u kobiet. W odróżnieniu od kobiet, u których menopauza ma charakter skokowy,<br />
obniżanie się testosteronu u starzejących się mężczyzn wykazuje charakter liniowy, co<br />
powoduje, że nie doświadczają oni gwałtownego przyspieszenia ubytku masy kostnej. W<br />
konsekwencji częstość złamań osteoporotycznych, wzrastająca wykładniczo wraz z<br />
wiekiem, wykazuje u mężczyzn opóźnienie o około 5-7 lat w porównaniu z kobietami [9].<br />
Osteoporoza jest przewlekłą, wyniszczającą i postępującą chorobą, której częstość<br />
występowania wzrasta wraz z wiekiem. Dodatkowe niebezpieczeństwo polega na tym, że<br />
w wielu przypadkach pierwszym jej objawem jest złamanie osteoporotyczne. W związku z<br />
wydłużaniem się życia i zwiększaniem się odsetka ludzi starych w populacji, problem<br />
<strong>osteoporozy</strong> będzie ciągle narastał [6, 8].<br />
3. Profilaktyka<br />
Wielkość masy kostnej u osób dorosłych i w kolejnych latach życia zależy od<br />
szczytowej masy kostnej osiągniętej w okresie dojrzewania i jej późniejszej stopniowej<br />
utraty. Im wcześniej rozpocznie się postępowanie mające na celu osiągnięcie większej<br />
masy kostnej, tym to działanie będzie skuteczniejsze. Szczególne znaczenie ma więc<br />
profilaktyka, zmierzająca do osiągnięcia możliwie największej szczytowej masy kostnej u<br />
osób młodych oraz ograniczenia jej późniejszej utraty [6].<br />
W dzieciństwie, okresie dojrzewania i trzeciej dekadzie życia synteza nowej kości<br />
przewyższa jej resorpcję, by około 30 roku życia osiągnąć szczytową masę kostną.<br />
7
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Po 40 - 45 roku życia ilość kości resorbowanej zaczyna powoli przewyższać<br />
nowosyntetyzowaną. Sumowanie się ubytków w kolejnych cyklach remodelingowych<br />
powoduje stopniowy spadek całkowitej masy kostnej. Taki ilościowy (nie jakościowy)<br />
proces zmniejszania się masy kostnej opisuje istotę procesu osteoporotycznego. Kliniczne<br />
ujawnienie się choroby zależy od osiągniętej szczytowej masy kostnej oraz szybkości<br />
ubytku [1].<br />
Wielkość szczytowej masy kostnej zależy od właściwej diety (odpowiednia podaż<br />
wapnia i witaminy D) oraz aktywności fizycznej. Szczególną uwagę zwraca się na<br />
unikanie siedzącego trybu życia i stymulujące wzrost masy kostnej ćwiczenia z oporem.<br />
Powyższe zalecenia żywieniowe i aktywność ruchowa dotyczą nie tylko młodzieży, ale i<br />
osób w późniejszym wieku [6].<br />
Zalecana podaż wapnia u osób dorosłych to 1000 - 1200 (1500) mg dziennie.<br />
Najbogatszym źródłem wapnia jest mleko z niską zawartością tłuszczu lub w ogóle<br />
odtłuszczone. Zalecana dzienna dawka witaminy D u dorosłych to 400 – 800 j.m. Dużą jej<br />
ilość zawierają wątroba, ryby i żółtka jajek. Głównym źródłem wapnia i witaminy D<br />
powinny być spożywane produkty żywnościowe. W przypadku niemożności dostarczenia<br />
ich z dietą w rekomendowanych ilościach, poleca się suplementację w postaci preparatów<br />
farmakologicznych [6, 10].<br />
Kolejną kwestią jest dostateczna ekspozycja skóry na promieniowanie UV,<br />
związana ze skórną syntezą witaminy D. W Polsce optymalne warunki do tej ekspozycji<br />
występują od maja do września. Czas przebywania na słońcu konieczny do odpowiedniej<br />
syntezy witaminy D wynosi 20 minut dziennie, bez stosowania filtrów ochronnych.<br />
Wystarczająca jest ekspozycja twarzy, rąk i przedramion czyli 15% powierzchni ciała.<br />
Okres od października do kwietnia wiąże się w naszych warunkach z niedostateczną<br />
syntezą skórną. Alternatywą może być naświetlanie lampą UVB [11].<br />
Innym sposobem zapobiegania osteoporozie jest zaprzestanie palenia papierosów,<br />
ograniczenie picia kawy oraz alkoholu. Palenie papierosów utrudnia wchłanianie wapnia z<br />
przewodu pokarmowego i przyspiesza metabolizm endogennych estrogenów, które jak<br />
wiadomo pełnią istotną rolę w utrzymaniu masy kostnej u kobiet [6, 10].<br />
W przypadku osób starszych nie można zapomnieć o redukcji czynników<br />
zwiększających ryzyko upadków. Należy dbać o dobre oświetlenie, usuwać<br />
nieprzymocowane dywaniki, przewody itp. Konieczna jest korekcja wad wzroku i słuchu.<br />
W miarę możliwości, trzeba ograniczać stosowanie leków zwiększających ryzyko upadku<br />
np. leków nasennych, przeciwdepresyjnych lub wywołujących spadek ciśnienia krwi [1, 6].<br />
8
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
4. Diagnostyka<br />
Procedury diagnostyczne zmierzają do rozpoznania <strong>osteoporozy</strong>, ustalenia terapii, a<br />
w przypadku niektórych badań – także do oceny skuteczności prowadzonego leczenia.<br />
4.1. Wywiad i badanie przedmiotowe<br />
Same w sobie nie są wystarczające do rozpoznania <strong>osteoporozy</strong> do chwili, gdy<br />
kości stają się tak słabe, że występuje złamanie przy niewielkim urazie [8].<br />
a) wywiad<br />
Jest pomocny w uzyskaniu informacji o czynnikach ryzyka <strong>osteoporozy</strong> i złamań u<br />
danego pacjenta. Zasadnicze znaczenie mają dane o: wieku, wadze (BMI), złamaniach<br />
kości w rodzinie, używkach, nałogach, aktywności fizycznej, niepełnosprawności<br />
ruchowej, skłonności do upadków, diecie – spożyciu wapnia i białka, współistniejących<br />
lub przebytych chorobach przewlekłych, przyjmowanych lekach (mających wpływ na<br />
metabolizm kości), pierwszej i ostatniej miesiączce, standardzie życia.<br />
b) badanie przedmiotowe<br />
Jest to stwierdzenie objawów, które występują w zaawansowanej osteoporozie<br />
jawnej klinicznie (ponieważ do chwili złamania czy nadłamania trzonów kręgowych<br />
osteoporoza nie daje objawów). Do objawów tych należą: zgarbiona sylwetka, bolesne<br />
plecy, łuki żebrowe ocierające o kolce talerzy biodrowych, osłabienie mięśni<br />
pośladkowych i brzucha z uwypukleniem brzucha, jodełkowate ułożenie fałdów skórnych<br />
piersiowych i lędźwiowych, ograniczenie czynnych i biernych ruchów przeprostu i zgięcia<br />
do boków w odcinku piersiowym, lędźwiowym oraz ruchów skrętnych w odcinku<br />
szyjnym, ograniczenie ruchów klatki piersiowej z ograniczeniem przestrzeni życiowej.<br />
Wymienione zmiany są następstwem złamań lub nadłamań trzonów kręgowych, które<br />
można również udokumentować badaniem radiologicznym.<br />
4.2. Zdjęcie rentgenowskie<br />
Obraz radiologiczny nie służy do diagnostyki samej <strong>osteoporozy</strong>, lecz jest<br />
przydatny w diagnostyce złamań osteoporotycznych. Badanie radiologiczne stanowi<br />
podstawę rozpoznania złamania szkieletu obwodowego oraz kompresyjnego złamania<br />
kręgu, które jest niepodważalnym dowodem istnienia <strong>osteoporozy</strong>. Zdjęcie rtg to zwykle<br />
jedno z pierwszych badań wykonywanych u osób z dolegliwościami bólowymi ze strony<br />
9
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
układu kostnego. Diagnozowane radiologicznie złamania osteoporotyczne występują<br />
najczęściej w odcinku piersiowym i lędźwiowym kręgosłupa. Rzadziej wykonuje się<br />
radiogramy miednicy, stawów biodrowych, dalszych nasad kości promieniowych i<br />
bliższych odcinków kości ramieniowych. Rozpoznanie złamania kręgosłupa ma duże<br />
znaczenie rokownicze i jest niedoceniane.<br />
Zdjęcie rtg pozwala również stwierdzić ścieńczenie warstwy korowej i/lub<br />
rozrzedzenie struktury kości. Jednak dopiero 30 – 60% ubytek masy kostnej powoduje<br />
zauważalne na radiogramach rozrzedzenie jej struktury.<br />
Klasyczne zdjęcie rentgenowskie jest najstarszą i wciąż jeszcze wykorzystywaną<br />
metodą diagnostyczną. Jego zalety to niskie koszty i ogólna dostępność. Wadą jest<br />
wykrywanie <strong>osteoporozy</strong> w stopniu zaawansowania grożącym złamaniami patologicznymi<br />
lub już istniejących złamań [8, 12].<br />
4.3. Badanie densytometryczne<br />
Jest to najpopularniejsza wykorzystywana obecnie metoda nieinwazyjnego<br />
oznaczania masy kostnej, która swoją czułością i swoistością znacznie przewyższa<br />
klasyczny radiogram. Dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska (DEXA – dual energy<br />
x-ray absorptiometry) opiera się na zjawisku pochłaniania wiązki promieniowania<br />
jonizującego przechodzącego przez tkankę kostną (prawo Lambert’a – Beera). Daje<br />
możliwość pomiaru całego kośćca lub określonych miejsc zainteresowania – głównie<br />
kręgosłupa, przedramienia, kości udowej. Metoda jest obarczona błędem dokładności<br />
wynoszącym ok. 1% w odniesieniu do badań kręgosłupa i 2 - 3% dla szyjki kości udowej i<br />
krętarza większego. Dawka promieniowania, jaką otrzymuje pacjent w czasie badania, jest<br />
niewielka rzędu 1 – 3 mrem, czyli mniejsza niż dzienna dawka promieniowania<br />
naturalnego środowiska [12].<br />
Uzyskaną wartość pomiaru BMD (bone mineral density, gęstość mineralna kości),<br />
porównuje się do wartości referencyjnej, jaką jest szczytowa masa kostna młodych<br />
zdrowych kobiet w wieku 20 – 29 lat. Wynik wyrażony jest w wielokrotności odchylenia<br />
standardowego (SD)-T-score. Ujemna wartość wskaźnika T jest tym większa, im jesteśmy<br />
starsi. Używany również wskaźnik Z-score wyraża porównanie uzyskanej u pacjenta<br />
wartości BMD do średniej wartości BMD osób w tym samym wieku. Z-score ≤ -1,0 w<br />
każdym wieku oznacza niższą od normy wieku masę kostną. Powyższą diagnostykę<br />
zaproponowała WHO w 1994 roku [8, 13].<br />
10
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Kryteria densytometryczne rozpoznania <strong>osteoporozy</strong> (rozpoznanie: wartość<br />
wskaźnika T lub Z) [8]:<br />
norma -0,9 ÷ 1,0<br />
osteopenia -2,4 ÷ -1,0<br />
osteoporoza ≤ -2,5<br />
ciężka osteoporoza ≤ -2,5 i jedno lub więcej złamań<br />
Podstawowym miejscem pomiaru BMD jest szyjka kości udowej (wg zaleceń<br />
WHO 1994). Można też stosować pomiar w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, ale u osób<br />
młodszych tj. do 60 roku życia. Wadą pomiarów w kręgosłupie są pojawiające się z<br />
wiekiem zmiany zwyrodnieniowe, które poprzez generowanie osteofitów podnoszą<br />
wartość pomiaru BMD. Takie same kryteria diagnostyczne należy stosować u mężczyzn<br />
[8].<br />
Pomiar BMD jest przydatny nie tylko w rozpoznaniu, lecz także w monitorowaniu<br />
leczenia <strong>osteoporozy</strong> i ocenie postępu choroby. Celem monitorowania leczenia jest<br />
kontrola przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjenta oraz ocena skuteczności<br />
prowadzonej terapii. W ocenie skuteczności leczenia <strong>osteoporozy</strong> lub postępu choroby<br />
przydatny jest pomiar BMD przeprowadzany nie częściej niż co 12 miesięcy (1 – 2 lata)<br />
[1, 6].<br />
W 2008 roku WHO uznała, że samo oznaczanie pomiaru BMD z T-score nie<br />
wystarcza do rozpoznania <strong>osteoporozy</strong>. Wykazano bowiem, że do 75% złamań<br />
osteoporotycznych dochodzi u osób z prawidłową masą kostną. Unaocznia to konieczność<br />
wprowadzenia innej metody określania ryzyka złamań i odwrót od powszechnego<br />
stosowania kryteriów diagnostycznych WHO z 1994 roku (T-score -2,5) jako celu<br />
diagnostycznego i wskazania do leczenia [3, 8].<br />
4.4. Biochemiczne markery obrotu kostnego<br />
Informacja zawarta w takich parametrach jak gęstość czy całkowita zawartość<br />
mineralna kości ma charakter statyczny i nie odzwierciedla dynamicznych procesów, jakie<br />
zachodzą podczas przebudowy kości. Nie pozwala to przewidywać dalszego rozwoju<br />
choroby. Ocena stężenia biochemicznych markerów obrotu kostnego umożliwia<br />
procentowe wyliczenie ubytku tkanki kostnej przez oddzielną ocenę procesów<br />
stymulujących tworzenie i degradację kości. Markery pozwalają przewidzieć ryzyko<br />
złamań osteoporotycznych, określić skuteczność prowadzonej terapii lub jej brak (dzięki<br />
czemu można odpowiednio wcześnie modyfikować <strong>leczenie</strong>) oraz ocenić współpracę z<br />
11
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
pacjentem. Dzięki tej metodzie można zmniejszyć koszty leczenia. Niestety w polskich<br />
warunkach jest to ciągle metoda mało dostępna i zbyt droga [13].<br />
a) biochemiczne markery nasilenia tworzenia masy kostnej:<br />
we krwi: fosfataza zasadowa całkowita i frakcja kostna, osteokalcyna,<br />
propeptydy prokolagenu typu I (PICP – końca karboksylowego, PINP –<br />
końca aminowego)<br />
w moczu: hydroksyprolina niedializująca [6]<br />
b) biochemiczne markery nasilenia resorpcji masy kostnej:<br />
we krwi: fosfataza kwaśna winianooporna, C i N terminalne usieciowane<br />
telopeptydy kolagenu typu I (CT x – końca karboksylowego i NT x – końca<br />
aminowego), hydroksyprolina całkowita<br />
w moczu: kalciuria, glikozydy hydroksylizyny, pirydynolina,<br />
dezoksypirydynolina, hydroksyprolina całkowita [6]<br />
4.5. Ocena 10-letniego ryzyka złamań<br />
Obserwacja, że posługiwanie się w kwalifikacji do terapii jedynie wynikiem<br />
badania densytometrycznego, pomija bardzo liczną grupę pacjentów wymagających<br />
leczenia oraz że u osób z prawidłowym T-score także dochodzi do typowych złamań<br />
osteoporotycznych, skłoniła WHO do wprowadzenia na przełomie lat 2008/2009 nowego<br />
algorytmu diagnostycznego – FRAX [9, 14].<br />
Jest to ocena 10-letniego ryzyka złamań za pomocą narzędzia FRAX (fracture risk<br />
assessment tool) opracowanego przez ekspertów WHO. Metoda ta integruje wyniki badań<br />
diagnostycznych (densytometria, ocena bezobjawowych złamań kręgów, ocena<br />
metabolizmu kostnego za pomocą markerów obrotu kostnego) oraz wybranych czynników<br />
ryzyka złamań. Uwzględnia ona: wskaźnik BMD lub BMI, płeć, wiek, przebyte złamania<br />
osteoporotyczne, przebyte złamania osteoporotyczne biodra u rodziców, przewlekłe<br />
stosowanie glikokortykosteroidów, obecność reumatoidalnego zapalenia stawów, palenie<br />
tytoniu, nadużywanie alkoholu, obecność chorób będących przyczyną <strong>osteoporozy</strong><br />
wtórnej. Pomiar BMD przeprowadza się w szyjce kości udowej i to miejsce przyjęto jako<br />
standardowe miejsce złamania, dla którego oblicza się ryzyko (ponieważ złamanie<br />
bliższego końca kości udowej jest najcięższym powikłaniem <strong>osteoporozy</strong> w aspekcie<br />
klinicznym i ekonomicznym). Należy pamiętać, iż ocena 10-letniego ryzyka możliwa jest<br />
wyłącznie u osób nieleczonych.<br />
12
