Misure comportamentali (ACC, TR) - Psicologia

Laboratorio di metodi di raccolta eanalisi di dati morfologici e funzionalinelle neuroscienze cognitiveLeonor J. Romero Lauro

Un campo elettrico applicato sul tessuto neuronaleeccita le cellule nervose COME?

• Il campo elettrico allinea le cariche elettriche liberenello spazio intracellulare• La membrana cellulare diviene iperpolarizzata odepolarizzata• Con un grado sufficiente di depolarizzazione vienegenerato un potenziale d’azione o un ESPS(potenziale post‐sinaptico eccitatorio)

MA l’attivazione neuronale dipende da duecaratteristiche del campo elettrico1. La direzione2. La forza

DIREZIONE

La posizione del coil influenza la direzione della corrente.‣ Per es, nella corteccia motoriadiversi orientamenti induconoonde diverse.‣ L’orientamento ottimale perelicitare un MEP su M1 e 45 ºrispetto alla linea mediana‣ Corrente posteriore‐anterioreperpendicolare al solco centralePertanto e’ fondamentale monitorare tale parametro mediantesistemi di neuronavigazione.

FORZA• Nessuna resistenza delloscalpo o del cranio alcampo magnetico.• Decade in funzione delladistanza (< 1/100,000thdell’energia magnetica delcoil è trasferita al cervello)

Genera sia D‐waves che I‐waves a seconda della direzione edella forza D‐waves:‣ Derivano dalla stimolazione Diretta degli assoni delle cellulepiramidali‣ Non cambiano a secondo dei livelli di eccitabilità della corteccia I‐waves:‣ Derivano dalla stimolazione Indiretta (trans‐sinaptica) degliassoni delle cellule piramidali‣ Vi e’ una stimolazione diretta di una popolazione cellulare(presumibilmente network orizzontali) che attivano i neuronipiramidali attraverso una sinapsi‣ Altamente sensibile al livello di eccitabilità corticale

Misurabili direttamente:‣ MEP‣ Fosfeni Misurabili indirettamente:‣ Misure comportamentali (ACC, TR)‣ Altre tecniche (EEG, fMRI, PET)

Misurabili direttamente:‣ MEP‣ Fosfeni Misurabili indirettamente:‣ Misure comportamentali (ACC, TR)‣ Altre tecniche (EEG, fMRI, PET)

Le neuroscienze cognitive adoperano la TMS soprattuttoper indagare i CORRELATI NEURALI delle funzionicognitive.La TMS consente di interferire con l’attività di una determinataarea cerebraleVIRTUAL LESION PARADIGMSe un’ area è il correlato neurale di una funzione, allorastimolando quell’area dovrei ottenere un effetto diinterferenza sull’esecuzione di un compito che richiede quellafunzione (per es. aumento RT o riduzione dell’ACC)

Presupposti delle neuroscienze cognitive:ModularitàLocalizzazione delle funzioni

Network piuttosto che areeInterferenza piuttosto che “lesionevirtuale”AreaxAreayInibiscefunzioneAreaxAreayAumentafunzioneAreaxAreayInibiscefunzioneAreaxAreayAumentafunzione

Le neuroscienze cognitive impiegano la TMS anche per studiare laCRONOMETRIA, ovvero gli aspetti temporali delcontributo di un’area al comportamento

ESEMPIO:‣Effetto su LBA22 a 80ms,no a 120ms‣Effetto su LPFC a 80ms e120ms

Misurabili direttamente:‣ MEP‣ Fosfeni Misurabili indirettamente:‣ Misure comportamentali (ACC, TR)‣ Altre tecniche (EEG, fMRI, PET)

Diversi studi hanno esaminato gli effetti della TMS mediante fMRI‣ Per. es sono stati confrontati gli effetti di una stimolazione alta(110% rMT0) vs bassa (80% rMT)‣ o gli effetti della stimolazionedella corteccia prefrontale.Biological Psychiatry 1999, 45, 385‐394Biological Psychiatry 2001, 50, 712‐720

Diversi studi hanno esaminato gli effetti della TMS mediante PET‣ La figura mostra attivazioni PET eseguite dopo la rTMS a 5Hz su m1 sinistra.

