Management of Febrile Neutropenia

185บทความฟนวิชาManagement of Febrile Neutropeniaกาญจนา จันทร สูงหนวยโลหิตวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวิทยาลัยขอนแกนใน ชวง สอง ทศ วรรษ ที่ ผาน มา ผูปวย ที่ มี ภาวะ ภูมิคุมกัน บกพรอง ไดเพิ่ม จํานวน ขึ้น อยาง รวด เร็ว ทั้ง ที่เปนผล จาก ตัว โรค เอง และ ที่ เปน ภาวะ แทรก ซอน จาก การ ใชเคมี บําบัด หรือ ยา กด ภูมิคุมกัน ใน การ รักษา โรค ผูปวยเหลา นี้ไดแก ผูปวย มะเร็ง ที่ไดรับ การ รักษา ดวย เคมีบําบัดหรือ รังสีรักษา ผูปวย มะเร็ง ทาง โลหิต วิทยา ผูปวย โรค ไขกระดูก ฝอ ผูปวย ที่ ไดรับ การ รักษา ดวย การ ปลูก ถาย ไขกระดูก หรือ ปลูก ถาย อวัยวะ และ ผูปวย ที่ ติดเชื้อ HIVเปนตน ผูปวย เหลา นี้มีความ เสี่ยง ตอ การ ติดเชื้อ สูง กวาคน ทั่ว ไป และ มัก มี อาการ รุน แรง แม ใน ปจจุบัน มี ความกาวหนา ใน ดาน การ รักษา พยาบาล เปน อยาง มาก มี การพัฒนา ยา ปฏิชีวนะ ใหม ๆ เกิด ขึ้น รวม ทั้ง มี การ ใช ยากระตุนเม็ด เลือด ขาว เขา ชวย ใน การ รักษา แตผล การ รักษาก็ ยัง ไม เปน ที่ นา พอใจภาวะ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา และ ภูมิคุมกัน ของ รางกายเมื่อ เกิด ความ บกพรอง ของ ระบบ ภูมิคุมกัน หลัก ของรางกาย การ ติดเชื้อ จะ เกิด ขึ้น ไดงาย และ รุน แรง ใน ผูปวยมะเร็ง ระบบ ภูมิคุมกัน ของ รางกาย ผูปวย บกพรอง ทั้ง จากโรค ที่ผูปวย เปน เอง จาก การ ไดรับ ยา กด ภูมิคุมกัน และ ยาเคมี บําบัด และ จาก การ ที่ ผูปวย ตอง อยู ใน โรงพยาบาลไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ที่ ออก ฤทธิ์ กวาง เพื่อ การ ปองกัน การติดเชื้อ หรือ เพื่อ การ รักษา เปน เวลา นาน และ บาง ครั้ง ตองไดรับตนฉบับ 23 กันยายน 2548 ใหลงตีพิมพ 30 กันยายน 2548ตองการสําเนาตนฉบับกรุณาติดตอ ผศ.กาญจนา จันทรสูง หนวยโลหิตวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวิทยาลัยขอนแกนไดรับ การ ใสสาย สวน หลอด เลือด เพื่อ การ ใหยา ทาง หลอดเลือด ดํา ปจจัย เหลา นี้ลวน ทําใหผูปวย มีภาวะ ภูมิคุมกันบกพรอง ทั้ง สิ้นภาวะ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา เปน ปจจัย เสี่ยง ที่ สําคัญ ที่ สุดสําหรับ การ ติดเชื้อ ใน ผูปวย มะเร็ง ที่ ไดรับ การ รักษา ดวยเคมีบําบัด ผูปวย ที่มีเม็ด เลือด ขาว ชนิด neutrophil ต่ํากวา 500-1,000 /มม 3 จะ มีอัตรา การ เกิด การ ติดเชื้อ รุน แรงถึง รอยละ 14 และ อัตรา การ ติดเชื้อ จะ เพิ่ม ขึ้น เปน รอยละ24-60 หาก จํานวน เม็ด เลือด ขาว ชนิด neutrophil ในกระแส เลือด ลดลง ต่ํา กวา 100 /มม 3 และ ยิ่ง ผูปวย มีจํานวน เม็ด เลือด ขาว ต่ํา อยู นาน เทา ไร ความ เสี่ยง ตอ การติดเชื้อ ก็จะ ยิ่ง สูง ขึ้น เทานั้น 1,2 หาก ผูปวย มีภาวะ เม็ด เลือดขาว ต่ํา อยูยาว นาน เกิน 5 สัปดาหเกือบ ทุก คน จะ เกิด การติดเชื้อ เสมอ 3 ใน ปจจุบัน ถือ วา ผูปวย ที่มีจํานวน เม็ด เลือดขาว ชนิด neutrophil ใน กระแส เลือด ต่ํา กวา 500/มม 3อยูนาน เกิน 10 วัน เสี่ยง ตอ การ ติดเชื้อ ที่ รุน แรง มาก กวาผูปวย ทั่ว ไป 4การ ประเมิน ความ รุน แรง ของ ผูปวย ที่มีการ ติดเชื้อ รวม กับเม็ด เลือด ขาว ต่ํามีงาน วิจัย จํานวน มาก ที่พยายาม ศึกษา เกณฑที่จะ นํามา ใชใน การ ประเมิน ความ รุน แรง ของ ผูปวย ที่มีการ ติดเชื้อรวม กับ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา Talcott และ คณะ 5 ทํา การ ศึกษาผูปวย ที่มีการ ติดเชื้อ รวม กับ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา จํานวน 261ราย โดย แบง ผูปวย ออก เปน4 กลุม กลุม แรก เปน ผูปวยที่ มี อาการ ไข เกิด ขึ้น ขณะ ไดรับ การ รักษา ใน โรงพยาบาลกลุม ที่สอง เปน ผูปวย ที่เกิด การ ติดเชื้อ นอก โรงพยาบาล แตวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 15 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2548