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Do obliczenia ryzyka służy algorytm w formie elektronicznego kalkulatora.<br />
Uproszczoną wersję obliczeń stanowią tabele (FRAX-BMD, FRAX-BMI) uwzględniające<br />
liczbę czynników ryzyka, wiek, płeć oraz BMD (T-score), a przy jego braku BMI.<br />
Kalkulator i tabele są dostępne na stronie www.shef.ac.uk/FRAX. Wobec braku wersji<br />
polskiej postuluje się użycie kalkulatora dla kraju o podobnej epidemiologii <strong>osteoporozy</strong>.<br />
W przypadku Polski można stosować wersję dla Kanady lub Anglii – ze świadomością ich<br />
ograniczonej przydatności dla polskiej populacji.<br />
Osobom ze średnim 10-letnim ryzykiem złamania (10 – 20%) zaleca się zmianę<br />
stylu życia: aktywność fizyczną, zapobieganie upadkom, odpowiednią dietę, rezygnację z<br />
nałogów, kontrolę terapii glikokortykosteroidami i stałe monitorowanie ryzyka złamań.<br />
Natomiast duże ryzyko złamania (>20%) jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia<br />
farmakologicznego [3, 8, 9, 14].<br />
13
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
II.<br />
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE<br />
Zasadniczym celem leczenia <strong>osteoporozy</strong> jest zmniejszenie ryzyka złamań, a nie<br />
„<strong>leczenie</strong>” wartości BMD i wskaźnika T uzyskanego w badaniu densytometrycznym.<br />
Terapia powinna być dostosowana do konkretnego pacjenta i rozpoczęta dopiero po<br />
wykluczeniu innych stanów charakteryzujących się utratą masy kostnej, takich jak:<br />
choroby układu wewnątrzwydzielniczego, niepożądane działania leków, unieruchomienie,<br />
schorzenia układu pokarmowego lub dróg żółciowych, dysfunkcje nerek i nowotwory [6].<br />
Przy doborze leku należy kierować się [3, 6]:<br />
bezpieczeństwem pacjenta (brać pod uwagę wiek, płeć, ogólny stan zdrowia,<br />
choroby współtowarzyszące)<br />
skutecznością przeciwzłamaniową<br />
zaawansowaniem <strong>osteoporozy</strong><br />
ryzykiem wystąpienia objawów ubocznych, nietolerancji leczenia<br />
akceptacją terapii przez pacjenta (postać, droga podania i koszt leku)<br />
Cel terapeutyczny, jakim jest zapobieganie złamaniom, można realizować,<br />
wpływając na podstawowe procesy zachodzące w przebudowie tkanki kostnej: resorpcję<br />
i/lub tworzenie kości. Stąd leki dzielimy na antyresorpcyjne i anaboliczne [15]:<br />
a) leki antyresorpcyjne – ich skuteczność przeciwzłamaniowa jest konsekwencją<br />
zmian w cyklu remodelingu kości, w wyniku którego resorpcja jest wolniejsza od<br />
jej tworzenia. Powoduje to niewielkie działanie anaboliczne związane z<br />
wytwarzaniem i mineralizacją kości przez osteoblasty, których aktywność nie jest<br />
hamowana przez te leki. Oznacza to, że leki antyresorpcyjne zapobiegają dalszej<br />
degradacji kości, nie powodują wzrostu grubości beleczek kostnych i liczby<br />
połączeń między nimi, nie pogrubiają części korowej przez przyrosty okostnowe i<br />
śródkorowe.<br />
b) leki anaboliczne – stymulują głównie tworzenie nowej kości (wskutek<br />
pobudzającego działania na osteoblasty), a w mniejszym stopniu jej resorpcję.<br />
Wpływają one korzystnie na makro- i mikroarchitekturę tkanki kostnej, co w<br />
ostatecznym efekcie przejawia się zmniejszeniem skłonności do złamań.<br />
1. Leki antyresorpcyjne<br />
Zalecając <strong>leczenie</strong> antyresorpcyjne trzeba mieć świadomość, że jest ono skuteczne<br />
wyłącznie przy niskiej masie kostnej, T-score poniżej -2,0. Przed jego rozpoczęciem<br />
14
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
należy sprawdzić BMD metodą DEXA w szyjce kości udowej. Niezależnie od<br />
przyjmowanego leku antyresorpcyjnego, <strong>leczenie</strong> powinno być stosowane łącznie z<br />
wapniem i witaminą D [8].<br />
1.1. Bisfosfoniany<br />
Bisfosfoniany (BS) są grupą leków znaną od 40 lat i najpowszechniej stosowaną w<br />
leczeniu <strong>osteoporozy</strong> na świecie. O sukcesie tej grupy zadecydowały między innymi:<br />
udokumentowany wpływ na redukcję ryzyka złamań kręgowych i pozakręgowych,<br />
względnie prosty schemat podawania, minimalne ryzyko działań niepożądanych przy<br />
prawidłowym przyjmowaniu oraz stosunkowo niskie koszty terapii. Efekt leczniczy polega<br />
na selektywnym hamowaniu osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej [3, 12].<br />
Pod względem budowy chemicznej BS są syntetycznymi analogami pirofosfonianu<br />
(naturalnego regulatora procesów mineralizacji kości), w których centralny atom tlenu<br />
został zastąpiony atomem węgla. Następnie do atomu węgla zostały przyłączone dwa<br />
dodatkowe łańcuchy boczne R1 i R2. Łańcuch R1 to zwykle grupa hydroksylowa (-OH).<br />
W zależności od łańcucha R2 bisfosfoniany dzielimy na dwie podstawowe grupy [2]:<br />
a) bisfosfoniany proste – bez azotu w łańcuchu bocznym R2 (klodronian, etidronian,<br />
tiludronian)<br />
b) bisfosfoniany azotowe (aminobisfosfoniany) – zawierające azot w łańcuchu<br />
bocznym (alendronian, risedronian, ibandronian, pamidronian, zoledronian)<br />
Rysunek 1. Wzory chemiczne pirofosfonianu i bisfosfonianu [2].<br />
Mechanizm działania różni się dla BS prostych i złożonych. BS proste, o krótkim<br />
łańcuchu bocznym tworzą z adenozyną fałszywe „drugie przekaźniki”. W odróżnieniu od<br />
prawidłowych cząsteczek ATP (adenozynotrójfosforan) czy 3’5’c-AMP (cykliczny<br />
adenozynomonofosforan), adenozynobisfosfoniany nie są związkami<br />
wysokoenergetycznymi. Dochodzi do destrukcji biochemii osteoklastów, a w<br />
15
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
konsekwencji do ich apoptozy. Przewlekłe leczenia BS prostymi prowadzi do znacznej<br />
redukcji, a nawet całkowitej eliminacji czynnych osteoklastów i zahamowania resorpcji<br />
kostnej. Powiązanie czynnościowe w obrębie jednostki remodelowania kości powoduje<br />
jednoczesne zahamowanie aktywności kościotwórczej i procesów mineralizacji osteoidu.<br />
W konsekwencji powstaje „zamrożona”, adynamiczna kość z obszarami<br />
osteomalacyjnymi, pogarsza się odporność biomechaniczna kości i zwiększa zagrożenie<br />
złamaniami. Mechanizm molekularnego działania BS prostych uniemożliwia więc ciągłe<br />
podawanie tych leków i wymusza konieczność cyklicznego schematu terapii w leczeniu<br />
<strong>osteoporozy</strong>. Kryteria czasowe leczenia cyklicznego wyznaczone są przez tempo<br />
remodelingu kostnego [16].<br />
BS złożone, o długim łańcuchu bocznym zawierającym azot (aminobisfosfoniany),<br />
mają odmienny mechanizm działania molekularnego. W osteoklastach zaburzają kaskadę<br />
kwasu mewalonowego poprzez hamowanie aktywności syntazy farnezylowej. Prowadzi to<br />
do zahamowania powstawania lipidów izoprenoidowych: farnezylowych i<br />
geranylogeranylowych, niezbędnych w procesie posttranslacyjnej prenylacji białek.<br />
Dochodzi do uszkodzenia cytoszkieletu i systemu sygnalizacji wewnątrzkomórkowej<br />
osteoklasta, a w konsekwencji do zahamowania aktywności metabolicznej dojrzałych<br />
osteoklastów. Efektem klinicznym działania aminobisfosfonianów jest zahamowanie<br />
resorpcji kości. Zahamowanie aktywności resorpcyjnej osteoklastów przez BS azotowe nie<br />
jest więc wynikiem nasilenia apoptozy i redukcji liczby czynnych osteoklastów, lecz<br />
wyrazem wewnątrzkomórkowego hamowania ich aktywności metabolicznej. Stąd<br />
przewlekłe podawanie aminobisfosfonianów nie prowadzi do znaczącego zahamowania<br />
aktywności kościotwórczej osteoblastów, nie powoduje zaburzeń mineralizacji i<br />
powstawania ognisk osteomalacyjnych. Umożliwia to stałe stosowanie<br />
aminobisfosfonianów w przewlekłej terapii <strong>osteoporozy</strong> bez konieczności przerw w<br />
podawaniu leku [16].<br />
Podsumowując, rodniki związane z atomem węgla (łańcuchy boczne) w BS<br />
określają aktywność, sposób działania a tym samym skuteczność terapeutyczną<br />
poszczególnych leków [15].<br />
Wspólną cechą BS jest duże powinowactwo do kości i bardzo długa aktywność w<br />
tkance kostnej; raz wbudowane pozostają w kości przez wiele lat. Wszystkie BS są<br />
substancjami źle wchłaniającymi się z przewodu pokarmowego (1 – 3% podanej dawki),<br />
nie ulegają metabolizmowi i są wydalane w stanie niezmienionym z moczem i kałem.<br />
Wchłanianie BS dodatkowo obniża przyjmowanie ich razem z pokarmem, zwłaszcza<br />
bogatym w wapń lub inne dwuwartościowe kationy prowadzące do chelatacji w<br />
16
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
przewodzie pokarmowym. BS wykazują miejscowe działanie drażniące na górny odcinek<br />
przewodu pokarmowego, szczególnie przełyku. Z tych też powodów BS muszą być<br />
przyjmowane na czczo, popijane czystą, odwapnioną przegotowaną wodą. Po ich zażyciu<br />
pacjent nie może przyjmować żadnych pokarmów i leków od 30 minut do 1 godziny.<br />
Konieczne jest także utrzymanie wyprostowanej pozycji (siedzącej lub stojącej) przez 30<br />
minut po zażyciu tabletki. By uniknąć działania drażniącego przełyk, tabletek nie należy<br />
rozgryzać, ssać ani żuć, lecz połknąć je w całości [8, 15, 17].<br />
Przeciwwskazania do stosowania BS obejmują: przepuklinę roztworu<br />
przełykowego przepony, refleksowe zapalenie przełyku, czynną chorobę wrzodową<br />
żołądka lub dwunastnicy, niemożność utrzymania wyprostowanej pozycji przez 30 minut,<br />
niewydolność nerek, hipokalcemię [3, 15].<br />
Najczęściej spotykane działania niepożądane BS podawanych doustnie to<br />
zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, nudności, niestrawność, zaparcia, biegunki),<br />
rzadko wywołują zapalenie przełyku. Natomiast BS podawane dożylnie mogą wywołać<br />
krótkotrwałą reakcję ostrej fazy z gorączką, bólem mięśni i kości, które zmniejszają się lub<br />
ustępują po podaniu kolejnych dawek. W przypadku osób przyjmujących dożylnie duże<br />
dawki pamidronianu lub kwasu zoledronowego (w leczeniu nowotworów złośliwych),<br />
występują przypadki martwicy szczęki i żuchwy. Powikłanie to u pacjentów z osteoporozą<br />
leczonych BS podawanymi doustnie i dożylnie jest niezwykle rzadkie (1 na 100 000<br />
przypadków) [2, 8].<br />
Uciążliwość przyjmowania doustnych BS i działania niepożądane ze strony<br />
przewodu pokarmowego powodują częste niestosowanie się pacjentów do zaleceń i<br />
zaprzestanie przyjmowania leku. Dlatego terapie ciągłe zastępuje się dawkami cyklicznymi<br />
(raz w tygodniu, raz w miesiącu), co poprawia długoterminową akceptację leczenia [8, 17].<br />
Objawom niepożądanym ze strony przewodu pokarmowego można zapobiegać,<br />
podając blokery pompy protonowej i melatoninę. Postępowanie takie ma zapobiec<br />
potencjalnemu uszkodzeniu śluzówki żołądka [2]. Dożylne podanie BS zaleca się osobom<br />
z przeciwwskazaniami do leczenia doustnego, a także tym, u których przestrzeganie zasad<br />
terapii jest trudne lub niemożliwe (np. osoby starsze z zaburzeniami mentalnymi) [8].<br />
Zasadniczym przełomem w terapii za pomocą BS było wprowadzenie<br />
aminobisfosfonianów, które cechuje 1000 – 10 000 większa aktywność biologiczna w<br />
stosunku do etidronianu [17].<br />
17
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
1.1.1. Bisfosfoniany bezazotowe<br />
a) Etidronian (ET)<br />
Był pierwszym i najprostszym zsyntetyzowanym BS bezazotowym, stosowanym w<br />
leczeniu <strong>osteoporozy</strong> już w latach osiemdziesiątych (I generacja BS). Wykazuje on<br />
działanie hamujące kościotworzenie, ale zmniejsza także mineralizację tkanki kostnej,<br />
zwłaszcza przy długotrwałym podawaniu (jest to związane ze wspomnianym już wcześniej<br />
mechanizmem działania BS bezazotowych). Stąd terapii nie należy stosować dłużej niż<br />
2 lata i prowadzić ją w sposób cykliczny (400 mg/d przez 2 tygodnie, następnie 76 dni<br />
przerwy, podczas której podaje się wapń i witaminę D). Etidronian redukuje złamania<br />
trzonów kręgowych, natomiast nie wpływa na redukcję złamań pozakręgowych [15].<br />
Ograniczona skuteczność przeciwzłamaniowa etidronianu, potencjalne zagrożenie<br />
„zamrożeniem” kości, a jednocześnie wprowadzenie do leczenia znacznie<br />
skuteczniejszych i bezpieczniejszych aminobisfosfonianów spowodowały, że<br />
amerykańskie FDA (Food and Drug Administration) wycofało <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> ze<br />
wskazań rejestracyjnych tego leku [16].<br />
1.1.2. Bisfosfoniany azotowe (aminobisfosfoniany)<br />
a) Alendronian (AL)<br />
Jest aminobisfosfonianem pozbawionym niekorzystnego działania na mineralizację<br />
kości oraz obecnie najpopularniejszym lekiem w osteoporozie. Stosowanie alendronianu<br />
ponad 9 lat nie zagraża adynamią kości, a efekt przeciwzłamaniowy u osób leczonych<br />
przewlekle po 8 – 9 latach pozostaje taki sam, jak w latach 1 – 3 terapii.<br />
Stosowany raz w tygodniu w dawce 70 mg wykazuje taki sam wzrost masy kostnej<br />
i hamowanie obrotu kostnego, jak dawka 10 mg podawana codziennie. Takie dawkowanie<br />
redukuje objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (6 dni przerwy umożliwia<br />
pełną regenerację śluzówki żołądka) i znosi uciążliwość codziennego przyjmowania leku<br />
na czczo. Znacznie poprawia to długoterminową akceptację leczenia przez pacjenta. Stąd<br />
dawka 70 mg raz w tygodniu jest obecnie powszechnie stosowana na całym świecie [15,<br />
17].<br />
Długotrwałe <strong>leczenie</strong> znacząco zwiększa gęstość kości kręgosłupa, szyjki kości<br />
udowej, krętarzy – miejsc najczęstszych złamań. Jednoczesne przyjmowanie z kwasem<br />
acetylosalicylowym zwiększa ryzyko wystąpienia dolegliwości żołądkowych. Oprócz<br />
typowych dla BS działań niepożądanych alendronian bardzo rzadko wywołuje bóle głowy,<br />
18
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
a sporadycznie wysypkę i rumień. W celu zapobieżenia zmniejszeniu stężenia wapnia<br />
podczas stosowania alendronianu, wieczorem podaje się preparat wapniowy.<br />
Nie zaleca się podawania leku osobom z zaawansowaną niewydolnością nerek<br />
(klirens kreatyniny mniejszy niż 35 ml/min). U pacjentów w podeszłym wieku i chorych z<br />
łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 35 – 60 ml/min) nie<br />
jest konieczna zmiana dawkowania.<br />
Przedawkowanie leku może prowadzić do hipokalcemii i hipofosfatemii, wywołać<br />
zapalenie przełyku, żołądka i owrzodzenie. Jako antidotum stosuje się mleko i środki<br />