Misurabili direttamente:‣ MEP‣ Fosfeni Misurabili indirettamente:‣ Misure comportamentali (ACC, TR)‣ Altre tecniche (EEG, fMRI, PET)

La SOGLIA MOTORIA (MT) =intensita’ % MSO elicitare un MEP dialmeno 50 μV 5 volte su 10• La soglia motoria cambia a riposoo durante contrazione volontaria• E’ minore per i muscoli dellamano rispetto a quelli degli arti odel tronco

La soglia ai fosfeni (PT) viene utilizzatacome misura dell’eccitabilità dellacorteccia visivaMT e PT non sono correlate

‣ Tipi di impulso (mono‐, bi‐, or polifasico)‣ Tipi di coil‣ TMS coil “effetti collaterali”

Impulso Monofasico‣ Crea uno stimolo in un’unica direzione‣ Ideale se si vuole stimolare una specifica popolazioneneuronale‣ (è il tipo di coil che usiamo noi)Impulsi bi‐ e poli‐ fasici‣ Creano stimoli multidirezionali‣ Ideale se si vuole attivare un’area generale, ma non si èsicuri su quale sia la giusta direzione di stimolazione pertale popolazione

Coil circolare‣ Attiva la regione sottola circonferenza del coil‣ Il campo elettrico e’diffuso, in modo daesser certi di colpireuna certa area target,ma puo’ anchestimolare altre aree

Coil a farfalla‣ La direzione dellecorrenti e’ opposta,cosi’ gli effetti sisommano nel puntodi incontro, al centro.‣ Il campo e’ piu’concentrato e piu’forte.‣ E’ il coil piu’ indicatoper gli studi dimappaggiocerebrale.

Coil conico‣ Le ali sono curve inmodo da seguire lacurvatura della testa‣ Il campo e’ menoconcentrato ma piu’forte del coil a farfalla‣ Ideale per stimolarearee corticali piu’profonde, come l’areamotoria della gamba.

Coil 25 mm E’ disegnato per facilitare l’accuratezza della posizione per lastimolazione periferica. Può essere adoperato per• stimolare nervi (facciale, mediano, ulnare)• Per elicitare potenziali evocati somatosensoriali• Elicitare riflessi

Coil SHAM‣ Girare il coil di 90ºperpendicolare alloscalpo‣ Sollevare il coil dallatesta: di 20 mmdiminuisce la forza delcampo a < 30%‣ Usare il coil SHAM (a8): la direzione di unadelle correnti èinvertita, in modo chele correnti si annullino

Stimolazione on line vs off line TMS singolo impulso TMS doppio impulso TMS (rTMS) ripetitiva• Bassa frequenza (< 1 Hz)• Alta frequenza (> 1 Hz) Theta‐burst• (3–5 impulsi a 100 Hz ripetuti s 5 Hz)

Quale paradigma scegliere?OnlineOffline+RisoluzioneTemporaleEffetti più specifici< Durata complessiva‐Effetti più generici> Duratadell’esperimento‐Può essere necessariauna > frequenzaEffetti collateraliinterferiscono con ilcompito+Frequenza bassaNessuna interferenzasul compito

Usando la TMS su BA45 ottengo un’effetto di interferenza rispetto allabaseline (senza TMS) sull’esecuzione di un compito di linguaggio.Posso concludere che tale area fa parte dei correlati neurali dellinguaggio?