186 กาญจนา จันทรสูงมี ภาวะ แทรก ซอน รวม ดวย เชน มี ความ ดัน โลหิต ต่ํา ลง มีการ หาย ใจ ลมเหลว หรือ มี ระดับ ความ รูสึก ตัว ผิด ปกติกลุม ที่ สาม เปน ผูปวย ที่ เกิด การ ติดเชื้อ นอก โรงพยาบาลและ ไม มี ภาวะ แทรก ซอน แต โรค มะเร็ง ของ ผูปวย ไมสามารถ ควบคุม ได กลุม ที่ สี่ เปน ผูปวย ที่ เกิด การ ติดเชื้อนอก โรงพยาบาล ไม มี ภาวะ แทรก ซอน ใด ๆ และ โรคมะเร็ง ของ ผูปวย สามารถ ควบคุม อาการ ได ผล การ ศึกษาพบ ผูปวย ที่จัด อยูใน กลุม ที่หนึ่ง สอง และ สาม มีอัตรา การเกิด ภาวะ แทรก ซอน รุน แรง ระหวาง รอยละ31-55 และ มีอัตรา ตาย ระหวาง รอยละ 14 ถึง 23 ใน ขณะ ที่ ผูปวย ในกลุม ที่ สี่ พบ อัตรา การ เกิด ภาวะ แทรก ซอน รุน แรง เพียงรอยละ2 และ ไมมีผูเสีย ชีวิต เลย Talcott และ คณะ ไดนําวิธีการ จัด กลุม ผูปวย ดวย วิธีการ นี้ ไป ทํา การ ศึกษา เพื่อประเมิน ความ เที่ยง อีก ครั้ง หนึ่ง และ พบ วา ผล ที่ ได ใกลเคียง กับ การ ศึกษา เดิม กลาว คือ ใน มี อัตรา การ เกิด ภาวะแทรก ซอน ที่รุน แรง ใน กลุม ที่จัด อยูใน พวก ความ เสี่ยง สูงถึง รอยละ 34 ใน ขณะ ที่ กลุม ที่ มี ความ เสี่ยง ต่ํา เกิด ภาวะแทรก ซอน เพียง รอยละ5 6Klastersky J. และ คณะ ทํา การ ศึกษา ผูปวย โรคมะเร็ง 756 ราย ที่ไดรับ การ รักษา ดวย เคมีบําบัด แลว เกิดภาวะ ไขรวม กับ จํานวน เม็ด เลือด ขาว ชนิด neutrophil ในกระแส เลือด ต่ํา กวา500/มม 3โดย การ เก็บ ขอมูล แลว นํา มา วิเคราะห เพื่อ สราง เปนเกณฑใน การ จําแนก ความ เสี่ยง ของ ผูปวย กลุม นี้ การ ศึกษานี้ กระทํา ใน นาม ของ Multinational Association ofSupportive Care in Cancer(MASCC) มี การ เก็บขอมูล แบบ prospective ใน 15 ประเทศ มี การ วางแผนการ เก็บ ขอมูล และ วิเคราะห อยาง รอบคอบ จัด สรางเปน MASCC risk index for febrile neutropeniaขึ้น 7 ดัง ตาราง ที่ 1การ จัด กลุม ผูปวย เปน กลุม ความ เสี่ยง สูง หรือ ต่ํา มีประโยชนใน การ ชวย แพทยผูดูแล ผูปวย ตัดสิน ใจ ใน การรักษา ผูปวย วา จําเปน ตอง รับ ผูปวย ไวใน โรงพยาบาล เพื่อให ยา ปฏิชีวนะ ทาง หลอด เลือด ดํา หรือ ไม ผูปวย ที่อยู ในกลุม ความ เสี่ยง ต่ํา อาจ สามารถ ให การ รักษา แบบ ผูปวยนอก ได แต ทั้ง นี้ แพทย พึง ประเมินบริ บท อื่น ที่ เกี่ยวของดวย เชน ผูปวย ควร อาศัย อยู ใน พื้น ที่ ที่ สามารถ ไปโรงพยาบาล ไดงาย หาก ผูปวย มีอาการ เปลี่ยน แปลง ควรมี ความ รู และ ความ เขาใจ เกี่ยว กับ อาการ ของ ตน เอง เปนอยาง ดีและ สามารถ ดูแล ตน เอง ได มีผูดูแล ที่ดี เปนตนตาราง ที่1 MASCC risk index scoreBurden of illness : no or mild symptomNo HypertensionNOCOPDSolid tumor or no previous fungal infectionNo dehydrationBurden of illness : moderately symptomOutpatients statusAge < 60ลักษณะ ผูปวย คา น้ําหนัก คะแนนคะแนน เต็ม ทั้ง หมด 26 ผูปวย ที่ไดคะแนน ตั้งแต 21 ขึ้น ไป ถือ เปน ผูปวย ที่มีความ เสี่ยง ต่ําคะแนน Burden of illness เลือก ได หัวขอ เดียว จาก ที่ กําหนด ไว 2 คาThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 15 No. 3 July-September 200555443332