zobojętniające kwas solny. Nie wolno wywoływać wymiotów (podrażnienie przełyku) a<br />
pacjent przez cały czas powinien pozostawać w pozycji pionowej [18].<br />
W Polsce alendronian jest zarejestrowany do profilaktyki i leczenia <strong>osteoporozy</strong><br />
pierwotnej i posterydowej u kobiet i mężczyzn [8].<br />
b) Risedronian (RS)<br />
Aminobisfosfonian III generacji z rodnikiem pierścieniowym pozbawiony<br />
niekorzystnego działania na mineralizację kości. Silne działanie antyresorpcyjne zbliżone<br />
jest do alendronianu i podobnie jak on stosowany jest doustnie. Dotychczasowe<br />
obserwacje wykazują, że efekt przeciwzłamaniowy risedronianu utrzymuje się co najmniej<br />
7 lat.<br />
Dawka 35 mg podawana raz w tygodniu wykazuje podobną reakcję ze strony<br />
BMD, markerów tworzenia i resorpcji kości, profil bezpieczeństwa i skuteczność<br />
przeciwzłamaniową, jak dawka 5 mg/d. Jednocześnie zwiększa się komfort przyjmowania<br />
leku i współpraca pacjenta, stąd zaleca się dawkę 35 mg raz w tygodniu [8, 10, 15].<br />
Lek jest stosowany w postaci soli sodowej. Prawie nie odkłada się w tkankach<br />
miękkich. Płeć i wiek chorych nie wpływają na dystrybucję risedronianu. Nie należy go<br />
podawać pacjentom z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż<br />
30 ml/min [18].<br />
W Polsce risedronian jest zarejestrowany do profilaktyki i leczenia <strong>osteoporozy</strong><br />
pomenopauzalnej i posterydowej u kobiet i mężczyzn [8].<br />
c) Ibandronian (IB)<br />
BS III generacji stosowany w formie doustnej lub dożylnej. Siłę działania<br />
antyresorpcyjnego zawdzięcza obecności trzeciorzędowej grupy azotowej przy łańcuchu<br />
R2 oraz grupie hydroksylowej przy łańcuchu R1. Jego potencjał antyresorpcyjny jest<br />
10 – 100-krotnie silniejszy od alendronianu.<br />
19
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Stwierdzono, że ibandronian podawany raz w miesiącu (150 mg) jest co najmniej<br />
tak efektywny, jak jego postać codzienna (2,5 mg). Zakres tolerancji jest większy przy<br />
rzadziej stosowanej terapii, więc zaleca się dawkę 150 mg raz w miesiącu [5].<br />
W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do terapii doustnej, lek można<br />
podawać dożylnie (3 mg raz na 3 miesiące). Przy podaniu dożylnym mogą wystąpić tzw.<br />
objawy ostrej fazy (objawy grypopodobne). Zalicza się do nich: bóle mięśni, kości i<br />
stawów, gorączkę, dreszcze, zmęczenie. Pojawiają się one zwykle tylko po pierwszej<br />
dawce leku, mają najczęściej łagodne natężenie i ustępują samoistnie. Należy jednak<br />
poinformować pacjenta o możliwości ich wystąpienia, tak by chory nie zraził się do terapii<br />
[18, 19].<br />
Dawka doustna raz w miesiącu oraz dożylna raz na trzy miesiące wykazały nawet<br />
wyższy wzrost BMD i redukcję markerów obrotu kostnego niż dawka codzienna.<br />
Stwierdzono również brak różnicy w częstości złamań bliższego końca kości udowej i<br />
znacznie niższą częstość złamań kręgowych w grupie pacjentek leczonych IB raz w<br />
miesiącu w porównaniu z alendronianem podawanym raz w tygodniu [19].<br />
W Polsce IB zarejestrowano do leczenia <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej w dawce<br />
150 mg/m-c doustnie lub 3 mg/3 m-ce dożylnie [8].<br />
d) Zoledronian<br />
Jest specjalnym bisfosfonianem, którego dawka terapeutyczna może być podawana<br />
dożylnie i to raz w roku. Redukuje częstość złamań kręgów i innych kości, a jeśli został<br />
zastosowany krótko po pierwszym złamaniu bliższego odcinka kości udowej – zmniejsza<br />
ryzyko nowych złamań i związanych z nimi zgonów [15, 17].<br />
Kwas zoledronowy to bardzo silny BS, który zmniejsza ryzyko nowych złamań u<br />
chorych leczonych operacyjnie po złamaniu kości udowej. W tej grupie pacjentów<br />
obserwuje się zmniejszenie ryzyka zgonu po powtarzalnym corocznym leczeniu dożylnym.<br />
Lek jest interesującą opcją terapii dla pacjentów z osteoporozą i wcześniejszymi<br />
złamaniami kości udowej.<br />
Kwas zoledronowy podaje się dożylnie w 15 minutowym wlewie jeden raz w roku<br />
w dawce 5 mg. Leczenie poleca się szczególnie osobom, które doznając niewielkiego<br />
urazu złamały wcześniej kość udową i były leczone operacyjnie oraz z bardzo niską<br />
gęstością mineralną kości i innymi czynnikami ryzyka nowych złamań (kobiety i<br />
mężczyźni po 70 roku życia). Infuzję wykonuje się w 90 dni po leczeniu operacyjnym<br />
złamania kości udowej [20].<br />
20
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Po podaniu dożylnym mogą wystąpić objawy ostrej fazy (grypopodobne):<br />
gorączka, bóle stawów, mięśni, kości, uczucie zmęczenia a także mdłości, dolegliwości<br />
gastryczne, wzmożone pragnienie. Czasem występuje zespół splątania, bradykardia,<br />
rzadko zapalenie spojówek i wysypki. Każdorazowo przed podaniem leku należy<br />
sprawdzić czynność nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu antybiotyków z grupy<br />
aminoglikozydów zmniejszone stężenie wapnia we krwi może się utrzymać dłużej [18].<br />
Istotne jest również, że nie zaobserwowano znamiennej statystycznie różnicy w<br />
gojeniu się lub opóźnionym zrastaniu kości po złamaniu obwodowym w grupie pacjentów<br />
leczonych zoledronianem [20].<br />
W Polsce kwas zoledronowy zyskał rejestrację do leczenia <strong>osteoporozy</strong> pierwotnej<br />
i posterydowej u kobiet i mężczyzn [8].<br />
Etidronian<br />
Alendronian<br />
Ibandronian<br />
Risedronian<br />
Zoledronian<br />
Rysunek 2. Budowa chemiczna bisfosfonianów [21].<br />
21
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
1.2. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM)<br />
Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego (SERM – selective estrogen<br />
receptor modulators) to leki niesteroidowe łączące się z receptorem estrogenowym,<br />
działające agonistycznie lub antagonistycznie, zależnie od tkanki. Koncepcja SERM<br />
pojawiła się wtedy, gdy zaobserwowano, że tamoksyfen, antagonista receptora<br />
estrogenowego w tkance sutka, jest częściowym agonistą w kościach, zmniejszającym<br />
tempo utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie. Raloksyfen jest jedynym dostępnym<br />
SERM do stosowania w zapobieganiu i leczeniu <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej, choć kilka<br />
innych leków znajduje się w fazie prób klinicznych. Raloksyfen zmniejsza ryzyko złamań<br />
kręgów. Ma udowodnioną skuteczność przeciwzłamaniową i działanie zmniejszające<br />
zagrożenie chorobą nowotworową piersi. Dlatego stał się następcą hormonalnej terapii<br />
zastępczej [8, 15, 22].<br />
SERM mają korzystny wpływ na szkielet, profil lipidowy i wykazują działanie<br />
ochronne przed niektórymi nowotworami estrogenozależnymi. Nie powodują jednocześnie<br />
efektów niepożądanych typowych dla estrogenów. Obecnie w użyciu są dwie główne<br />
chemiczne klasy SERM: pochodne trifenyloetylenowe (tamoksyfen, toremifen) stosowane<br />
w leczeniu nowotworów piersi oraz pochodne benzotiofenowe (raloksyfen) wskazane w<br />
prewencji i leczeniu <strong>osteoporozy</strong>. Wszystkie wywierają pozytywny efekt na profil<br />
lipidowy osocza, ale ich podawanie wiąże się z występowaniem zakrzepicy żylnej,<br />
zatorowości oraz objawów naczynioruchowych [23].<br />
Raloksyfen<br />
Ospemifen<br />
22
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Arzoksyfen<br />
Lasofoksyfen<br />
Bazedoksyfen<br />
Rysunek 3. Budowa chemiczna SERM [24].<br />
Pierwszym SERM stosowanym w praktyce był tamoksyfen. Działa on korzystnie na<br />
tkankę kostną, lecz siła tego oddziaływania jest stosunkowo niewielka. Dość wcześnie<br />
zaobserwowano związek między jego stosowaniem, a rozrostem endometrium (ryzyko<br />
rozwoju raka endometrium). W związku z tym nie jest stosowany w celu zapobiegania i<br />
leczenia <strong>osteoporozy</strong> [23].<br />
a) Raloksyfen<br />
Charakteryzuje się mniejszą skutecznością w zapobieganiu <strong>osteoporozy</strong>, w<br />
porównaniu do estrogenów i BS, lecz jego zaletą jest większa współpraca pacjentów niż w<br />
przypadku BS.<br />
Do zalet leku należą: obniżenie ryzyka inwazyjnego raka piersi i zmniejszenie o<br />
połowę ryzyka rozwoju raka endometrium. Nie powoduje on także wzrostu ryzyka zdarzeń<br />
wieńcowych oraz wpływa korzystnie na gospodarkę lipidową. Powyższe zalety są<br />
związane z mechanizmem działania: raloksyfen kompetycyjnie blokuje wpływ estrogenów<br />
23
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
na gruczoł piersiowy i endometrium, a jednocześnie wykazuje działanie estrogenopodobne<br />
na kości i metabolizm lipidów.<br />
Wadą są poważne działania niepożądane: wzrost ryzyka zdarzeń zakrzepowozatorowych<br />
(zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej) oraz inne jak: występowanie uderzeń<br />
gorąca, suchości pochwy i skurczów łydek. Jest słabszym antyresorbentem niż hormonalna<br />
terapia zastępcza, nasila objawy wypadowe i nie chroni przed złamaniami innymi niż<br />
kręgów.<br />
Stosuje się go u kobiet po menopauzie (bez objawów wypadowych) z niewielkim<br />
spadkiem BMD i ryzykiem złamań (szczególnie pozakręgowych), hiperlipidemią,<br />
ryzykiem rozwoju raka piersi lub endometrium [1, 22, 23].<br />
Lek podaje się doustnie w dawce 60 mg/d. Przyjmuje się go raz dziennie,<br />
niezależnie od pory dnia ani posiłku [15, 22].<br />
Przeciwwskazaniem do stosowania jest: choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica<br />
żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzep żył siatkówki), niewydolność wątroby (w tym<br />
zastój żółci), znaczna niewydolność nerek, nowotwór sutka lub błony śluzowej macicy,<br />
krwawienie z dróg rodnych o nie ustalonej przyczynie. Nie zaleca się łącznego stosowania<br />
raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie. Nie powinno się go stosować również<br />
podczas długotrwałego unieruchomienia [6, 18].<br />
Podczas terapii należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a jeśli się<br />
zwiększa, również stężenie bilirubiny w surowicy. Przy jednoczesnym podawaniu<br />
doustnego leku przeciwzakrzepowego należy często monitorować czas protrombinowy<br />
(zmiana jego wartości może wystąpić dopiero po kilku tygodniach łącznego stosowania<br />
obu leków) [18].<br />
W Polsce raloksyfen zarejestrowany jest do leczenia <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej<br />
w dawce 60 mg/d [22].<br />
b) nowe SERM<br />
Trwają próby wprowadzania nowych leków z grupy SERM. Należą do nich:<br />
Ospemifen<br />
Lasofoksyfen<br />
Bazedoksyfen<br />
Arzoksyfen<br />
Nowe SERM mają być pozbawione wad charakterystycznych dla raloksyfenu.<br />
Wymienione leki przechodzą próby kliniczne (różne fazy badań klinicznych w zależności<br />
24
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
od leku). Na obecnym etapie badań wszystkie wykazują korzystne działanie w<br />
osteoporozie oraz mają dodatkowe pozytywne efekty pozakostne [14, 23, 24].<br />
1.3. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)<br />
Estrogeny zwalniają przyspieszony obrót kostny związany z menopauzą i<br />
zapobiegają utracie masy kostnej we wszystkich miejscach szkieletu, niezależnie od wieku<br />
i czasu trwania leczenia. Przedłużają one czas przeżycia osteoblastów, przyspieszają<br />
apoptozę osteoklastów, zwalniają tempo przebudowy kości oraz regulują homeostazę<br />
wapniową ustroju (oddziaływają na receptory wapniowe w ścianie jelita, wpływają na<br />
aktywność 1,25 cholekalcyferolu, parathormonu i kalcytoniny) [6, 8, 12].<br />
Estrogeny zmniejszają ryzyko złamań kręgów i innych kości (w tym bliższego<br />
odcinka kości udowej). Po odstawieniu leczenia estrogenami procesy resorpcji nasilają się<br />
równie szybko jak po menopauzie, ale wpływ ochronny przed złamaniami może się<br />
utrzymywać jeszcze przez kilka lat. HTZ nie eliminuje więc całkowicie ryzyka<br />
<strong>osteoporozy</strong>, a jedynie odracza ten proces o kilka – kilkanaście lat [1, 15, 25].<br />
Długoterminowe stosowanie HTZ wiąże się z poważnymi działaniami<br />
niepożądanymi, do których należą: wzrost ryzyka choroby wieńcowej, raka sutka i<br />
endometrium, choroby zakrzepowo-zatorowej, udaru mózgu. Odległe w czasie ryzyko<br />
stosowania HTZ przeważa nad korzyściami.<br />
W większości krajów zaleca się stosowanie HTZ wyłącznie w celu zwalczania<br />
objawów menopauzy, w możliwie najmniejszych dawkach i jak najkrócej. Dlatego<br />
aktualnie nie zaleca się już stosowania HTZ w prewencji i leczeniu <strong>osteoporozy</strong> [8, 15, 17].<br />
1.4. Kalcytonina (CT)<br />
Jest hormonem o działaniu antagonistycznym w stosunku do parathormonu i jest<br />
uważana za endogenny inhibitor resorpcji kości. Kalcytonina to 32-aminokwasowy peptyd,<br />
który w warunkach fizjologicznych jest wydzielany przez okołopęcherzykowe komórki C<br />
tarczycy w odpowiedzi na zwiększenie stężenia wapnia zjonizowanego we krwi [12].<br />
Obniżenie poziomu wapnia pod wpływem CT jest efektem hamowania aktywności<br />
resorpcyjnej osteoklastów. Ponadto CT skraca długość życia i zmniejsza liczbę<br />
osteoklastów (powoduje zwolnienie szybkości powstawania osteoklastów z makrofagów i<br />
preosteoklastów). Jednocześnie CT nasila czynność osteoblastów i stymuluje syntezę<br />
białka wiążącego wapń w kości. Ogólnie poprzez wymienione mechanizmy działania<br />
zmniejsza uwalnianie wapnia z kości i hamuje ich resorpcję. Wykazuje także działanie<br />
25
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
przeciwbólowe, w wyniku nasilania biosyntezy β-endorfiny i innych, mniej wyjaśnionych<br />
interakcji z układem opioidowym [3, 12, 26].<br />
CT zmniejsza częstość złamań trzonów kręgów, natomiast nie wykazuje wpływu na<br />
ryzyko złamań obwodowych. W ostatnich latach obserwowano spadek zainteresowania<br />
tym lekiem, głównie z powodu braku jej skuteczności w zakresie redukcji ryzyka złamań<br />
szyjki kości udowej. Działanie przeciwbólowe CT wykorzystywano w leczeniu osób z<br />
przewlekłymi zespołami bólowymi w przebiegu <strong>osteoporozy</strong> oraz po objawowych<br />
(bólowych) złamaniach kręgów [1, 3, 8, 12, 15, 22].<br />
Niestety najnowsze doniesienia wskazują na występowanie nowotworów<br />