Importanza della CONDIZIONE di CONTROLLOPer essere sicuri che eventuali effetti di interferenza dellaTMS sull’esecuzione di un compitox non siano dovuti alfastidio della TMS posso: Utilizzare il coil SHAM ‐> no effetti sul compitox Far eseguire un compitoy (che chiama in gioco unafunzione cognitiva diversa ) e mostrare che la TMS nonha effetto sulla sua esecuzione

L’importanza di una localizzazione precisaEEG 10‐20

L’importanza di una localizzazione precisaNeuronavigazione

L’importanza di una localizzazione precisaNeuronavigazione

L’intensità basata sul campo elettricoindotto V/m piuttosto checome % rMT

Il suono click: e’ causato nei cavi e nell’estremita del coil dalla forza radialedella scarica elettrica (~10 kN!)Riscaldamento del coil: causato dalla resistenza del cavo.Richiede un raffreddamento attivo mediante acqua o aria altrimenti latemperatura puo’ salire fino 50ºC/100 impulsi.

• Il click Puo’ essere una variabile da tenere in considerazione (es.TMS-EEG).• Una soluzione puo’ essere far ascoltare un rumore di fondo conle stesse proprieta’ audiometriche.TMS ‐ Corso di Dottorato a.a. 2010‐2011

• Sensazioni tattili: sono causate dalla stimolazionedei muscoli dello scalpo.Area of stimulation: Occipitofrontalis

Vantaggio della TMS rispetto alle altre tecniche dineuroimaging è che individua unaRELAZIONE CAUSALE fra area e funzione piuttosto che unasemplice correlazioneAREAFxAREAFxFy

Rispetto agli studi neuropsicologici• I soggetti sono controlli di sè stessi• La “lesione virtuale”, essendo temporanea, non è associata afenomeni di riorganizzazione o diaschisi• Utilizzare un sito/compito di controllo consente di definire laspecificità (funzionale o topografica) del sito stimolato.

Fastidio locale Mal di testa Attacco epilettico Aumento della soglia uditiva Controindicazioni all’uso della TMS• Epilissia• Convulsioni• Emicrania• Presenza di clip metalliche

Nessun caso riportato al mondo con TMS a bassafrequenza 1 caso riportato con TMS a singolo impulso 9 casi al mondo con alta frequenza (< 15) Rischio aumenta con• Alta frequenza (>3)• Alta intensità (> 100%MT)• Lunga durata• Intervalli brevi tra treni di stimolazione

Durata massima (in sec) dei treni di stimolazione (rTMS)in funzione della frequenza e dell’intensitàFrequenza(Hz)Intensità (% della soglia MT)100 110 120 130 140 1501 >1800 > 1800 360 >50 >50 >505 >10 > 10 > 10 > 10 7.6 5.210 > 5 > 5 4.2 2.9 1.3 0.820 2.05 1.6 1.0 0.55 0.35 0.2515 1.28 0.84 0.4 0.24 0.2 0.24Wasserman et al., 1998

Studi sull’eccitabilita’ corticale Studi comportamentali (on‐line) Studi comportamentali (off‐line) Clinical trials of rTMS

Studi sull’eccitabilità corticale

La latenza del MEP e’ utilizzata per stimare iltempo di conduzione del SNIl periodo silente successivo al MEP e’ unamisura della funzione inibitoria corticospinaleCantello, Neurology, 1991; 41: 1449‐65Le recruitment curves sono lemisure dei MEP in risposta astimoli di crescente intensita’della TMS o alla contrazionevolontaria e sono una misuradell’eccitabilita’ corticospinale.

Over three daysLeonor's RCAmplitude (V)1.61.41.210.80.60.40.20100 110 120 130 140Day 1Day 2Day 3%RMT

Un paradigma utilizzatogeneralmente per indagarel’eccitabilita’ corticale; Vengono dati 2 stimoli:• 1 condizionante (CS)• 1 stimolo test (TS) Lo stimolo coondizionantemodula il MEP evocato dallostimolo test• CS + TS MEP change

Il risultato finale puo’ essereuna facilitazione o unainibizione del MEP a secondodi alcuni fattori:• Localizzazione di entrambi glistimoli(intra –vs–inter emisferico)• Intensita’ di entrambi gli stimoli(sotto vs sopra soglia)• Intervallo di tempo tra gli stimoli(corto vs lungo)• Se il muscolo e’ contrattovolontariamente o no