Management of Febrile Neutropenia187การ ใหยาฏิชีวนะเมื่อ ผูปวย ที่มี neutrophil ต่ํา มีไขผูปวย ควร ไดรับ การตรวจ รางกาย อยาง ละเอียด เพื่อ หา ตําแหนง ของ การติดเชื้อ ตําแหนง ที่พึง ใหความ สนใจ เปน พิเศษ ไดแก ชองปาก ไซนัส หู บริเวณ รอบ ทวาร หนัก ผิว หนัง บริเวณ รอยที่เคย ใหยา เปนตน ควร ซัก ถาม ประวัติเกี่ยว กับ โรค เดิม ที่ผูปวย เปน กรณี ที่ ผูปวย เปน มะเร็ง ชนิด ของ มะเร็ง ที่ผูปวย เปน และ ชนิด ของ ยา เคมี บําบัด ที่ ผูปวย ไดรับ ยาปฏิชีวนะ ที่ ผูปวย เคย ไดรับ มา กอน ทั้ง เพื่อ การ รักษา และเพื่อ การ ปองกัน การ ติดเชื้อ นอก จาก นี้ ยัง ควร ซัก ประวัติเกี่ยว กับ การ เขา รับ การ รักษา ใน โรงพยาบาล ใน ระยะ ไมเกินสอง สัปดาห กอน หนา นี้ การ ใช อุปกรณ ที่ สอด ใส ไว ในหลอด เลือด ดํา เพื่อ ใหยา (intravenous devices) ผูปวยเคย เกิด การ ติดเชื้อ หลัง จาก ไดรับ เคมี บําบัด มา กอน หรือไม ขอมูล เหลา นี้ มี ความ สําคัญ ใน การ พิจารณา เลือก ยาปฏิชีวนะ ที่ใชใน การ รักษา ผูปวย ใน เบื้องตน เปน อยาง ยิ่งใน ผูปวย ที่ มี neutrophil ต่ํา เมื่อ มา พบ แพทย ดวยอาการ ไข ควร คิดถึง ภาวะ ติดเชื้อ และ ให ยา ปฏิชีวนะ ที่ครอบ คลุม เชื้อ ที่ คิดถึง ใน เบื้องตน เอา ไว กอน แมวา จะตรวจ ไมพบ ตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ที่ชัดเจน ก็ตาม ทั้ง นี้เนื่อง จาก ผูปวย ใน กลุม นี้สวน ใหญเมื่อ มีการ ติดเชื้อ มัก มีเพียง ไข อยาง เดียว โดย ตรวจ ไม พบ ตําแหนง ของ การติดเชื้อ ที่ ชัดเจน และ ผูปวย เหลา นี้ บาง ราย อาจ เกิด การเปลี่ยน แปลง ของ สัญญาณ ชีพ อาการ เลว ลง และ ถึงแกกรรม อยาง รวด เร็ว ได หาก ไม ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ที่เหมาะสม ทัน ทวงที ผูปวย neutrophil ต่ํา ที่จัด อยูใน กลุมที่ มี ความ เสี่ยง สูง เมื่อ มี ไข ควร ไดรับ การ รักษา ในโรงพยาบาล โดย ให ยา ปฏิชีวนะ ชนิด ฉีด และ เฝา ระวังอาการ อยาง ใกลชิด อยางไร ก็ดีผูปวย ที่มี neutrophil ต่ําประมาณ รอยละ 40 เปน ผูปวย ที่จัด อยูใน กลุม ความ เสี่ยงต่ํา ซึ่ง สามารถ ให การ รักษา แบบ ผูปวย นอก โดย ให ยาปฏิชีวนะ ชนิด กิน ได 8เชื้อ กอ โรค ที่ พบ บอย ใน ผูปวย ที่ มี neutrophil ต่ําไดแกเชื้อ ใน กลุม gram-negative bacilli โดย มีเชื้อ P.aeruginosa เปน ตัวการ ที่สําคัญ ที่ทําใหผูปวย มีอัตรา ตายสูง ยกเวน ใน ผูปวย ที่ มี การ ใช intravenous devices(IVDs) หรือ ใน ผูปวย ที่ ตรวจ พบ ตําแหนง ของ การติดเชื้อจาก ผิว หนัง หรือ เนื้อ เยื่อ ตางๆ จะ พบ การ ติดเชื้อ ในกลุม gram-positive เพิ่ม ขึ้น ดังนั้น การ เลือก ใช ยาปฏิชีวนะ ใน เบื้องตน ขณะ ที่ยัง ไมทราบ เชื้อ ที่กอ โรค จึง ควรเลือก ยา ที่ สามารถ ครอบ คลุม เชื้อ gram-negativebacilli และ สามารถ ครอบ คลุม เชื้อP.aeruginosa ไดเปน หลัก ยา ที่ควร เลือก ใชไดแก3 rd generation cephalosporins (ceftazidime, cefepime) หรือ carbapenem (imipenem, meropenem) อาจ เลือก ใช ยาเหลา นี้เพียง ตัว เดียว หรือ ใหรวม กับ ยา ใน กลุม amino glycoside ดวย ก็ได เนื่อง จาก การ ให aminoglycoside ในผูปวย กลุม นี้มีความ เสี่ยง ตอ ภาวะ แทรก ซอน เนื่อง จาก พิษตอ ไต และ พิษ ตอ ประสาท หูของ ยา ใน กลุม นี้จึง จําเปน ตองเจาะ เลือด ตรวจ หา ระดับ ของ ยา และ คอย ระมัด ระวัง เสมออยางไร ก็ ดี เนื่อง จาก ผูปวย ที่ ติดเชื้อ gram-negativebacilli ใน กระแส เลือด อาจ ได ประโยชน จาก การ ใหaminoglycoside รวม กับ ceftazidime 9 ดังนั้น หาก ไมมี ขอมูล