złośliwych w związku ze stosowaniem CT. Opierając się na badaniach klinicznych,<br />
Europejska Agencja Leków oceniła korzyści i ryzyko związane z długotrwałym<br />
stosowaniem CT. Ze względu na częstsze występowanie nowotworów złośliwych uznano,<br />
iż CT nie powinna być stosowana w przewlekłym leczeniu <strong>osteoporozy</strong>, gdyż ryzyko<br />
związane z długotrwałym jej przyjmowaniem przewyższa korzyści wynikające z leczenia<br />
w tym wskazaniu. W związku z tym wprowadzono ograniczenia w jej stosowaniu, a postać<br />
donosową wycofano [27].<br />
CT łososiowa była jednym z pierwszych leków z powodzeniem stosowanych w<br />
terapii <strong>osteoporozy</strong> (z początku używano CT wieprzowej, która jest bardziej immunogenna<br />
niż łososiowa). Następnie zastosowano CT łososiową, która jest 100-krotnie silniejsza od<br />
wieprzowej, a 10-krotnie silniejsza od ludzkiej (silniej hamuje resorpcję kości). Aktywność<br />
CT określa się w jednostkach międzynarodowych. Należy ją przechowywać w<br />
temperaturze 2 – 8 °C [8, 12, 18, 26].<br />
CT łososiową podaje się podskórnie lub domięśniowo. Do niedawna istniała też<br />
postać donosowa. Spośród przebadanych dawek: 100, 200 i 400 IU, dawki 100 i 400 IU<br />
nie wykazywały skuteczności w redukcji złamań. Tylko podawanie 200 IU/d CT<br />
zmniejszało częstość złamań trzonów kręgów [1, 15, 18].<br />
Tolerancja leku jest bardzo dobra. Objawy uboczne po podaniu parenteralnym to:<br />
zaczerwienienie skóry w miejscu wstrzyknięcia, nudności i wymioty, bóle brzucha,<br />
podwyższona temperatura ciała, odczyny alergiczne. CT w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> można<br />
było zastosować u pacjentów z chorobami nerek i wątroby oraz z zaburzeniami<br />
żołądkowo-jelitowymi (nie tolerujących bisfosfonianów) [10, 15, 18]. Terapię CT zalecano<br />
też osobom, które nie mogły stosować innego leczenia zmniejszającego resorpcję<br />
kości [6]. Próbowano także zmodyfikować drogę podania CT i opracowano nawet formę<br />
doustną [14].<br />
26
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
W świetle ostatnich badań klinicznych, o czym wspominano wyżej, CT nie ma już<br />
zastosowania w długotrwałym leczeniu <strong>osteoporozy</strong> (wzrost częstości występowania<br />
nowotworów złośliwych). Z tego też powodu wycofano z obrotu aerozol donosowy (który<br />
był zarejestrowany jedynie w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej). Jednakże korzyści<br />
ze stosowania CT nadal przeważają nad ryzykiem podczas krótkotrwałego podawania<br />
leku. Przypadek taki stanowi zapobieganie nagłej utracie masy kostnej w wyniku nagłego<br />
unieruchomienia np. u pacjentów ze świeżymi złamaniami w następstwie <strong>osteoporozy</strong>. Przy<br />
czym czas leczenia należy ograniczyć do 2 – 4 tygodni [27].<br />
Obecnie pozostały na polskim rynku wyłącznie preparaty parenteralne [27].<br />
1.5. Denosumab<br />
a) obrót kostny i rola układu RANK/RANKL/OPG<br />
W tkance kostnej w warunkach fizjologicznych zachodzą ciągle dwa dynamiczne<br />
zjawiska – resorpcja i tworzenie tkanki kostnej, nazywane obrotem kostnym. Obrót kostny<br />
regulowany jest przez parathormon (PTH), witaminę D, kalcytoninę, hormon wzrostu<br />
(GH), hormony płciowe i cytokiny. Za resorpcję kości odpowiadają osteoklasty (komórki<br />
kościogubne), natomiast za tworzenie tkanki kostnej osteoblasty (komórki kościotwórcze).<br />
Równowagę między aktywnością osteoblastów i osteoklastów reguluje układ<br />
RANK/RANKL/OPG.<br />
Na prawidłowe dojrzewanie i funkcjonowanie osteoklastów wpływa szlak, w<br />
którego skład wchodzą:<br />
osteoprotegeryna (OPG)<br />
receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-κB (RANK – receptor activator of<br />
nuclear factor NF-κB)<br />
ligand RANK (RANKL – receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand)<br />
Osteoprotegeryna (OPG, od łacińskiego protegere – chronić, czyli „chroniąca<br />
kości”) jest białkiem należącym do rodziny receptorów czynników martwicy nowotworów<br />
(TNFR – tumor necrosis factor receptor) powszechnie występującym w organizmie. Jest<br />
produkowana przez serce, tętnice, żyły, płuca, nerki, jelita, kości, komórki<br />
hematopoetyczne i odpornościowe. OPG jest glikoproteiną.<br />
RANKL, należący do rodziny białek czynników martwicy nowotworów (TNF –<br />
tumor necrosis factor), nie występuje tak powszechnie jak białko OPG. Jest produkowany<br />
przez osteoblasty i ich prekursory oraz przez zaktywowane limfocyty T. RANKL jest<br />
mediatorem w procesie tworzenia dojrzałych osteoklastów, ich różnicowania, prawidłowej<br />
27
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
funkcji i przeżycia w kości korowej i beleczkowatej. RANKL działa poprzez receptor<br />
RANK, znajdujący się na powierzchni osteoklastów. RANKL powoduje, że z prekursorów<br />
osteoklastów tworzą się i różnicują dojrzałe osteoklasty oraz hamuje ich apoptozę, co<br />
umożliwia przeżycie dojrzałych osteoklastów.<br />
Receptor RANK jest zlokalizowany na powierzchni osteoklastów i ich komórek<br />
prekursorowych. Jest on kluczowym czynnikiem aktywującym dojrzewanie i proliferację<br />
komórek prekursorowych osteoklastów oraz pobudzającym czynność tych ostatnich.<br />
RANK należy do rodziny receptora dla TNF. Jego domena wewnątrzkomórkowa nie<br />
wykazuje jednak homologii z innymi znanymi receptorami rodziny TNF [3, 7, 28, 29, 30,<br />
31].<br />
Działanie układu RANK/RANKL/OPG<br />
Na powierzchni prekursorów osteoklastów (preosteoklastów) obecny jest receptor<br />
aktywujący czynnik jądrowy – RANK. Receptor RANK jest białkiem przezbłonowym<br />
typu I. RANKL jest ligandem RANK, nazywanym też ligandem osteoprotegeryny<br />
(OPG-L). OPG blokuje wiązanie RANKL-RANK i przerywa przekazywanie sygnału na<br />
poziomie osteoblast a osteoklast. Efekt działania OPG na kość jest przeciwny do tego, jaki<br />
wywołuje RANKL. OPG zapobiega utracie tkanki kostnej, a brak OPG powoduje ciężką<br />
osteoporozę. Podanie OPG zapobiega ubytkowi masy kostnej. Stężenie OPG w surowicy<br />
uznaje się za niezależny wykładnik masy kostnej i występowania złamań kości.<br />
Połączenie się receptora z ligandem (RANKL-RANK) w błonie preosteoklastów<br />
powoduje ich aktywację. W wyniku tego zjawiska dochodzi do pobudzenia dojrzewania<br />
osteoklastów do form aktywnych, biorących czynny udział w resorpcji kości. W<br />
warunkach fizjologicznych proces aktywacji RANK jest hamowany przez wspomnianą<br />
wyżej OPG, która wiąże RANKL. Zmniejsza to pobudzenie receptorów RANK obecnych<br />
na powierzchni niedojrzałych osteoklastów i dochodzi do obniżenia resorpcji kości.<br />
Zachowanie proporcji pomiędzy RANKL a OPG warunkuje równowagę procesów<br />
resorpcji i kościotworzenia [3, 28, 29, 31].<br />
Zaburzenie równowagi w układzie RANK/RANKL/OPG jest przyczyną wielu<br />
chorób układu kostno-stawowego. Są to przede wszystkim schorzenia związane ze<br />
zwiększonym obrotem kostnym. Farmakologiczna ingerencja w układ<br />
RANK/RANKL/OPG może zmniejszyć resorpcję kostną i pomóc w leczeniu tych chorób.<br />
Przykładem substancji działających na ten układ są estrogeny oraz SERM, które stymulują<br />
produkcję OPG w osteoblastach oraz obniżają ekspresję RANKL. Z kolei<br />
glikokortykosteroidy zwiększają ekspresję genu kodującego RANKL oraz zmniejszają<br />
produkcję OPG (osteoporoza posteroidowa) [7, 30].<br />
28
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Nowotwory<br />
● Szpiczak mnogi<br />
● Przerzuty osteolityczne<br />
● Hiperkalcemia nowotworowa<br />
Choroby metaboliczne kości<br />
● Osteoporoza pomenopauzalna<br />
● Osteoporoza wtórna (w przebiegu nadczynności przytarczyc, indukowana glikokortykoidami)<br />
● Choroba Pageta sporadyczna (zwiększenie ekspresji RANKL, zwiększona odpowiedź<br />
osteoklastów na pobudzenie RANK), rodzinna (familial expansile osteolysis/familial Paget disease<br />
- mutacja aktywująca RANK) i młodzieńcza (juvenile Paget disease - mutacja inaktywująca OPG)<br />
Reumatoidalne zapalenie stawów<br />
Choroby zapalne przyzębia<br />
Miażdżyca<br />
Tabela 1. Choroby w patogenezie których bierze udział układ RANK/RANKL/OPG [30].<br />
b) Denosumab<br />
Pierwsze próby leczenia za pomocą ingerencji w układ RANK/RANKL/OPG<br />
przeprowadzano przy użyciu rekombinowanej osteoprotegeryny, która jednak, z uwagi na<br />
zbyt krótki okres półtrwania, nie weszła w fazę zaawansowanych badań klinicznych.<br />
Następnie jej miejsce zajęły przeciwciała przeciwko RANKL, które mają identyczne<br />
działanie (nie pozwalają na wiązanie się RANKL z RANK), lecz znacznie dłuższy okres<br />
półtrwania w ustroju, co pozwala na podawanie ich w jednej dawce na pół roku.<br />
Poszukiwania doprowadziły do przeciwciała anty-RANKL pod nazwą – denosumab.<br />
Denosumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne) stanowi funkcjonalnie odpowiednik<br />
OPG, wykazuje duże powinowactwo do RANKL, a wiążąc się z nim trwale powoduje<br />
zahamowanie resorpcji kości [3, 30, 31].<br />
29
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Rysunek 4. Mechanizm działania denosumabu [32].<br />
Denosumab został dopuszczony do obrotu w 2010 roku. Jest ludzkim<br />
przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym z linii komórkowych ssaków (CHO)<br />
za pomocą technologii rekombinacji DNA. Jest przeciwciałem skierowanym przeciwko<br />
oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając<br />
aktywacji jego receptora RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów.<br />
Zapobieganie interakcji RANKL-RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie<br />
osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję warstwy korowej kości i kości<br />
beleczkowatej. Udokumentowano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów, złamań<br />
pozakręgowych i złamań w odcinku bliższym kości udowej u kobiet z osteoporozą w<br />
szerokim przedziale wieku [3, 8, 28, 33].<br />
Denosumab jest wskazany w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> u kobiet po menopauzie, u<br />
których występuje zwiększone ryzyko złamań, a także w leczeniu utraty masy kostnej w<br />
przebiegu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których<br />
występuje zwiększone ryzyko złamań. Są to wskazania rejestracyjne; inaczej ma się<br />
kwestia refundacji w Polsce [33, 34].<br />
Lek podaje się podskórnie co 6 miesięcy w dawce 60 mg. Dwukrotne wstrzyknięcie<br />
leku w ciągu roku poprawia stosowanie się chorych do zaleceń. Kolejną zaletą leku jest to,<br />
że nie wymaga on uwzględnienia wydolności nerek, co umożliwia jego stosowanie u ludzi<br />
starszych, niejednokrotnie z obniżoną filtracją nerkową, wynikającą z wieku. Można go<br />
stosować w przypadkach nieskuteczności leczenia BS lub nietolerancji doustnych BS.<br />
30
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Działanie denosumabu jest w pełni odwracalne wkrótce po zaprzestaniu leczenia [3, 8, 28,<br />
34].<br />
Stosowanie denosumabu związane jest z następującymi działaniami<br />
niepożądanymi: zakażeniami układu moczowego, zakażeniami górnych dróg<br />
oddechowych, rwą kulszową, zaćmą, zaparciami, wysypką, bólem kończyn, zapaleniem<br />
tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia a niezmiernie rzadko martwicą kości szczęki<br />
[8, 33].<br />
2. Leki anaboliczne<br />
Znaczna różnorodność leków antyresorpcyjnych kontrastuje ze skromną liczbą<br />
preparatów stymulujących tworzenie nowej tkanki kostnej. Tymczasem tylko leki o silnym<br />
działaniu anabolicznym stwarzają szansę na odtworzenie struktury szkieletu i efektywne<br />
zmniejszenie częstości złamań kośćca u osób z zaawansowaną osteoporozą. Leki<br />
anaboliczne wykazują skuteczność niezależnie od wyjściowych wartości BMD i<br />
aktywności metabolizmu kostnego. Stront i parathormon zostały zarejestrowane do<br />
leczenia <strong>osteoporozy</strong>. Stosowany od kilkudziesięciu lat fluorek sodu u osób z osteoporozą<br />
nie zyskał akceptacji ze względu na wątpliwości co do efektywności terapii oraz jej<br />
bezpieczeństwa [3, 22].<br />
Zasadniczym celem leczenia <strong>osteoporozy</strong> jest zapobieganie złamaniom. Leki<br />
antyresorpcyjne wykazują ograniczoną przydatność, gdy choroba jest zaawansowana, a<br />
architektura kości uszkodzona (są przydatne w celu zapobiegania postępowi choroby).<br />
Redukcja ryzyka złamań w trakcie leczenia antyresorpcyjnego u tych pacjentów jest<br />
niewystarczająca, by powstrzymać postępujący spadek jakości życia i rosnące zagrożenie<br />
przedwczesnym zgonem. Przełom dla pacjentów z ciężką osteoporozą stanowi całkowicie<br />
nowa strategia leczenia – wykorzystująca czynniki stymulujące odbudowę kości. Zdolność<br />
leków anabolicznych do znaczniejszej poprawy BMD, niż powodują to leki<br />
antyresorpcyjne sugeruje, że mogą one również w większym stopniu redukować ryzyko<br />
złamań [35].<br />
2.1. Stront<br />
Stront (Sr) jest pierwiastkiem śladowym, występującym szeroko w<br />
geosferze i biosferze. Unikalny mechanizm działania strontu na tkankę kostną<br />
charakteryzuje się jednoczesnym hamowaniem resorpcji kostnej i pobudzaniem<br />
kościotworzenia. Spośród 26 badanych soli strontu wybrano ranelinian strontu. Ranelinian<br />
31
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
strontu jest solą dwustrontową organicznego kwasu ranelinowego<br />
(5-(bis(karboksymetylo)amino)-2-karboksy-4-cyjano-3-fenooctowego). Ranelinian strontu<br />
wybrano ze względu na: optymalne właściwości fizykochemiczne (rozpuszczalność,<br />
stabilność), farmakokinetyczne (biodostępność), wysoką zawartość elementarnego strontu<br />
w cząsteczce, dobrą tolerancję i bezpieczeństwo [22, 35].<br />
Rysunek 5. Budowa chemiczna ranelinianu strontu [34].<br />
Ranelinian strontu (RS) ma mieszany mechanizm działania: wykazuje jednocześnie<br />
działanie przeciwresorpcyjne i anaboliczne poprzez zwiększanie liczby i aktywności<br />
osteoblastów oraz zmniejszanie różnicowania, dojrzewania i aktywności resorpcyjnej<br />
osteoklastów. Anaboliczny wpływ na tkankę kostną przejawia się także w pobudzaniu<br />
syntezy kolagenu i białek niekolagenowych w osteoblastach [8, 12, 17, 22].<br />
RS zwiększa replikację i różnicowanie osteoblastów, zmniejsza zdolność<br />