Intracortical Facilitation (ICF)CS, 5‐7ms prima di TS a 80% rMTTS a 110% rMTMuscolo non contrattoCSTS

Studio comportamentale on line:I correlati neurali della MBT verbale

Baddeley,1990

Ph.store impairmentRehearsal impairmentVallar et al, 1997Awh, Smith & Jonides, 1995Paulesu et al, 1993

TMS on line:5 Hz, 110% rSM, 1500ms3 compiti sperimentali:Giudizi FonologiciRipasso articolatorioMemoria di cifreMemoria di matriciRipasso articolatorio +magazzino fonologicoNo circuito fonologicoRomero et al., 2006, JoCN, 18(7),1147‐1155.

Studio comportamentale off line:Il ruolo della MBT verbale nella comprensione di frasiTMS ‐ Laboratorio di metodi di raccolta e analisi di dati morfologici e funzionali nelle neuroscienze cognitivea.a. 2010‐2011

LBA44LBA40CZSHAMCorrelati neuralidel circuitofonologicoCondizionidi controlloFrasi:•Semplici•Lunghe•Complesse1•Complesse2rTMSCOMPRENSIONE DIFRASICOMPITOVISUO-SPAZIALE30 min 10min2minRomero Lauro et al., 2010,Neuropsychologia , 48 4003‐11

TMS ‐ Corso di Dottorato a.a. 2010‐2011Romero Lauro et al., 2010,Neuropsychologia , 48 4003‐11

Trial Clinici con rTMS

Meccanismi dell’effetto terapeutico della rTMS Locali• Aumento (o diminuzione) dell’eccitabilità corticale in casi dianomalia Effetti distanti• Neuromodulazione di network corticali – sottocorticali permigliorare il comportamento I sintomi (es, diminuzionedell’inibizione, migliore responsività, aumento della connettiviàfunzionale) Effetti neurochimici• Stimola il rilascio ( o modula I livelli) di neurotrasmettitori (es.Dopamina)TMS ‐ Corso di Dottorato a.a. 2010‐2011

Meccanismi dell’effetto terapeutico della rTMS Nel 2008 la FDA ha approvato l’uso della rTMS per iltrattamento dei sintomi della Depressione MaggioreHamiltonLeft DLPFC rTMS5 giorni alla settimana10HZ rTMS , 120%rMT,4 sec ON, 26 sec PAUSAO’ Reardon et al., (2007) Biol. Psychiatry 62(11): 1208‐16

Artefatto da TMS a 20 Hz, 30%MSO, registrato sotto il coilD. Veniero et al., (2009) Clinical Neurophysiology 120: 1392‐1399

3 sistemi: Sample and hold (Virtanen et al., 1999);• Nessun artefatto Slew‐rate pre amplifiers (Thut et al., 2003, 2005);• Artefatto breve• Metodo “sottrattivo” Amplificatori TMS compatibili (Bonato et al., 2006).• Registrazione continua

Per esplorare l’eccitabilità e la connettività corticale(Massimini et ., 2005; Rosanova et al., 2009) Per esplorare quando, dove e come la TMS interferiscecon il network funzionale durante l’esecuzione di uncompito (Taylor et al., 2007) Per indagare il funzionamento della TMS stessa (Thut &Pascual‐Leone, 2010)

Su MRI individuali Guida ilposizionamentocorretto Visualizza e quantifica ilcampo elettrico Permette didigitalizzare laposizione deglielettrodi

Cuffia a 60 canaliRegistrazione continua da dopo 3 ms dall’impulsoControllo impedenze (

Confronto in un soggetto tra stimolazione BA19 vs BA6, stessa I%, angolo 0°

Confronto in un soggetto della stimolazione su BA19 con intensità pari a 40% o 50% MSO

Confronto in un soggetto della stimolazione su BA19 con stemmi parametri dopo 1settimana