เกี่ยว กับ ตําแหนง การ ติดเชื้อ และ เชื้อ กอ โรค ที่ นาสงสัย ชัดเจน ใน บาง สถาบัน จึง แนะนํา ให ใช ยา สอง ชนิดรวมกัน ใน ชวง 72 ชั่วโมง แรก กอน ตอ เมื่อ ไดผล เพาะ เชื้อใน เลือด แลว หาก ไมพบ เชื้อ gram-negative bacilli จึงคอย ยุติการ ให aminoglycoside ไป สําหรับ ยา ใน กลุมcarbapenem ไมมีขอมูล สนับสนุน วา การ ให amino glycoside รวม ดวย สามารถ เพิ่ม ประสิทธิภาพ ของ การรักษา 10ควร ให vancomycin รวม ดวย ตั้งแต แรก หรือ ไมใน กรณี ที่ ผูปวย ไดรับ การ ใส สาย สวน หลอด เลือด ดําคา ไว เพื่อ ให เคมี บําบัด หรือ ตรวจ พบ การ อักเสบ ติดเชื้อของ ผิว หนัง หรือ เนื้อ เยื่อ จะ พบ อัตรา การ ติดเชื้อ grampositivecocci เพิ่ม ขึ้น เชื้อ ที่ เปน ปญหา ไดแก เชื้อ ในกลุม MRSA, coagulase negative staphylococci,วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 15 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2548

188 กาญจนา จันทรสูงenterococci และ viridans streptococci อยางไร ก็ดีจาการ ศึกษา พบ วา การ ใหยา vancomycin รวม กับ ยาปฏิชีวนะ อื่น ตั้งแตแรก ใหผล การ รักษา ไมแตก ตาง จาก การให เมื่อ ไดผล เพาะ เชื้อ ใน กระแส เลือด แลว พบ วา มี การติดเชื้อ gram-positive cocci และ ผูปวย ไมตอบ สนองตอ ยา ปฏิชีวนะ ที่ ให ใน เบื้องตน ยกเวน ใน ราย ที่ มี การติดเชื้อ viridans streptococci เทานั้น ที่พบ วา หาก ผูปวยไดรับ vancomycin รวม ดวย ตั้งแต แรก จะ มี อัตรา ตายนอย กวา ดังนั้น หาก มิไดมีขอมูล วา ผูปวย มีเชื้อMRSAcolonized อยู หรือ อยูใน สถาบัน ที่มีการ ระบาด ของ เชื้อviridans streptococci ที่ รุน แรง จึง ไม จําเปน ตอง ใหvancomycin รวม ดวย ตั้งแต แรก หรือ หาก มี การ ใหvancomycin ตั้งแต แรก และ ผล การ เพาะ เชื้อ ไม พบgram-positive cocci ภาย ใน 48-72 ชั่วโมง ควร หยุด ใหแต หาก ผล การ เพาะ เชื้อ ใน เลือด พบ gram-positivecocci ควร ให ยา ตอ จน กวา จะ ทราบ เชื้อ ที่ แนนอน และแบบ แผน ความ ไว ตอ ยา ปฏิชีวนะ 4ใหยา ปฏิชีวนะ ไป นาน เทา ใด จึง จะ ทราบ วา ไดผล หรือ ไมระยะ เวลา ตั้งแตเริ่ม ใหยา ปฏิชีวนะ จน กระทั่ง เริ่ม ตอบสนอง ตอ การ รักษา และ อาการ ทาง คลินิก ดีขึ้น โดย เฉลี่ยแลว ใชเวลา 5-7 วัน 11 อยางไร ก็ ดี การ ตอบ สนอง ตอ การรักษา ขึ้น กับ ชนิด ของ เชื้อ กอ โรค และ ยา ปฏิชีวนะ ที่ ให อยูมาก ในผุปวย บาง รายการ ตอบ สนอง ตอ การ รักษา อาจสังเกต เห็น ไดใน3 วัน ดังนั้น เมื่อ เริ่ม ใหการ รักษา ไมควรเปลี่ยน ยา ปฏิชีวนะ กอน 3-7 วัน ยกเวน ผูปวย มีอาการ ทางคลินิก เลว ลง มาก การ เปลี่ยน ยา ปฏิชีวนะ ที่ใชบอย และ เร็วเกิน ไป จะ กอ ใหเกิด ผล เสีย ตอ ผูปวย มาก กวา ผล ดีหาก ผูปวย ตอบ สนอง ตอ การ รักษา ควร ให ยา ไป นาน เทาใดใน กรณีที่ผล การ เพาะ เชื้อ ใน กระแส เลือด เปน ลบ และไม พบ ตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ที่ ชัดเจน หาก ผูปวย ตอบสนอง ตอ การ รักษา ดี ไขลง และ อาการ ทาง คลินิก เปน ปกติผูปวย ควร ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ตอ เนื่อง ไมนอย กวา 7 วัน 4 กรณีที่สามารถ จับ เชื้อ ไดจาก การ เพาะ เชื้อ ใน เลือด หรือ พบตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ชัดเจน ตอง ใหยา ตอ เนื่อง จน กวาจะ กําจัด การ ติดเชื้อ ใหหมด ไป ไดโดย ตอง เพาะ เชื้อ ไมขึ้นอีก ไม มี อาการ ทาง คลินิก แสดง วา ยัง มี การ ติดเชื้อ หลงเหลือ อยู ใน ตําแหนง ใด อีก และ ระดับ neutrophil ในเลือด ของ ผูปวย เพิ่ม ขึ้น มาก กวา 300-500ม.