osteoblastów do indukowania osteoklastogenezy poprzez receptor wapniowy (calciumsensing<br />
receptor, receptor wykrywający wapń). Ponadto zmniejsza ekspresję RANKL i<br />
zwiększa ekspresję OPG w osteoblastach, tak więc zmniejsza osteoklastogenezę. Stront,<br />
tak jak wapń, zachowuje się jak agonista receptora wapniowego (calcium-sensing receptor,<br />
receptora wykrywającego wapń), zwiększając replikację, różnicowanie i przeżycie<br />
osteoblastów. RS poprawia mikroarchitekturę kości, zwiększając grubość beleczek<br />
kostnych, zatem zmniejsza ryzyko złamań [28, 34, 36].<br />
32
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Rysunek 6. Mechanizm działania ranelinianu strontu (CaSR – calcium-sensing<br />
receptor, receptor wapniowy) [37].<br />
RS wykazuje długotrwałą skuteczność w redukcji złamań kręgów i złamań<br />
pozakręgowych, udokumentowaną także u kobiet w wieku 80 lat i starszych. Skuteczność<br />
przeciwzłamaniowa nie zależy od wyjściowych wartości wskaźników obrotu<br />
metabolicznego kości. Korzyści z leczenia RS odnoszą więc wszyscy chorzy, niezależnie<br />
od aktywności metabolicznej kości (leki antyresorpcyjne są skuteczne przede wszystkim u<br />
pacjentów z wysokim obrotem kostnym). Jest jedynym, jak dotąd, lekiem, który wykazał<br />
skuteczność przeciwzłamaniową u kobiet w podeszłym wieku, po 80 roku życia. RS jest<br />
skuteczny i bezpieczny w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym wszystkich typów.<br />
W przeciwieństwie do parathormonu (drugi lek w grupie anabolicznych), terapię RS<br />
można kontynuować przez wiele lat [35]. Nie badano skuteczności RS u mężczyzn [34].<br />
Zalecana dzienna dawka to saszetka zawierająca 2 g RS przyjmowana doustnie.<br />
Wchłanianie leku jest hamowane przez pokarm, mleko i jego przetwory, dlatego lek należy<br />
przyjmować pomiędzy posiłkami, najlepiej wieczorem, przynajmniej 2 godziny po posiłku.<br />
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku, ani u chorych z lekką i<br />
umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 – 70 ml/min). Natomiast nie<br />
zaleca się stosowania RS u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny<br />
≤ 30 ml/min) [8, 15].<br />
33
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Działania niepożądane po RS są raczej łagodne i przemijające. Najczęstsze to<br />
nudności i biegunka, które zazwyczaj występują na początku leczenia i ustępują po<br />
3 miesiącach stosowania leku [ 8, 15, 35].<br />
Unikalny mechanizm działania, prowadzący w konsekwencji do rozszczepienia<br />
cyklu remodelingu kostnego i dodatniego bilansu kostnego otwiera zupełnie nowe<br />
możliwości terapeutyczne w leczeniu <strong>osteoporozy</strong>, zaś RS tworzy dla siebie zupełnie nową<br />
klasę leku (dual-action bone agent). Stąd w „Zaleceniach postępowania diagnostycznego i<br />
leczniczego w osteoporozie” RS stanowi alternatywną do BS rekomendowaną opcję<br />
terapeutyczną u kobiet po menopauzie, zaś postępowanie z wyboru u kobiet po 80 roku<br />
życia, u kobiet z BMD odpowiadającą osteopenii i niezależnie od aktywności obrotu<br />
kostnego [35].<br />
RS został zarejestrowany do profilaktyki i leczenia <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej<br />
kobiet w dawce 2 g/d doustnie [8].<br />
2.2. Analogi parathormonu (PTH)<br />
Parathormon (PTH) jest wydzielany przez cztery gruczoły przytarczyczne, głównie<br />
jako peptyd 84-aminokwasowy (PTH (1-84)). Endogenny PTH reguluje metabolizm<br />
wapnia i fosforanów w kościach i nerkach. Sekrecja PTH regulowana jest stężeniem<br />
wapnia w surowicy, z którym pozostaje w układzie ujemnego sprzężenia zwrotnego.<br />
Wydzielany w sposób ciągły i w nadmiarze nasila resorpcję kości (jak w pierwotnej<br />
nadczynności przytarczyc). Podawany cyklicznie, pulsacyjnie, we wstrzyknięciach<br />
przejawia silne działanie anaboliczne na kość. Oznacza to, że biologiczne skutki działania<br />
PTH zależą od czasu, w którym jego stężenie przekracza poziom podstawowy. Pulsacyjne<br />
podawanie PTH przywraca odporność tkanki kostnej na złamania poprzez stymulację<br />
kościotworzenia na powierzchni kości, pogrubienie warstwy korowej i zwiększenie<br />
średnicy zachowanych beleczek kostnych oraz prawdopodobnie przez odbudowywanie<br />
ciągłości beleczek kostnych i połączeń międzybeleczkowych. Tak więc PTH ma<br />
„podwójny” efekt działania: anaboliczny w przypadku podawania małych dawek<br />
cyklicznie lub kataboliczny przy dużych dawkach podawanych w sposób ciągły [8, 22, 35,<br />
38].<br />
PTH w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> jest stosowany w dwóch postaciach:<br />
PTH (1-84) – cała cząsteczka, aminokwasy 1-84<br />
PTH (1-34) - teryparatyd (fragment N-końcowy (1-34) ludzkiego PTH)<br />
W związku z ich inną masą cząsteczkową równoważna dawka teryparatydu wynosi 40%<br />
dawki PTH (1-84) czyli dawki 20 i 40 μg teryparatydu odpowiadają odpowiednio<br />
34
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
50 i 100 μg PTH (1-84). Do leczenia <strong>osteoporozy</strong> w USA jest stosowany tylko teryparatyd,<br />
w Europie obie formy leku [15, 38].<br />
Ciągłe podawanie preparatów PTH<br />
Nadmierna sekrecja PTH (nadczynność przytarczyc), podobnie jak ciągłe<br />
podawanie syntetycznych preparatów PTH, nasila obrót metaboliczny kości, prowadząc do<br />
intensywnej osteoplastycznej resorpcji tkanki kostnej, z uwalnianiem dużych ilości<br />
zjonizowanego Ca 2+ do płynu zewnątrzkomórkowego. Jednym z mechanizmów<br />
molekularnych tłumaczących to zjawisko jest wzrost stężenia RANKL i spadek stężenia<br />
OPG, rozpuszczalnego receptora wiążącego RANKL, a w efekcie hamującego jego wpływ<br />
na receptor czynnościowy RANK. Powoduje to nasilenie różnicowania i aktywności<br />
metabolicznej dojrzałych osteoblastów, a w konsekwencji osteoklastycznej resorpcji kości.<br />
Aktywność kościotwórcza osteoblastów również ulega wówczas wybitnemu wzmożeniu.<br />
Dlatego w bardzo wczesnym okresie rozwoju choroby, gdy zachowana jest jeszcze<br />
fizjologiczna pulsacja sekrecji PTH, może skutkować to paradoksalnym wzrostem gęstości<br />
mineralnej kości w miejscach szkieletu o przewadze kości gąbczastej np. trzony kręgowe<br />
[35].<br />
Cykliczne wstrzyknięcia PTH<br />
Podawanie egzogennego PTH w formie codziennych wstrzyknięć analogów PTH o<br />
krótkim czasie biologicznego półtrwania (takich jak PTH (1-34), teryparatyd) , wykazuje<br />
anaboliczne działanie na kość. Zmiany stężeń RANKL i OPG są tu jedynie przejściowe lub<br />
nie występują wcale, co skutkuje znacznie mniejszym nasileniem resorpcji. Jednocześnie<br />
PTH stymuluje różnicowanie i dojrzewanie oraz hamuje apoptozę osteoblastów oraz<br />
wydłuża ich czas przeżycia i prawdopodobnie pobudza syntezę kolagenu kostnego [35].<br />
PTH (1-34), teryparatyd<br />
Otrzymywany w drodze bioinżynierii N-końcowy fragment 1-34 ludzkiego PTH<br />
(teryparatyd), podawany w sposób przerywany, okazał się być czynnikiem promującym<br />
tworzenie nowej kości i przyrost masy kostnej w dużo większym stopniu, niż leki<br />
antyresorpcyjne. Mechanizm anabolicznego działania teryparatydu obejmuje także<br />
przejściową fazę przygotowania powierzchni kości wraz z syntezą metaloproteinaz<br />
macierzy kostnej. Inne działania to modulacja wydzielanych lokalnie czynników<br />
parakrynnych (transformujący czynnik wzrostu β), enzymów i innych substancji (w tym<br />
prostaglandyn), uczestniczących w procesach replikacji komórkowej i stymulowania<br />
kościotworzenia. Nie umniejszając znaczenia tych obserwacji, należy stwierdzić, że<br />
35
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
mechanizm molekularny odpowiadający za rzeczywisty efekt anaboliczny PTH pozostaje<br />
w większości nieznany.<br />
Podsumowując, teryparatyd promuje tworzenie nowej kości poprzez nasilanie<br />
aktywności osteoblastów w większym stopniu, niż aktywności osteoklastów. Ponadto,<br />
nasilając obrót i remodeling kostny oraz zwiększając przestrzeń remodelingową,<br />
teryparatyd zwiększa apozycję okołokostną i śródkostną. Powoduje to korzystne zmiany<br />
geometrii kości i zwiększanie jej wymiarów oraz zwiększa liczbę beleczek kostnych i<br />
połączeń międzybeleczkowych, co w konsekwencji prowadzi do poprawy wytrzymałości<br />
mechanicznej kości [35].<br />
Teryparatyd zmniejsza ryzyko złamań kręgów i pozakręgowych. Stosowanie PTH<br />
w czasie badań klinicznych nie wiązało się z wystąpieniem poważnych działań<br />
niepożądanych: bóle głowy, nudności, tachykardia. Przeciwwskazaniem do leczenia PTH<br />
są: hiperkalcemia, stany przebiegające z nieprawidłowym wzmożonym obrotem kostnym,<br />
a także niewydolność nerek. W badaniach wykazano rozwój nowotworu kości<br />
(osteosarcoma) u szczurów, którym przez prawie całe ich życie podawano<br />
ponadfizjologiczne dawki teryparatydu. Nie odnotowano rozwoju jakichkolwiek zmian<br />
kostnych u innych traktowanych w taki sposób gatunków zwierząt ani u ludzi. Pomimo<br />
tego, wobec zaistniałych obaw onkologicznych, lek zarejestrowano do leczenia ciężkiej<br />
<strong>osteoporozy</strong> jedynie na czas określony (18 – 24 miesiące w zależności od kraju). Zatem<br />
bezwzględnym przeciwwskazaniem do podawania teryparatydu jest jakiekolwiek<br />
obciążenie onkologiczne [8, 15, 35].<br />
Zalecane dawki to odpowiednio 20 μg teryparatydu i 100 μg PTH (1-84) dziennie<br />
w postaci wstrzyknięć podskórnych. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 2 lata (tzn.<br />
całkowity maksymalny czas leczenia w ciągu całego życia wynosi 2 lata). Po zakończeniu<br />
(względnie krótkotrwałego) leczenia anabolicznego PTH dochodzi do szybkiego ubytku<br />
masy kostnej u pacjentów, o ile nie podejmą oni natychmiast leczenia antyresorpcyjnego.<br />
Wykazano korzystny wpływ kontynuowania terapii alendronianem po zakończeniu<br />
leczenia PTH. Wydaje się więc, że <strong>leczenie</strong> antyresorpcyjne, zapobiegające ubytkowi<br />
masy kostnej, po odstawieniu PTH, powinno być rekomendowane [8, 15, 35].<br />
Próbuje się modyfikować drogę podania PTH, by wyeliminować niedogodne<br />
wstrzyknięcia. Podjęto próbę zastosowania PTH w postaci transdermalnej – plastrów<br />
klejonych na minimum 30 minut dziennie i uzyskano efekt podobny do podawania<br />
pozajelitowego [14]. W badaniach klinicznych znajdują się następne analogi PTH:<br />
PTH (1-31), PTH (1-36) i PTH (1-38) [38].<br />
36
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Wprowadzenie analogów PTH do leczenia <strong>osteoporozy</strong> przynosi szczególną<br />
korzyść osobom z zaawansowaną chorobą, z wysokim ryzykiem złamań. W Polsce PTH<br />
zyskał rejestrację do leczenia ciężkiej <strong>osteoporozy</strong> u osób z osteoporozą zarówno<br />
pierwotną jak i posterydową u kobiet i mężczyzn [8, 35].<br />
3. Inne substancje zwiększające BMD<br />
Ten rozdział poświęcony jest substancjom, które zwiększają BMD i mogą być<br />
zastosowane w terapii <strong>osteoporozy</strong>, lecz nie mają udowodnionej skuteczności<br />
przeciwzłamaniowej np. tybolon. Lub też są stosowane raczej w profilaktyce <strong>osteoporozy</strong><br />
lub jako <strong>leczenie</strong> uzupełniające terapię innymi zasadniczymi lekami, niż samodzielne<br />
<strong>leczenie</strong> np. wapń i witamina D.<br />
3.1. Wapń i witamina D<br />
Suplementacja wapnia i witaminy D (najlepiej łącznie) zmniejsza ryzyko złamań<br />
osteoporotycznych. Jednak nie wystarcza do optymalnej ochrony przed utratą masy kostnej<br />
wskutek <strong>osteoporozy</strong> i złamaniami osteoporotycznymi u osób z osteoporozą, u których<br />
doszło do złamań. Osoby te są nadal obciążone dużym ryzykiem złamania pomimo<br />
suplementacji i wymagają dodatkowego leczenia farmakologicznego <strong>osteoporozy</strong>.<br />
Uzupełnianie wapnia i witaminy D w tej sytuacji zapewnia odpowiednie zaopatrzenie w<br />
nie organizmu oraz maksymalną skuteczność terapii lekowej [11]. Dlatego wapń i<br />
witamina D samodzielnie są stosowane w profilaktyce <strong>osteoporozy</strong>, natomiast jako<br />
<strong>leczenie</strong> uzupełniające, w połączeniu z innymi lekami przeciw osteoporozie [10].<br />
Wapń<br />
Odpowiednia podaż wapnia (Ca) jest konieczna dla prawidłowej mineralizacji<br />
kośćca oraz powoduje utrzymanie właściwej masy kostnej. Najczęściej zaleca się<br />
dodatkowe podawanie 1000 – 1200 (1500) mg/d. Należy zawsze dołączyć witaminę D,<br />
która zwiększa wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i jego zwrotną reabsorpcję<br />
w nerkach. Wapń podaje się w postaci preparatów: węglanu, cytrynianu, glukonianu i<br />
mleczanu. Najczęściej stosuje się Calcium carbonicum i Calcium gluconicum. Różnią się<br />
one między sobą zawartością wapnia elementarnego. Największa ilość elementarnego Ca<br />
(ok. 40%) znajduje się w węglanie wapniowym. Po spożyciu reaguje on w żołądku z<br />
kwasem solnym i zamienia się w chlorek wapnia, który jest najlepiej przyswajalnym<br />
związkiem Ca. Sam chlorek wapnia ma działanie zakwaszające, co ma niekorzystny<br />
wpływ na mineralizację kości – dlatego nie stosuje się go w preparatach, tylko zaleca<br />
37
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
węglan wapnia. Inne preparaty zawierają mniejsze ilości Ca: mleczan wapnia – 13%,<br />
glukonian 9% elementarnego Ca.<br />
Wchłanianie wapnia jest skuteczniejsze w środowisku kwaśnym, dlatego zaleca się<br />
przyjmować go w trakcie posiłków.<br />
Działaniem niepożądanym po zastosowaniu Ca, zwłaszcza w postaci węglanu<br />
wapnia, są zaparcia. Zaparciom można zapobiegać, łącząc węglan wapnia z preparatami<br />
magnezu lub stosując łagodne środki przeczyszczające. Inne objawy niepożądane to<br />
suchość błon śluzowych i objawy dyspeptyczne. Bardzo duża podaż Ca może zmniejszać<br />
absorpcję innych minerałów, szczególnie żelaza.<br />
Przeciwwskazaniem do stosowania preparatów soli Ca są: aktywna kamica<br />
nerkowa, hiperkalcemia, hiperkalciuria [3, 6, 10, 11].<br />
Witamina D<br />
Podstawowa rola witaminy D związana jest z regulacją gospodarki wapniowofosforanowej<br />
i utrzymaniem prawidłowej budowy i funkcji kośćca poprzez bezpośredni<br />
wpływ na komórki kostne, jak i pośrednio przez jelito, nerki, przytarczyce.<br />
Witamina D to ważny czynnik zapewniający prawidłowe funkcjonowanie tkanki<br />
kostnej. Jest hormonem bezpośrednio oddziałującym na różne populacje komórek<br />
kostnych oraz wywierającym pośredni wpływ na kość poprzez regulację gospodarki<br />
wapniowej oraz ekspresji PTH. Aktywna postać witaminy D pobudza różnicowanie<br />
osteoblastów, warunkuje prawidłową mineralizację osteoidu, pobudza powstawanie i<br />
dojrzewanie osteoklastów, a także reguluje ekspresję wielu genów w osteoblastach i<br />
osteoklastach. Regulacja ekspresji genów dla białek biorących udział w nabłonkowej<br />
absorpcji wapnia, powoduje wzrost wchłaniania Ca w przewodzie pokarmowym i jego<br />
reabsorpcję w nerkach, co zapewnia prawidłowe stężenie Ca w surowicy i odpowiednią<br />
mineralizację tkanki kostnej. Poprzez hamowanie sekrecji PTH, witamina D zmniejsza<br />
resorpcję kostną. Dlatego też masa kostna i obrót kostny są zależne od prawidłowego<br />
zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Suplementacja witaminą D może obniżać obrót<br />
kostny i zwiększać masę kostną [39].<br />
Najaktywniejszym naturalnym metabolitem witaminy D jest produkowany w<br />
nerkach 1,25 (OH) 2 cholekalcyferol (kalcytriol). Prekursorami kalcytriolu są powstający w<br />
skórze, pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, z 7-dehydrocholesterolu,<br />
cholekalcyferol (kalciol), który jest następnie przekształcony w wątrobie do<br />
25-OH-cholekalcyferolu (kalcydiolu). Kalcydiol po przedostaniu się do krwioobiegu jest<br />
transportowany do nerek, gdzie ulega hydroksylacji do kalcytriolu. Najważniejszym<br />
38
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
narządem docelowym dla witaminy D jest jelito, gdzie w stężeniach fizjologicznych<br />
pobudzane jest wchłanianie Ca, między innymi poprzez indukcję syntezy białka wiążącego<br />
Ca (CBP-calcium binding protein) [10].<br />
7-dehydrocholesterol → cholekalcyferol (kalciol) → 25-OH-cholekalcyferol (kalcydiol)<br />
SKÓRA<br />
WĄTROBA<br />
25-OH-cholekalcyferol (kalcydiol) → 1,25-OH-cholekalcyferol (kalcytriol)<br />
NERKI<br />
Rysunek 7. Schemat syntezy witaminy D [10].<br />
Szczególnie narażone na niedobór witaminy D są osoby [10, 40] :<br />
nieeksponujące ciała na działanie promieni słonecznych, stale przebywające w domu<br />
z niewydolnością nerek (zmniejszona synteza witaminy D)<br />
z niedoborem witaminy D w diecie<br />
osoby starsze ze zmniejszoną zawartością 7-dehydrocholesterolu w naskórku<br />
(obniżona synteza skórna)<br />
otyłe<br />
z niewydolnością wątroby<br />
z zespołami złego wchłaniania<br />
z chorobami genetycznymi<br />
stosujące leki przeciwdragawkowe<br />
Jednostką międzynarodową (IU) witaminy D jest 0,025 μg czystego kalcyferolu.<br />
Witaminę D należy podawać doustnie w dawce 800 – 1000 IU/d w okresie niedostatecznej<br />
syntezy skórnej (w Polsce od października do kwietnia), osobom unikającym ekspozycji<br />
skórnych oraz po 65 roku życia ze względu na obniżoną syntezę skórną i udowodnione<br />
działanie przeciwzłamaniowe i przeciwupadkowe. Zalecane dawki różnią się w zależności<br />
od źródła i wynoszą: 400 – 800 IU/d lub 800 – 1000 IU/d. Podaż należy dopasować do<br />
potrzeb konkretnego pacjenta (wiek, ogólny stan zdrowia itd.) [3, 10, 40].<br />
W razie niedostatecznej ekspozycji na światło słoneczne lub za małej podaży<br />
witaminy D w diecie podaje się ją doustnie. Pacjentom niestosującym się do zaleceń lub<br />
nietolerującym przyjmowania doustnego, można podawać witaminę D parenteralnie.<br />
U chorych z zaburzonym wchłanianiem w przewodzie pokarmowym witaminę D podaje<br />
się w dużych dawkach doustnie lub pozajelitowo. U pacjentów z dysfunkcją wątroby lub<br />
nerek stosuje się aktywne metabolity witaminy D: w razie niedoboru kalcydiolu z przyczyn<br />
39
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
wątrobowych – kalcyfediol, a w razie niedoboru kalcytriolu z przyczyn nerkowych –<br />
alfakalcydiol. Podobnie u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na upośledzoną<br />
1-α-hydroksylację, należy podawać metabolity witaminy D hydroksylowane w pozycji 1<br />
(alfakalcydiol). Dawkowanie aktywnych metabolitów witaminy D (np. alfakalcydiol)<br />
powinno być monitorowane laboratoryjnie. Dawkowanie aktywnych metabolitów<br />
kontroluje się poprzez określenie stężenia Ca, Mg i kreatyniny we krwi, stężenia Ca w<br />
moczu dobowym oraz aktywności fosfatazy zasadowej we krwi [3, 6, 11, 18, 40].<br />
Witaminę D należy podawać podczas posiłków, gdyż jest ona wtedy lepiej<br />
wchłaniana. Dawka suplementacyjna witaminy D powinna być większa u ludzi starszych,<br />
otyłych, zamieszkujących północne regiony świata, w okresie jesienno-zimowym, u osób o<br />
ciemnym zabarwieniu skóry, używających kremów ochronnych przed UVB oraz<br />
cierpiących na schorzenia zaburzające metabolizm witaminy D. Aktywne metabolity<br />
witaminy D nie są wskazane do uzupełniania jej niedoborów u ludzi zdrowych – mają one<br />
zastosowanie w zaburzeniach hydroksylacji witaminy D wskutek przewlekłej choroby<br />
wątroby lub nerek [40].<br />
Przeciwwskazaniem do stosowania witaminy D są: nadwrażliwość na witaminę D,<br />
nadmierne stężenie Ca we krwi, nadmierne wydalanie Ca z moczem, kamica wapniowa,<br />
unieruchomienie pacjenta. W razie przedawkowania występują objawy: jadłowstręt,<br />
pragnienie, wielomocz, nudności, wymioty, zaparcie, zaburzenia czynności nerek,<br />
podwyższenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie stężenia Ca we krwi i nadmierne jego<br />
wydalanie z moczem. W przedawkowaniu stosuje się dietę ubogowapniową, podaje<br />
kalcytoninę, steroidy, płyny, diuretyki a także doustnie kwas wersenowy. Leki dające<br />
interakcję z witaminą D to: leki przeciwpadaczkowe (osłabiają jej działanie), leki<br />
tiazydowe (zwiększają możliwość hiperkalcemii). Ostrożnie stosuje się razem z<br />
glikozydami naparstnicy i lekami przeczyszczającymi [18].<br />
3.2. Tybolon<br />
To syntetyczny związek steroidowy (pochodna 19-nortestosteronu) o działaniu<br />
estrogennym, progestagennym i słabo androgennym. Tybolon działa bezpośrednio na<br />
receptory estrogenowe, progesteronowe i androgenowe; a także pośrednio poprzez swoje<br />
metabolity. Wpływa korzystnie na metabolizm tkanki kostnej. Wchłania się szybko i łatwo<br />
z przewodu pokarmowego. Jest metabolizowany przez wątrobę, a metabolity są wydalane<br />
z moczem i kałem [6, 10, 18].<br />
Daje interakcje z insuliną i lekami przeciwcukrzycowymi (zwiększa stężenie<br />
glukozy we krwi, a tym samym zapotrzebowanie na te leki), zwiększa wrażliwość na leki<br />
40
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
przeciwzakrzepowe. Leki przyspieszające metabolizm wątrobowy, mogą osłabiać<br />
działanie tybolonu.<br />
Przeciwwskazaniem do stosowania tybolonu są: czynna i przebyta choroba<br />
zakrzepowo-zatorowa, niewydolność wieńcowa, podejrzenie nowotworu narządów<br />
płciowych lub hormonozależnego, krwawienia z dróg rodnych o nie znanej etiologii,<br />
choroby wątroby. Ostrożność należy zachować w hipercholesterolemii, zaburzeniach<br />
metabolizmu węglowodanów i czynności nerek, padaczce i skłonności do migreny.<br />
Działania niepożądane po tybolonie to: zatrzymanie wody w organizmie,<br />
mastodynia, obrzęki i zmiany w masie ciała, bóle i zawroty głowy, łojotokowe zapalenia<br />
skóry, wzmożenie zarostu na twarzy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwawienia z macicy<br />
oraz zmiany wskaźników czynności wątroby.<br />
Dawkuje się (najczęściej) 2,5 mg/d doustnie, o jednej określonej porze dnia.<br />
Podczas terapii nie powinno się przebywać długo na słońcu. Należy także przeprowadzać<br />
badania kontrolne narządów rodnych i sutków oraz monitorować ciśnienie krwi [18].<br />
Stosowany w dawce 2,5 mg/d, co najmniej rok po menopauzie, powoduje wzrost<br />
masy kostnej. Jak dotąd nie udowodniono jednak jego wpływu na częstość złamań kości<br />
(redukcję ryzyka złamań) [6, 10, 18].<br />
3.3. Diuretyki tiazydowe<br />
Tiazydy hamują, w przeciwieństwie do diuretyków pętlowych, wydalanie Ca z<br />
moczem. Z tego względu mogą być stosowane w sytuacjach (także w osteoporozie), w<br />
których wzmożona jest kalciuria [26].<br />
Hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg/d powoduje zmniejszenie utraty masy kostnej w<br />
kręgosłupie i nasadzie bliższej kości udowej u kobiet w starszym wieku. Nie wykazano<br />
jednak zmniejszenia ryzyka złamań kości [6].<br />
3.4. Testosteron<br />
Androgeny także mają korzystny wpływ na tkankę kostną [26]. Testosteron<br />
zwiększa gęstość mineralną kości u mężczyzn z niskimi stężeniami tego hormonu (wydaje<br />
się, że korzyść z takiego leczenia odnoszą jedynie mężczyźni, u których wyjściowe<br />
stężenia testosteronu w surowicy nie przekraczały 200 ng/ml). Nie udokumentowano<br />
wpływu takiego leczenia na ryzyko złamań [9].<br />
41
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
3.5. Sterydy anaboliczne<br />
Steroidy anaboliczne są to głównie pochodne androgenów (nortestosteronu,<br />
metandiolu i in.), ale również estrogenów (nandrolon) o szczególnie silnym działaniu<br />
anabolicznym, a słabym działaniu androgennym. Jednym z ich działań jest zatrzymywanie<br />
wody i soli mineralnych w ustroju, co prowadzi do zwiększenia masy m.in. kości.<br />
Działania niepożądane po steroidach anabolicznych to: maskulinizacja u kobiet,<br />
zaburzenia czynności wydzielniczej jąder u mężczyzn. Powodują one również, podobnie<br />
jak androgeny, uszkodzenie wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku chorób<br />
wątroby, w nadciśnieniu, podejrzeniu chorób gruczołu krokowego.<br />
Sterydy anaboliczne stosuje się w złamaniach kości, osteoporozie i w czasie<br />
podawania glikokortykosteroidów w celu zapobiegania osteoporozie [26, 41].<br />
3.6. Kompleks osseinowo-hydroksyapatytowy<br />
Jest to wyciąg z kości młodych cieląt, regulujący procesy przebudowy tkanki<br />
kostnej. W części osseinowej zawiera: kolagen i białka niekolagenowe (m.in. osteokalcynę<br />
i czynnik wzrostu kości). Drugim komponentem są mikrokryształy hydroksyapatytu.<br />
Kompleks poprawia przebieg leczenia po złamaniach kości a u chorych na osteoporozę<br />
spowalnia utratę masy kostnej. Składniki kompleksu osseinowo-hydroksyapatytowego<br />
aktywizują osteoblasty i hamują aktywność osteoklastów. Lek charakteryzuje się bardzo<br />
dobrym wchłanianiem.<br />
Przeciwwskazania do stosowania to: nadwrażliwość na składniki preparatu,<br />
hiperkalcemia, hiperkalciuria (również podczas długotrwałego unieruchomienia), kamica<br />
nerkowa pochodzenia wapniowego lub zwapnienia tkanek, <strong>leczenie</strong> preparatami wapnia,<br />
ciężka niewydolność nerek i dializoterapia. Nie zaleca się długotrwałego stosowania u<br />
pacjentów z chorobami nerek lub dużym ryzykiem wystąpienia kamicy nerkowej<br />
pochodzenia wapniowego.<br />
Kompleks osseinowo-hydroksyapatytowy daje interakcję ze związkami żelaza i<br />
tetracyklinami - mogą one upośledzać jego wchłanianie (należy zachować 4 godziny<br />
przerwy między przyjmowaniem tych leków). Jednoczesne stosowanie glikozydów<br />
nasercowych zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.<br />
W przypadku długotrwałego stosowania w dużych dawkach mogą wystąpić<br />
działania niepożądane: hiperkalcemia, hiperkalciuria [41, 42].<br />
42
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
4. Terapia skojarzona i sekwencyjna<br />
Schematy leczenia <strong>osteoporozy</strong> obejmują jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie<br />
leków o tym samym (np. dwa inhibitory resorpcji kości) lub różnym mechanizmie<br />
działania (np. lek antyresorpcyjny z lekiem anabolicznym). Nie spełniła się jednak<br />
nadzieja na synergistyczny efekt leczenia skojarzonego.<br />
Większość wyników badań wskazuje, że jednoczesne zastosowanie dwóch<br />
inhibitorów resorpcji kości hamuje resorpcję kości i zwiększa BMD w większym stopniu<br />
niż każdy z tych leków stosowany pojedynczo. Nie zbadano, jak dotąd, czy ten efekt ma<br />
wpływ na ryzyko złamań. Żadne z dotychczas opublikowanych badań nie miało na celu<br />
wykrycia różnicy w częstości złamań między grupami chorych leczonych w różny sposób<br />
lub nie miało odpowiedniej mocy statystycznej do wykrycia takiej różnicy [15].<br />
Wiadomo natomiast, że połączenie dwóch inhibitorów resorpcji kości nie jest<br />
zalecane ze względu na indukowanie nadmiernej supresji układu kostnego. Nie poleca się<br />
także stosowania terapii złożonej z preparatów PTH i BS, ponieważ BS hamują<br />
anaboliczne działanie PTH. Podawanie leków antyresorpcynych jest rekomendowane po<br />
zakończeniu leczenia PTH, w celu zachowania uzyskanych korzyści, o czym wspominano<br />
wcześniej [22].<br />
Brak jest wystarczających dowodów na zwiększenie istotnej skuteczności poprzez<br />
łączenie ww. leków, mogą się natomiast sumować ich działania niepożądane oraz<br />
niekorzystnie zahamować fizjologiczna, potrzebna przebudowa kości [8]. Ponieważ w<br />
żadnym z dotychczasowych badań nie udowodniono, aby terapia skojarzona zmniejszała<br />
ryzyko złamań osteoporotycznych skuteczniej niż monoterapia – nie jest zalecana [22].<br />
5. Nowe opcje terapeutyczne <strong>osteoporozy</strong><br />
Nowością w leczeniu farmakologicznym <strong>osteoporozy</strong> są próby wykorzystania<br />
białek i genów, które w sposób celowany mogłyby wpływać na metabolizm kostny.<br />
Spośród wielu czynników ryzyka <strong>osteoporozy</strong>, czynniki genetyczne najsilniej determinują<br />
podatność na tę chorobę. Istnieje szansa, że w przyszłości zostaną wybrane leki<br />
najefektywniejsze, zgodne z genomem pacjenta (medycyna spersonalizowana) [3].<br />
Białka morfogenetyczne kości<br />
Białka morfogenetyczne kości (BMP – bone morphogenetic proteins) i badania nad<br />
ich rolą w procesie osteogenezy mają duże znaczenie w regeneracji tkanki kostnej w<br />
43
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
chirurgii i ortopedii. Pozwalają na sterowanie procesami odbudowy utraconych w wyniku<br />
procesu chorobowego tkanek i przywrócenie ich fizjologicznych funkcji [3].<br />
Inhibitory leptyny<br />
Leptyna to białko wydzielane głównie przez komórki tłuszczowe (adipocyty) w<br />