ม. 3 อยางไรก็ดีใน กรณีที่ผูปวย ไขลง ดี สัญญาณ ชีพ ปกติ ไมมีแผล ในปาก หรือ เยื่อ บุอื่น ๆ ไมมีแผล ที่ผิว หนัง ไมมีตําแหนง ของการ ติดเชื้อ ชัดเจน และ ไม มี กําหนด การ ให เคมี บําบัด ตอหลัง จาก ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ นาน 10-14 วัน แลว อาจ หยุด ยาไดแมวา จํานวนneutrophil ใน กระแส เลือด จะ ยัง ต่ํา อยูก็ ตาม ทั้ง นี้ เนื่อง จาก การ ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ที่ ออก ฤทธิ์กวาง เปน เวลา นาน จะ เพิ่ม ความ เสี่ยง ตอ การ ติดเชื้อ รา และเสี่ยง ตอ ภาวะ แทรก ซอน จาก การ ใชยา ปฏิชีวนะ มาก ขึ้น 4 แมวา จะ ไมมีขอมูล ที่ชัดเจน จาก งาน วิจัย แตใน กรณีที่ผูปวย มีภาวะ neutrophil ต่ํา ตอ เนื่อง นาน เกิน 14 วัน และระดับ neutrophil ใน กระแส เลือด ต่ํา มาก ( ต่ํา กวา 100ม.ม. 3 ) แนะนํา วา ควร ใหยา ปฏิชีวนะ ใน รูป ยา ฉีด จน ครบ10-14 วัน หาก ไม มี หลักฐาน ของ การ ติดเชื้อ ที่ ชัดเจนและ ผูปวย ไมอยูใน ขาย ที่มีความ เสี่ยง สูง มาก ดัง กรณีขางตน หลัง จาก ที่ ไข ลง ดี แลว 2-3 วัน ก็ สามารถ เปลี่ยน ยาปฏิชีวนะ เปน ยา กิน ได และ ให ตอ จน ครบ กําหนด 12 ยาปฏิชีวนะ ชนิด กิน ที่ เปน ที่ นิยม ใน กรณี นี้ ไดแก ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic และ cefiximeเปนตนกรณี ที่ ผูปวย ไม ตอบ สนอง ตอ ยา ปฏิชีวนะ เบื้องตน ภายใน3-5 วัน ควร ทํา อยางไรกรณี ที่ ผูปวย ไม ตอบ สนอง ตอ ยา ปฏิชีวนะ ที่ ให ในเบื้องตน และ ไมสามารถ หา ตําแหนง การ ติดเชื้อ ไดพบ รวมทั้ง ผล การ เพาะ เชื้อ ใน กระแส เลือด ยัง ไมพบ เชื้อ อาจ เกิด ขึ้นไดจาก หลาย สาเหตุ เชน• การ ติดเชื้อ ที่ เกิด ขึ้น ไม ได มี สาเหตุ จาก เชื้อแบคทีเรีย• เชื้อ ที่เปน สาเหตุดื้อ ตอ ยา ปฏิชีวนะ ที่ผูปวย ไดรับThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 15 No. 3 July-September 2005

Management of Febrile Neutropenia189• มี การ ติดเชื้อ อื่น ซ้ําซอน เขา มา• ตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ยาก แกการ รักษา เชน มีฝ หนอง หรือ เปน การ ติดเชื้อ ใน ตําแหนง ที่ ใส สาย สวนหลอด เลือด ดํา• ระดับ ของ ยา ปฏิชีวนะ ใน เลือด หรือ ใน เนื้อ เยื่อ ต่ํากวา ระดับ ที่สามารถ ฆา เชื้อ ได• ไขจาก สาเหตุอื่น นอก เหนือ จาก การ ติดเชื้อ เชนatelectasis, drug fever, pulmonary embolismเปนตนผูปวย ควร ไดรับ การ ตรวจ รางกาย ใหมอยาง ละเอียดเพื่อ หา ตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ทํา การ ตรวจ ทาง รังสีเพื่อหา ตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ที่ อาจ แอบ ซอน อยู เชน ตรวจภาพ รังสีชอง โพรง จมูก ภาพ รังสีทรวง อก ตรวจ เอกซเรยคอมพิวเตอรหรือ ตรวจ ultrasound ชอง ทอง เปนตนหาก ไม พบ หลักฐาน หรือ ขอมูล ใหม โดย ทั่ว ไป มัก ดําเนินการ สอง วิธีคือ วิธีแรก หาก ผูปวย ยัง ไมเคย ไดรับ vancomycin มา กอน และ มี อาการ ทาง คลินิก ที่ นา สงสัย อาจพิจารณา ใหยา นี้เพิ่ม เติม เขา ไป แตหาก ผูปวย ไมตอบ สนองตอ ยา ใน 3-5 วัน และ ผล การ เพาะ เชื้อ ไมพบ เชื้อ แก รม บวกควร พิจารณา หยุด ยา ทาง เลือก ที่ สอง คือ การ ให ยา ตานเชื้อรา เชน amphotericin B เพิ่ม เติม เขา ไป ทั้ง นี้ เนื่องจาก การ วินิจฉัย ภาวะ ติดเชื้อ รา ที่ ชัดเจน ทํา ได ยาก และผูปวย เม็ด เลือด ขาว ต่ํา ที่ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ที่ออก ฤทธิ์กวางเปน เวลา นาน