białej tkance tłuszczowej. Odgrywa rolę w regulacji pobierania pokarmu i gospodarki<br />
energetycznej organizmu. Działa poprzez receptory leptynowe, znajdujące się głównie w<br />
podwzgórzu. Leptyna naśladuje efekty działania PTH na ludzkie osteoblasty [3, 12].<br />
Insulinopodobny czynnik wzrostu<br />
Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF – insulin-like growth factor) jest<br />
zasadniczym czynnikiem wzrostowym wydzielanym pod wpływem ludzkiego hormonu<br />
wzrostu (hGH – human growth hormone). Niedobory IGF mogą wpływać na zaburzenia<br />
tworzenia kości i rozwój <strong>osteoporozy</strong> u starszych osób. W krótkotrwałych badaniach na<br />
ludziach obserwowano pozytywny wpływ IGF podawanego we wlewach dożylnych na<br />
zwiększenie gęstości kości u osób po przebytym złamaniu biodra [3].<br />
Czynnik wzrostu fibroblastów<br />
Czynnik wzrostu fibroblastów (FGF – fibroblast growth factor) należy do rodziny<br />
czynników wzrostu zaangażowanych w procesy angiogenezy, proliferacji i różnicowania<br />
wielu komórek i tkanek. FGF jest modulatorem wzrostu kości i chrząstki. Jest obecny w<br />
osteoblastach, stymuluje ich proliferację i wpływa na tworzenie kości. W badaniach na<br />
zwierzętach wykazano zwiększenie wytrzymałości kości po podawaniu FGF [3].<br />
Kwas alfa-ketoglutarowy<br />
Kwas alfa-ketoglutarowy (AKG), będący metabolitem pośrednim w cyklu Krebsa<br />
oraz prekursorem dla niektórych aminokwasów jak np. glutamina czy prolina, ma<br />
potencjalnie korzystny wpływ na metabolizm kostny. Uważa się, że pozytywny wpływ<br />
AKG na masę kostną może być wynikiem zwiększonej produkcji aminokwasu proliny czy<br />
też niektórych peptydów regulatorowych jak np. IGF-1 lub/i poprawy regulacji<br />
homeostazy kostnej pod wpływem czynników neurohormonalnych np. kwas glutaminowy<br />
[12].<br />
Inhibitory katepsyny K (Odanakatyb)<br />
W badaniach klinicznych jest inhibitor katepsyny – odanakatyb. Katepsyna K, jest<br />
cysteinową proteazą, występującą w osteoklastach i niszczącą kolagen typu I. Odanakatyb<br />
selektywnie i odwracalnie hamuje katepsynę K i obniża resorpcję kostną. Po rocznym<br />
44
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
leczeniu lekiem podawanym raz w tygodniu, stwierdzono zwiększenie BMD i poprawę<br />
markerów kostnych [14, 43].<br />
6. Preparaty zarejestrowane na polskim rynku [42]<br />
Alendronian sodu<br />
Wskazania: <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> w celu zapobiegania złamaniom, w tym okolicy stawu<br />
biodrowego i kręgosłupa (złamania kompresyjne trzonów kręgów) u kobiet po menopauzie<br />
z osteoporozą. Leczenie <strong>osteoporozy</strong> w celu zapobiegania złamaniom u mężczyzn.<br />
Leczenie <strong>osteoporozy</strong> wywołanej stosowaniem glikokortykosteroidów u kobiet w okresie<br />
pomenopauzalnym, niestosujących terapii estrogenami, a także zapobieganie osteoporozie.<br />
Refundowane: liczne preparaty doustne w dawkach 70 mg raz w tygodniu lub rzadziej<br />
10 mg raz dziennie<br />
Z pełną odpłatnością: preparaty doustne w dawkach 70 mg 1 x /tydz. lub 10 mg/d<br />
Fosamax 70; 70 mg 4 tabl.<br />
Ostodronic; 70 mg 4 tabl.<br />
Ostolek; 10 mg 28 tabl.<br />
Risedronian sodu<br />
Wskazania: <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej w celu zmniejszenia ryzyka złamań<br />
kręgów. Leczenie rozpoznanej <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej: w celu zmniejszenia ryzyka<br />
złamań szyjki kości udowej. Leczenie <strong>osteoporozy</strong> u mężczyzn z dużym ryzykiem złamań.<br />
Refundowane: jeden preparat refundowany, doustnie, w dawce 35 mg 1 x /tydz.<br />
Kwas ibandronowy<br />
Wskazania: p.o. zapobieganie złamaniom patologicznym i powikłaniom kostnym<br />
wymagającym napromieniania lub leczenia chirurgicznego u chorych na raka piersi z<br />
przerzutami do kości. p.o., i.v. <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> u kobiet po menopauzie, ze<br />
zwiększonym ryzykiem złamań; wykazano zmniejszone ryzyko złamań kręgów;<br />
skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została potwierdzona.<br />
45
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Z pełną odpłatnością: preparaty w dawkach 150 mg 1 x /m-c doustnie lub<br />
3 mg 1 x /3 m-ce dożylnie<br />
Bonviva roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml (3 mg/3 ml) 1 ampułkostrzykawka 3 ml<br />
Bonviva 150 mg 1 tabl.<br />
Ibandronat Apotex 150 mg 1 tabl.<br />
Ibandronat Polpharma 150 mg 1 tabl.<br />
Ibandronian Actavis roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml (3 mg/ 3 ml)<br />
1 ampułkostrzykawka 3 ml<br />
Ibandronic Acid Mylan 150 mg 1 tabl.<br />
Ossica 150 mg 1 tabl. lub 3 tabl.<br />
Ibandronic Acid Teva 150 mg 1 tabl. lub 3 tabl.<br />
Osagrand roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml (3 mg/ 3 ml) 1 amp. 3 ml lub doustnie<br />
150 mg 1tabl.<br />
Ostone 150 mg 1 tabl. lub 3 tabl.<br />
Kwas zoledronowy<br />
Wskazania: zapobieganie powikłaniom kostnym (np. patologiczne złamania, złamania<br />
kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości albo hiperkalcemia w przebiegu<br />
choroby nowotworowej) u chorych z zaawansowanymi nowotworami z przerzutami do<br />
kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową. Leczenie <strong>osteoporozy</strong> w<br />
przypadku występowania zwiększonego ryzyka złamań kości u kobiet po menopauzie i<br />
mężczyzn, w tym u osób z przebytym ostatnio niskoenergetycznym złamaniem szyjki<br />
kości udowej. Leczenie <strong>osteoporozy</strong> związanej z długotrwałym stosowaniem<br />
ogólnoustrojowo glikokortykosteroidów u kobiet po menopauzie i mężczyzn, u których<br />
występuje zwiększone ryzyko złamań. Leczenie choroby Pageta kości.<br />
Dawkowanie: w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> 5 mg we wlewie i.v. podawane raz na rok; u chorych<br />
tych należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i witaminy D; u osób po przebytym<br />
niskoenergetycznym złamaniu szyjki kości udowej zaleca się podanie leku co najmniej<br />
2 tyg. po wygojeniu złamania, a pacjentom tym przed pierwszym wlewem należy podać<br />
p.o. lub i.m. 50 000–125 000 IU witaminy D.<br />
46
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Aclasta roztwór do infuzji 0,05 mg/ml (5 mg/100 ml) 100 ml<br />
Zoledronic acid Actavis koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 0,8 mg/ml<br />
(4 mg/5 ml) 1 fiolka 5 ml<br />
Zometa proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 4 mg 1 fiolka<br />
Chlorowodorek raloksyfenu<br />
Wskazania: <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> i zapobieganie jej u kobiet w okresie po menopauzie w<br />
celu zmniejszenia częstości występowania złamań kręgów (nie wykazano zmniejszenia<br />
częstości występowania złamań szyjki kości udowej).<br />
Dawkowanie: doustnie w dawce 60 mg 1 x /d<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Evista 60 mg 28 tabl.<br />
Kalcytonina<br />
Wskazania: choroba Pageta; hiperkalcemia w przebiegu nowotworu złośliwego;<br />
zapobieganie utracie masy kostnej w wyniku nagłego unieruchomienia np. po złamaniu<br />
osteoporotycznym, krótkotrwale, obecnie niezalecana do długotrwałego leczenia<br />
<strong>osteoporozy</strong> [27, 42].<br />
Drogi podania: podskórnie, domięśniowo, we wlewie, w powolnym wstrzyknięciu<br />
(dostępne są tylko preparaty parenteralne)<br />
Refundowane: jeden preparat roztwór do wstrzykiwań 100 j.m./ml 5 amp. 1 ml<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Miacalcic roztwór do wstrzykiwań 100 j.m./ml 5 amp. 1 ml oraz 50 j.m./ml 5 amp. 1 ml<br />
Denosumab<br />
Wskazania: <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> u kobiet po menopauzie, u których występuje<br />
zwiększone ryzyko złamań; lek zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych<br />
oraz złamań szyjki kości udowej. Leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji<br />
47
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone<br />
ryzyko złamań; lek zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Zapobieganie powikłaniom kostnym<br />
(złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego lub<br />
konieczność wykonywania zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z przerzutami<br />
guzów litych do kości.<br />
Dawkowanie: w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> podskórnie co 6 miesięcy w dawce 60 mg w udo,<br />
brzuch lub tylną część ramienia. Należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia<br />
i witaminy D.<br />
Przechowywanie: przechowywać w lodówce (2 – 8°C), nie zamrażać. Przechowywać<br />
ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie<br />
wstrząsać nadmiernie [44].<br />
Refundowane: jeden preparat roztwór do wstrzykiwań 60 mg 1 ampułkostrzykawka z<br />
automatycznym zabezpieczeniem igły (refundacja dla kobiet z osteoporozą po 65 roku<br />
życia, spełniających pozostałe warunki określone we wskazaniach do refundacji [33])<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Xgeva roztwór do wstrzykiwań 120 mg/1,7 ml 1 fiolka 1,7 ml (zastosowanie w<br />
onkologii klinicznej; zapobieganie powikłaniom kostnym u osób z przerzutami guzów<br />
litych do kości; 120 mg co 4 tyg. w udo, brzuch lub ramię. Należy zapewnić<br />
odpowiednią podaż wapnia i witaminy D, o ile nie występuje hiperkalcemia.)<br />
Ranelinian strontu<br />
Wskazania: <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> u kobiet po menopauzie w celu zmniejszenia ryzyka<br />
złamań kręgów i szyjki kości udowej. Leczenie <strong>osteoporozy</strong> u dorosłych mężczyzn ze<br />
zwiększonym ryzykiem złamań.<br />
Dawkowanie: doustnie wieczorem przed snem, przynajmniej 2 godziny po posiłku;<br />
zawiesinę należy wypić zaraz po przygotowaniu. Stosuje się 2 g 1 ×/d. U osób z łagodną<br />
lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 - 70 ml/min) albo<br />
upośledzoną czynnością wątroby nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. Podczas<br />
leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i witaminy D.<br />
48
Z pełną odpłatnością:<br />
Protelos granulat do sporządzania zawiesiny p.o. 2 g 28 sasz.<br />
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Teryparatyd<br />
Wskazania: <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong> u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o<br />
podwyższonym ryzyku złamań. U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące<br />
zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych (nie<br />
dotyczy to jednak szyjki kości udowej). Leczenie <strong>osteoporozy</strong> spowodowanej<br />
długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet<br />
i mężczyzn, o zwiększonym ryzyku złamań.<br />
Dawkowanie: podskórnie 20 μg 1 ×/d we wstrzyknięciu w udo lub brzuch. Całkowity<br />
maksymalny czas leczenia w ciągu całego życia wynosi 24 mies. Jeżeli zawartość Ca i<br />
witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją odpowiednio uzupełniać.<br />
Przechowywanie: po otwarciu opakowania przechowywać nie dłużej niż przez 28 dni w<br />
temperaturze 2–8°C; nie zamrażać.<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Forsteo roztwór do wstrzykiwań 250 μg/ml (20 μg/0,08 ml) 1 wstrzykiwacz 2,4 ml<br />
(28 dawek)<br />
Cholekalcyferol (witamina D)<br />
Wskazania: profilaktyka i <strong>leczenie</strong> niedoboru witaminy D. Zapobieganie krzywicy,<br />
osteomalacji i chorobom kości na podłożu metabolicznym (m.in. niedoczynność<br />
przytarczyc i rzekoma niedoczynność przytarczyc), a także ich <strong>leczenie</strong>. Tężyczka<br />
hipokalcemiczna. Profilaktycznie w stanach złego wchłaniania. Leczenie wspomagające w<br />
osteoporozie.<br />
Refundowane: krople doustne w dawkach 15 000 lub 20 000 IU/ml opakowania po 10 ml<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Vigantoletten 500 i 1000: 500 IU = 0,0125 mg 30 tabl. oraz 1000 IU = 0,025 mg 30<br />
tabl.<br />
49
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Kalcyfediol (aktywne metabolity witaminy D)<br />
Refundowane: jeden preparat w postaci kropli doustnych 150 μg/ml 10 ml<br />
Alfakalcydol (syntetyczny prekursor czynnego metabolitu witaminy D – kalcytriolu)<br />
Wskazania: krzywica i osteomalacja niewrażliwa na witaminę D, osteoporoza,<br />
hipokalcemia (zwłaszcza u osób z chorobami prowadzącymi do upośledzenia<br />
hydroksylacji witaminy D w nerkach), zaburzenia gospodarki wapniowej u chorych z<br />
przewlekłą niewydolnością nerek leczonych dializami pozaustrojowymi, osteodystrofia<br />
pochodzenia nerkowego, niedoczynność przytarczyc, zespół nerczycowy u dzieci po<br />
długotrwałym leczeniu glikokortykosteroidami.<br />
Refundowane: jeden preparat w postaci kapsułek miękkich w dawkach: 0,25 i 1 μg w<br />
opakowaniach po 100 kaps.<br />
Tybolon<br />
Wskazania: objawowe <strong>leczenie</strong> niedoboru estrogenów u kobiet będących przynajmniej rok<br />
po menopauzie. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z grupy dużego ryzyka<br />
wystąpienia złamań, u których inne leki nie są tolerowane lub są przeciwwskazane.<br />
Dawkowanie: p.o. 2,5 mg/d o tej samej porze dnia. Należy stosować najmniejszą skuteczną<br />
dawkę przez możliwie najkrótszy czas.<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Livial 2,5 mg 28 tabl.<br />
Ladybon 2,5 mg 28 tabl.<br />
Testosteron<br />
Testosteron<br />
z pełną odpłatnością: Omnadren 250; roztwór do wstrzykiwań 5 amp. 1 ml<br />
Heptanian testosteronu<br />
z pełną odpłatnością: Testosteronum prolongatom; roztwór do wstrzyknięć 100 mg/ml<br />
5 amp. 1 ml<br />
50
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
Undecylan testosteronu<br />
z pełną odpłatnością: Nebido; roztwór do wstrzyknięć i.m. 250 mg/ml (1 g/4 ml) 1 amp.<br />
4 ml<br />
z wykazu leków refundowanych: jeden preparat w postaci kapsułek doustnych 40 mg<br />
60 kaps.<br />
Steroidy anaboliczne<br />
Dekanian nandrolonu<br />
Wskazania: uzupełnianie leczenia swoistego i dietetycznego w stanach chorobowych<br />
cechujących się ujemnym bilansem azotowym. Leczenie <strong>osteoporozy</strong>.<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Deca-Durabolin roztwór do wstrzyknięć 50 mg/ml 1 amp. 1 ml<br />
Kompleks osseinowo-hydroksyapatytowy<br />
Wskazania: osteoporoza, regulacja równowagi wapniowo-fosforanowej w ciąży i okresie<br />
karmienia piersią, stany po złamaniach kości.<br />
Dawkowanie: dorośli, doustnie, w osteoporozie 2–4 tabl. 2 ×/d<br />
Z pełną odpłatnością:<br />
Ossopan 30 tabl.<br />
Osteogenon 40 tabl.<br />
51
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
III. PODSUMOWANIE<br />
Zasadniczym celem leczenia farmakologicznego <strong>osteoporozy</strong> jest zmniejszenie<br />
ryzyka złamań, a nie „<strong>leczenie</strong>” wartości BMD i wskaźnika T uzyskanego w badaniu<br />
densytometrycznym. Terapia powinna być dostosowana indywidualnie do pacjenta.<br />
Powyższy cel terapeutyczny można realizować, wpływając na podstawowe procesy<br />
zachodzące w przebudowie tkanki kostnej: resorpcję i/lub tworzenie kości. Leki stosowane<br />
w osteoporozie dzielimy na antyresorpcyjne i anaboliczne. Duża różnorodność leków<br />
antyresorpcyjnych kontrastuje ze skromną liczbą preparatów promujących tworzenie<br />
nowej kości (RS, PTH i niestosowany obecnie NaF). Tylko leki o silnym działaniu<br />
anabolicznym stwarzają szansę na odtworzenie struktury szkieletu i efektywne<br />
zmniejszenie częstości złamań kośćca u osób z zaawansowaną osteoporozą.<br />
Istnieje znacznie mniej badań oceniających wyniki leczenia <strong>osteoporozy</strong> u<br />
mężczyzn w porównaniu z kobietami. Jedynie pojedyncze leki uzyskały rejestrację do<br />
leczenia <strong>osteoporozy</strong> u mężczyzn. Większość preparatów zarejestrowanych do leczenia<br />
kobiet nie było przedmiotem długotrwałych i kosztownych badań klinicznych,<br />
wymaganych do takiej rejestracji u mężczyzn. Do tych nielicznych leków należą:<br />
alendronian, risedronian, teryparatyd. Alendronian jest lekiem o najlepiej<br />
udokumentowanej skuteczności przeciwzłamaniowej u mężczyzn. Kolejnym<br />
zarejestrowanym do leczenia <strong>osteoporozy</strong> u mężczyzn bisfosfonianem jest risedronian –<br />
efektywnie zwiększający BMD. Teryparatyd został zarejestrowany do leczenia ciężkiej<br />
<strong>osteoporozy</strong> u mężczyzn: po złamaniach, z licznymi czynnikami ryzyka lub<br />
nieskutecznością wcześniejszej terapii. U mężczyzn z niskimi stężeniami androgenów<br />
stosuje się również testosteron, który co prawda zwiększa BMD, lecz w tym przypadku nie<br />
udokumentowano wpływu leczenia nim na ryzyko złamań. Podstawą zapobiegania oraz<br />
uzupełniania każdego postępowania leczniczego u mężczyzn, tak jak u kobiet, jest<br />
podawanie preparatów Ca i witaminy D [9].<br />
Różne grupy leków stosowane w profilaktyce i terapii <strong>osteoporozy</strong>, umożliwiają<br />
dopasowanie preparatu do potrzeb konkretnego pacjenta, wynikających np. ze<br />
współistnienia innych niż tylko osteoporoza schorzeń. Stąd też podsumowując [22]:<br />
1. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) może być postępowaniem z wyboru w<br />
hamowaniu ubytku masy kostnej jedynie u kobiet we wczesnym okresie<br />
pomenopauzalnym, szczególnie z nasilonymi objawami wypadowymi, z ograniczonym<br />
okresem ich stosowania - do 60 roku życia, w najmniejszych skutecznych dawkach i<br />
krótkotrwale.<br />
52
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
2. Raloksyfen (SERM) stanowi alternatywę w prewencji <strong>osteoporozy</strong> u kobiet kilka lub<br />
kilkanaście lat po menopauzie, bez objawów wypadowych. Ponieważ nie ma górnej<br />
granicy wieku jego stosowania, lek jest naturalnym następcą HTZ u kobiet po 60 roku<br />
życia. Raloksyfen zmniejsza nie tylko ryzyko złamań trzonów kręgowych, ale zagrożenie<br />
rakiem gruczołu piersiowego, a także ogranicza powikłania miażdżycy.<br />
3. Aminobisfosfoniany wykazują dużą skuteczność w ograniczeniu liczby nowych złamań<br />
w obrębie zarówno kręgosłupa, jak i szkieletu obwodowego. Stąd zalecane są do leczenia<br />
<strong>osteoporozy</strong> u chorych z zaistniałymi złamaniami, osób starszych, u których ryzyko<br />
złamania szyjki kości udowej wzrasta wraz z wiekiem.<br />
4. Kalcytonina (CT) wykazuje swoje korzystne działanie przeciwzłamaniowe w obrębie<br />
trzonów kręgowych u osób z osteoporozą i ujawnionymi już złamaniami, a także działanie<br />
przeciwbólowe. Powinno być zatem rozważone stosowanie jej u ludzi starszych ze<br />
złamaniem kości we wczesnym okresie [22]. Obecnie CT nie jest zalecana do długotrwałej<br />
terapii, a jedynie do zapobiegania nagłej utracie masy kostnej w wyniku nagłego<br />
unieruchomienia np. u pacjentów ze świeżymi złamaniami w następstwie <strong>osteoporozy</strong>.<br />
Przy czym czas leczenia należy ograniczyć do 2 – 4 tygodni [27].<br />
5. Denosumab jest wskazany w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> u kobiet po menopauzie, u których<br />
występuje zwiększone ryzyko złamań; w leczeniu utraty masy kostnej w przebiegu ablacji<br />
hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone<br />
ryzyko złamań; po niepowodzeniu terapii bisfosfonianami lub przeciwwskazaniami<br />
(nietolerancją) do stosowania doustnych BS [33, 34].<br />
6. Ranelinian strontu (RS) w przeciwieństwie do bisfosfonianów wykazuje działanie nie<br />
tylko antyresorpcyjne, ale i kościotwórcze. Ranelinian strontu okazał się skuteczny<br />
zarówno w osteoporozie bez złamań, jak i ze złamaniami. Dlatego powinien być zalecany<br />
u chorych starszych z małą gęstością mineralną kości.<br />
7. Parathormon (PTH) o działaniu anabolicznym powinno się stosować u osób z<br />
zaawansowaną osteoporozą z licznymi złamaniami.<br />
Redukcja ryzyka złamań stanowi bezwzględnie najważniejszy cel leczenia<br />
<strong>osteoporozy</strong>. Parametr ten powinien decydować w przyszłej kategoryzacji przydatności<br />
poszczególnych leków w terapii <strong>osteoporozy</strong> [1].<br />
53
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
BIBLIOGRAFIA<br />
1. Misiorowski W. Leczenie <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej. Geriatria Polska 2005; 1(4):<br />
79-88.<br />
2. Napiórkowska L., Franek E. Skuteczność i bezpieczeństwo bisfosfonianów w leczeniu<br />
<strong>osteoporozy</strong>. Medycyna i życie 2010; Vol. 3, 2(8): 40-51.<br />
3. Sobczuk A., Sobczuk K., Pertyński T. Nowe aspekty leczenia <strong>osteoporozy</strong><br />
pomenopauzalnej. Przegląd Menopauzalny 2011; 6: 480-486.<br />
4. Górecki A., Marczyński W., Czerwiński E., Chmielewski D. Zasady profilaktyki,<br />
rozpoznawania i leczenia osteoporotycznych złamań kości. Postępy Nauk<br />
Medycznych 2008; 6: 360-363.<br />
5. Sewerynek E. Ibandronian – nowa opcja leczenia <strong>osteoporozy</strong>. Przegląd<br />
Menopauzalny 2006; 4: 231-238.<br />
6. Klimiuk P. A., Kita K., Lewandowski B., Domysławska I., Sulik A., Sierakowski S.,<br />
Zarzycki W., Wołczyński S., Małyszko J. Leczenie <strong>osteoporozy</strong>. Nowa Medycyna<br />
2004; 3: 144-150.<br />
7. Wisłowska M. Układ RANK/RANK Ligand/OPG a <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong>. Problemy<br />
Lekarskie 2010; 46(1): 59-62.<br />
8. Marcinowska-Suchowierska E., Czerwiński E., Badurski J., Walicka M., Tałałaj M.<br />
Osteoporoza – diagnostyka i terapia u osób starszych. Postępy Nauk Medycznych<br />
2011; 5: 410-423.<br />
9. Misiorowski W., Rabijewski M., Papierska L. Osteoporoza u mężczyzn. Postępy Nauk<br />
Medycznych 2008; 6: 407-412.<br />
10. Skrzypczak J., Kornacki J. Współczesne spojrzenie na terapię <strong>osteoporozy</strong>. Nowa<br />
Medycyna 2004; 1: 44-50.<br />
11. Marcinowska-Suchowierska E., Sawicka A. Wapń i witamina D w prewencji złamań<br />
osteoporotycznych. Postępy Nauk Medycznych 2012; 3: 273-279.<br />
12. Filip R. Wpływ leków stosowanych w leczeniu <strong>osteoporozy</strong> na gęstość mineralną<br />
tkanki kostnej. Geriatria 2007; 1: 22-29.<br />
13. Zdziemborska A., Deszczyńska K., Fidecki M. Osteoporoza – Bisfosfoniany –<br />
Dentysta. Część I. Nowa Stomatologia 2012; 1: 15-18.<br />
14. Skowrońska-Jóźwiak E. Osteoporoza – aktualności roku 2009. Nowa Klinika 2010;<br />
Vol. 17, 4: 419-420.<br />
15. Marcinowska-Suchowierska E., Tałałaj M. Leczenie farmakologiczne <strong>osteoporozy</strong>.<br />
Postępy Nauk Medycznych 2009; 5: 376-386.<br />
54
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
16. Misiorowski W. Mechanizmy molekularne działania bisfosfonianów a ich skuteczność<br />
przeciwzłamaniowa. Geriatria Polska 2005; 1: 31-36.<br />
17. Czerwiński E. Nowe możliwości leczenia farmakologicznego <strong>osteoporozy</strong>. Ortopedia<br />
Traumatologia Rehabilitacja 2006; Vol. 8, 4(6): 367-371.<br />
18. Podlewski J. K., Chwalibogowska-Podlewska A. Leki Współczesnej Terapii. Wydanie<br />
XVII, Split Trading Sp. z o.o., Warszawa 2005: 17-18, 563, 326, 669, 551, 105, 174,<br />
619.<br />
19. Czerwiński E., Osieleniec J. Ibandronian w zapobieganiu złamaniom<br />
osteoporotycznym. Reumatologia 2009; 47(6): 356-359.<br />
20. Leszczyński P. Kwas zoledronowy zmniejsza ryzyko występowania nowych<br />
klinicznych złamań i zmniejsza śmiertelność po osteoporotycznym złamaniu kości<br />
udowej leczonym operacyjnie. Chirurgia Narządów Ruchu i Ortopedia Polska 2010;<br />
75(3): 168-171.<br />
21. http://journals.prous.com/journals/dof/20042909/html/df290911/images/fig2.gif<br />
22. Marcinowska-Suchowierska E., Tałałaj M., Czerwińska E., Wąsowski M. Leczenie<br />
<strong>osteoporozy</strong> farmakologiczne – zasadność jej stosowania i wyboru leku. Postępy Nauk<br />
Medycznych 2006; 4: 172-178.<br />
23. Męczekalski B., Czyżyk A. Selektywne modulatory receptora estrogenowego w terapii<br />
<strong>osteoporozy</strong> postmenopauzalnej. Ginekologia Polska 2009; 80: 213-217.<br />
24. Maximov P. Y., Lee T. M., Jordan V. Craig The Discovery and Development of<br />
Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) for Clinical Practice. Current<br />
Clinical Pharmacology 2013; Vol. 8, 2: 135-155.<br />
25. Papierska L. Nowe strategie leczenia <strong>osteoporozy</strong> pomenopauzalnej. Endokrynologia<br />
Polska 2004; 6(55): 797-799.<br />
26. Kostowski W., Herman Z. S. (red.) Farmakologia. Podstawy farmakoterapii.<br />
Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wydanie III poprawione i uzupełnione,<br />
PZWL, Warszawa 2010, Tom 1: 294-297.<br />
27. www.oia.koszalin.pl/filedownload.php?id_file=111 ; Komunikat do fachowych<br />
pracowników ochrony zdrowia dotyczący występowania nowotworów złośliwych w<br />
związku ze stosowaniem kalcytoniny – nowe ograniczenia dotyczące stosowania oraz<br />
informacje nt. wycofania aerozolu donosowego z obrotu. NOVARTIS, Warszawa,<br />
09.08.2012, Okręgowa Izba Aptekarska w Koszalinie.<br />
28. Trouvin A. P., Goëb V. Receptor activator of nuclear factor-κB ligand and<br />
osteoprotegerin: maintaining the balance to prevent bone loss. Clinical Interventions in<br />
Aging 2010; 5: 345-354.<br />
55
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
29. Resch H. Osteoporosis: New-Generation Drugs. Breast Care 2010; 5: 313-319.<br />
30. Franek E., Kokot F. Postępy w badaniach nad gospodarką wapniowo-fosforanową –<br />
część II. Postępy Nauk Medycznych 2007; 5: 175-179.<br />
31. Borkowski T., Dobruch J. Zapobieganie powikłaniom kostnym (SRE) u chorych na<br />
opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami do kości. Przegląd<br />
Urologiczny 2012; 5(75): 20-25.<br />
32. http://www.nature.com/clpt/journal/v91/n1/fig_tab/clpt2011268f2.html.<br />
33. www.aotm.gov.pl, Agencja Oceny Technologii Medycznych, Rada Konsultacyjna,<br />
Stanowisko Rady Konsultacyjnej nr 34/2011 z dnia 18 kwietnia 2011 r. w zakresie<br />
zakwalifikowania leku Prolia (denosumabum), wskazanie: osteoporoza u pacjentek<br />
powyżej 65 roku życia ze stwierdzoną pierwotną osteoporozą pomenopauzalną<br />
(T score ≤ -2,5 mierzone metodą DXA) ze złamaniem kręgowym lub złamaniem<br />
szyjki kości udowej, po niepowodzeniu leczenia bisfosfonianami lub<br />
przeciwwskazaniami (nietolerancją) do stosowania doustnych bisfosfonianów, jako<br />
świadczenia gwarantowanego.<br />
34. Cavalli L., Brandi M. L. Targeted approaches in the treatment of osteoporosis:<br />
differential mechanism of action of denosumab and clinical utility. Therapeutics and<br />
Clinical Risk Management 2012; 8: 253-266.<br />
35. Misiorowski W. Postępy w leczeniu <strong>osteoporozy</strong>: <strong>leczenie</strong> anaboliczne. Postępy Nauk<br />
Medycznych 2008; 3: 191-197.<br />
36. Głogowska-Szeląg J., Kos-Kudła B., Marek B., Kajdaniuk D., Nowak M., Siemińska<br />
L. Ocena aktywności osteoprotegeryny, insulinopodobnego czynnika wzrostu i<br />
hormonu wzrostu w powiązaniu z oceną gęstości mineralnej kości (BMD) u kobiet z<br />
osteoporozą pomenopauzalną poddanych anaboliczno-antyresorpcyjnej farmakoterapii<br />
ranelinianem strontu. Acta Balneologica 2012; Tom LIV, 1(127): 35-40.<br />
37. Halbout P. Better bone health for osteoporotic patients: Protelos decreases fracture risk<br />
and improves bone quality. Medicographia 2010; 32: 408-416.<br />
38. Pietrogrande L. Update on the efficacy , safety, and adherence to treatment of full<br />
length parathyroid hormone, PTH (1-84), in the treatment of postmenopausal<br />
osteoporosis. International Journal of Women’s Health 2009; 1: 193-203.<br />
39. Walicka M., Czerwińska E., Marcinowska-Suchowierska E. Witamina D – wpływ na<br />
kość. Postępy Nauk Medycznych 2012; 3: 232-236.<br />
40. Marcinowska-Suchowierska E., Walicka M., Tałałaj M., Horst-Sikorska W., Ignaszak-<br />
Szczepaniak M., Sewerynek E. Suplementacja witaminy D u ludzi dorosłych –<br />
wytyczne. Postępy Nauk Medycznych 2010; 2: 160-166.<br />
56
<strong>Farmakologiczne</strong> <strong>leczenie</strong> <strong>osteoporozy</strong><br />
41. Danysz A. Kompendium farmakologii i farmakoterapii dla lekarzy, farmaceutów i<br />
studentów. Wydanie IV poprawione i uzupełnione, Wydawnictwo Medyczne Urban &<br />
Partner, Wrocław 2002: 752, 767.<br />
42. http://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=1175.<br />
43. Rachner T. D., Khosla S., Hofbauer L. C. New Horizons in Osteoporosis. Lancet<br />
2011; 377(9773): 1276-1287.<br />
44. http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2010/2010052679008/anx_79008_pl.pdf;<br />
Aneks I, Charakterystyka produktu<br />
leczniczego Prolia 60 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce.<br />
57