มีความ เสี่ยง ตอ การ ติดเชื้อ รา สูง มาก จาก การศึกษา ขอมูล ยอน หลัง พบ วา ผูปวย ประมาณ รอยละ 66ตอบ สนอง ตอ การ รักษา ดวย วิธีการ นี้13 ระยะ เวลา ของ การให amphotericinB ขึ้น กับ ผล การ เพาะ เชื้อ หาก เพาะ เชื้อไม ขึ้น แต ผูปวย ตอบ สนอง ดี ตอ การ รักษา ตอง ให ยา ตอเนื่อง อยาง นอย2 สัปดาห แตหาก เพาะ เชื้อ ขึ้น ระยะ เวลาการ ให ยา จะ ขึ้น กับ ชนิด ของ เชื้อการ ใหยา ตาน เชื้อ รา ใน ผูปวย เม็ด เลือด ขาว ชนิด neutrophil ต่ําเนื่อง จาก ใน ปจจุบัน มีการ ใชเคมีบําบัด ขนาด สูง รักษาโรค มะเร็ง ชนิด ตางๆ อยาง กวางขวาง เปน เหตุใหผูปวย มีภาวะ neutrophil ต่ํา และ ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ออก ฤทธิ์กวาง เปน เวลา นาน ทําใหผูปวย เหลา นี้มีอัตรา การ ติดเชื้อ ราเพิ่ม ขึ้น ผูปวย ที่มี neutrophil ต่ํา มีโอกาส เกิด การ ติดเชื้อรา สูง ถึง รอยละ 2014 และ ผล การ ศึกษา จาก การ ชันสูตร ศพของ ผูปวย โรค มะเร็ง ทาง โลหิต วิทยา รายงาน หนึ่ง พบ วา มีการ ติดเชื้อ รา รวม เปน สาเหตุ ของ การ ตาย สูง ถึง รอยละ40 15 เชื้อ กอ โรค ที่ สําคัญ ใน กลุม นี้ ไดแก เชื้อ รา ใน กลุมCandida และInvasiveaspergillosis• Candidiasis ปจจัย เสี่ยง ตอ การ เกิด invasivecandidiasis ใน ผูปวย ที่มี neutrophil ต่ํา ไดแก การ ใสสาย สวน หลอด เลือด ดํา การ ไดรับ corticosteroid เปนเวลา นาน การ ไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ที่ออก ฤทธิ์กวาง ภาวะmucositis และ ระยะ เวลา ที่ neutrophil ต่ํา นาน ผูปวยที่ เกิด ภาวะ invasive aspergillosis มี อัตรา ตาย ถึงรอยละ 60 16 การ รักษา ผูปวย ที่เกิด ภาวะ นี้ตอง ใหยา ตานเชื้อ รา ที่เหมาะสม จน กวา ผูปวย จะ พน จาก ภาวะ เม็ด เลือดขาว ต่ํา แต ตอง ไม นอย กวา 14 วัน หาก มี การ ใส สาย สวนหลอด เลือด ดํา อยูตอง เอา ออก และ ใน กรณีที่มีการ เกิด ฝที่ตับ หรือ มาม จะ ตอง ใหยา amphotericinB ใน ชวง ตนเมื่อ อาการ ดีขึ้น แลว จึง เปลี่ยน เปน ยา กิน ได แตตอง ใหยากิน ตอ อีก อยาง นอย 1-2 เดือน• Invasive aspergillosis ภาวะ นี้ เปน ปญหาสําคัญ ของ ผูปวย ที่ มี neutrophil ต่ํา เนื่อง จาก ผูปวย มีอัตรา ตาย สูง มาก ปจจัย เสี่ยง ตอ การ เกิดinvasiveaspergillosis ไดแก การ มี ภาวะ neutropenia เปน เวลานาน ไดรับ corticosteroid หรือ ยา กด ภูมิคุมกัน อื่น และchronic graft versus host disease อาการ ทาง คลินิกที่สําคัญ ของ ภาวะ นี้ไดแกการ ที่ผูปวย มีไขสูง ลอย หลัง จากไดรับ ยา ปฏิชีวนะ ที่ออก ฤทธิ์กวาง เปน เวลา นาน และ มัก มีรอย โรค ใน ปอด รวม ดวย ใน ผูปวย ที่ไดรับ การ ปลูก ถาย ไขกระดูก หาก เกิด ภาวะ invasive aspergillosis ผูปวย จะถึงแกกรรม เกือบ รอยละ 80 และ หาก เกิด การ ติดเชื้อ ในสมอง ผูปวย จะ ถึงแกกรรม ทุก ราย 17 การ รักษา ทํา ไดโดยวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 15 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2548

190 กาญจนา จันทรสูงการ ให amphotericinB ใน ขนาด 1.0-1.5มก./ กก./ วันหรือ ให lipid formulation amphotericinB ใน ขนาดอยาง นอย5มก./ กก./ วัน หาก ไมไดผล หรือ ผูปวย ไมอาจทน ตอ ผล ขาง เคียง ของ amphotericin B อาจ ใหitraconazole หรือ caspofungin ทาง หลอด เลือด ดํา ไดการ ใช Granulocyte-Colony Stimulating Factorsเนื่อง จาก ยา ใน กลุม G-CSF มีราคา แพง มาก การ ใหยานี้ใน ผูปวย ที่ไดรับ เคมีบําบัด แลว มีเม็ด เลือด ขาว ต่ํา ทุก รายจึง ไมเหมาะสม เนื่อง จาก ตอง คํานึง ถึง ความ คุมคา ของ การใชยา ดวย American Society of Clinical Oncology(ASCO) ไดเริ่ม สราง แนว ทาง การ ใชยา นี้โดย อางอิง ขอมูลจาก งาน วิจัย ที่ เกี่ยวของ ตี พิมพ ใน วาร สาร ทาง การ แพทยตั้งแตป 1996 และ ไดทํา การ ปรับปรุง แกไข ตาม ที่มีขอมูลจาก งาน วิจัย เพิ่ม เติม อีก ครั้ง ใน ป 2000 18 ซึ่ง จะ สรุป ไวในที่ นี้ โดย สังเขป• แนว ทาง การ ให G-CSF เพื่อ ปองกัน การ เกิดfebrile neutropenia (FN) ใน ผูปวย มะเร็ง ที่ไดรับ เคมีบําบัดผูปวย ที่ เพิ่ง เริ่ม ไดรับ เคมี บําบัด ยัง ไม เคย เกิด febrileneutropenia มา กอน ไมจําเปน ตอง ไดรับ G-CSF เพื่อ เปน การ ปองกัน ยกเวน ใน ราย ที่ไดรับ เคมีบําบัดที่มีอัตรา การ เกิด FN สูง เกิน รอยละ 40 เชน ผูปวย มะเร็งตอม น้ํา เหลือง ที่ ไดรับ เคมี บําบัด ขนาด สูง ที่มา กก วาCHOP ผูปวย ที่เคย ไดรับ รังสีรักษา ที่บริเวณ ชอง เชิงกรานมา กอน ผูปวย สูง อายุ อาจ พิจารณา ให ได ตาม ความเหมาะสมผูปวย ที่ เคย เกิดfebrile neutropenia หลังการใหเคมีบําบัด ใน ผูปวย มะเร็ง ทั่ว ไป แพทยผูรักษา ควรพิจารณา ลด ขนาด ของ เคมี บําบัด ที่ ให ใน รอบ ถัดไป มากกวา ใช G-CSF รวม กับ เคมีบําบัด ใน ขนาด เดิม ยกเวน ในผูปวย ที่เปน มะเร็ง ชนิด ที่สามารถ หวัง ผล หาย ขาด ไดจากการ ใหเคมีบําบัด เชนgermcelltumors เปนตน• แนว ทาง การ ใช G-CSF ใน การ รักษา ผูปวย ที่ มีเม็ด เลือด ขาว ต่ํา จาก การ รักษา ดวย เคมีบําบัด หรือ รังสีกรณี ผูปวย ไม มี ไข ไม มี ขอ บงชี้ ใน การ ให G-CSFกรณี ผูปวย มี ไข รวม ดวย ไมจําเปน ตอง ใหG-CSF รวม ดวย ใน การ รักษา Febrile Neutropenia ทุกราย ผูปวย ที่อาจ ไดพิจารณา ให G-CSF ไดแก ผูปวย ที่มี จํานวน neutrophil ต่ํา กวา 100 /ม.ม. 3 มี ปอดอักเสบ ความ ดัน โลหิต ต่ํา การ ทํางาน ของ อวัยวะ ตางๆลมเหลว (sepsissyndrome) หรือinvasivefungalinfectionกรณีผูปวย รับ การ รักษา ดวยรังสีและ เคมีบําบัดไป พรอม กัน ไมแนะนํา ใหใช G-CSF โดย เฉพาะ อยาง ยิ่งกรณี ที่ การ ฉาย รังสี นั้น ครอบ คลุม บริเวณ mediastinum ใน กรณี ที่ ผูปวย ไดรับ การ รักษา ดวย การ ฉาย รังสีเพียง อยาง เดียว เปน บริเวณ กวาง แลว เกิด เม็ด เลือด ขาว ต่ําเปน เวลา นาน ทําให ตอง เลื่อน การ ฉาย รังสี ออก ไป อาจพิจารณา ให G-CSF ได• แนว ทาง การ ใช G-CSF ใน การ รักษา Acuteleukemia และ Myelodysplastic Syndromeผูปวย AML การ ให G-CSF ใน ชวง induction therapy มี ประโยชน คุมคา เฉพาะ ใน ผูปวย ที่ อายุ มากกวา 55 ป ที่ ได เคมี บําบัด ชุด มาตรฐาน เทานั้น ใน ชวงconsolidationtherapy การ ใหG-CSF ชวย ลด ระยะเวลา ที่ ผูปวย ตอง อยู ใน โรงพยาบาล ลง แต ไม มี หลักฐานชัดเจน วา ชวย เพิ่ม ระยะ เวลา การ รอด ชีวิต ของ ผูปวยผูปวย ALL การ ให G-CSF ใน ชวง inductiontherapy สามารถ ลด ระยะ เวลา ที่ผูปวย มีจํานวน neutrophil ใน กระแส เลือด ต่ํา กวา 1,000 /ม.ม. 3 ลง ไดประมาณ1 สัปดาห และ ลด อัตรา การ ติดเชื้อ ของ ผูปวย ลง ได ดวยนอก จาก นั้น การ ใหใน ระยะ consolidation therapy ยังThai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 15 No. 3 July-September 2005

Management of Febrile Neutropenia191สามารถ ลด ระยะ เวลา นอน โรงพยาบาล ของ ผูปวย ลงอยางไร ก็ดีขอมูล ที่มียัง ไมเพียง พอ ตอ การ ประเมิน ความคุมคา ของ การ ให ยา นี้ ใน ผูปวย ทุก รายผูปวย MDS ที่มีเม็ด เลือด ขาว ต่ํา และ มีการ ติดเชื้อซ้ําซอน หลาย ครั้ง อาจ ไดรับ ประโยชนจาก การ ให G-CSFขนาด ต่ํา เปน เวลา นาน อยางไร ก็ ดี ยัง ขาด ขอมูล การประเมิน ความ คุมคา ของ การ ให ยา• ขนาด และ วิธีการ บริหารG-CSFใน ผูใหญใหยา ใน ขนาด5 ไมโคร กรัม/ก.ก./ วันฉีด เขา ใตผิว หนัง วัน ละ ครั้ง เริ่ม หลัง จาก ใหเคมีบําบัด 24-72 ชั่วโมง และ ใหจน กวา จํานวน neutrophile ใน กระแสเลือด มาก กวา 10,000 /ม.ม. 3 และ พน ระยะ nadir ของผูปวย แลวสรุปการ ติดเชื้อ รวม กับ ภาวะ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา เปน ภาวะแทรก ซอน ที่เปน ปญหา สําคัญ ใน การ รักษา ผูปวย โรค มะเร็งดวย เคมี บําบัด และ รังสี รักษา ผูปวย เหลา นี้ บาง สวน มีอาการ รุน แรง จํา เปนตอง รับ ไวรักษา ใน โรงพยาบาล และ ใหยา ปฏิชีวนะ ชนิด ฉีด แตมีผูปวย บาง สวน ประมาณ รอยละ40 เปน กลุม ที่มีความ เสี่ยง ต่ํา ซึ่ง อาจ ใชวิธีการ รักษา ดวย การให ยา ปฏิชีวนะ ชนิด กิน ไดการ เลือก ใช ยา ปฏิชีวนะ เบื้องตน ควร พิจารณา โดย ดูจาก เชื้อ ที่พบ บอย ใน แตละ สถาบัน รวม กับ การ พิจารณา วาผูปวย ไดรับ การ ใส สาย สวน หลอด เลือด ดํา หรือ ไมตําแหนง ของ การ ติดเชื้อ ที่ตรวจ พบ ตลอด จน ระยะ เวลา ที่คาดวา ผูปวย จะ มี neutrophil ต่ํา รวม กับ อาการ และอาการ แสดง อื่น ที่ บงชี้ วา การ ติดเชื้อ นั้น รุน แรง หรือ ไมกรณีที่ผูปวย ไมตอบ สนอง ตอ ยา ปฏิชีวนะ เบื้องตน ที่ไดรับ ภาย ใน 3-5 วัน และ ไมสามารถ จับ เชื้อ กอ โรค ไดอาจพิจารณา ให ยา ตาน เชื้อ รา รวม ดวย หรือ หาก มี การ ใส สายสวน หลอด เลือด ดํา อาจ พิจารณา ให vancomycin รวมดวย ก็ไดการ ใช G-CSF ใน การ รักษา การ ติดเชื้อ รวม กับ เม็ดเลือด ขาว ต่ํา มี ประโยชน เฉพาะ ใน ผูปวย บาง ราย เทานั้นและ การ ใช ยา พึง พิจารณา ความ คุมคา ดวยเอกสารอางอิง11. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients.N Engl J Med 1999; 341: 893-900.12. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ.Quantitative relationship between circulatingleukocytes and infection in patients with acuteleukemia. Ann Int Med 1966; 64: 328-40.13. Dale DC, Guerry D, Wewerka JR, et al . Chronicneutropenia. Medicine 1979; 58: 128-44.14. Hughes WT, Armstrong D, Body GP, et al. 1997guideline for the use of antimicrobial agents inneutropenic patients with unexplained fever:guidelines for the Infectious Diseases Society ofAmerica. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-73.15. Talcot JA , Finberg R, Mayer RJ, Goldmam L. Themedical course of cancer patients with fever andneutropenia. Clinical identification of a low risksubgroup at presentation. Arch of Int Med. 1988; 14:2561-8.16. Talcot JA, Siegel RD, Finberg R, Goldmam L. Riskassessment in cancer patients with fever andneutropenia : a prospective , two center validation ofa prediction rule. J Cli Oncol 1992; 10: 316-22.17. Klastersky J, Paesmans M , Edwerd B, et al. TheMultinational Association for supportive Care inCancer Risk Index:A Multinational Scoring System foridentifying Low-Risk Febrile Neutropeniac CancerPatients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038-51.18. Uzun O, Anaissie EJ. Outpatient therapy for febrileneutropenia: who, when and how? J Atb Chemo1999; 43:317-20.19. EORTC International Antimicrobial Therapy CooperativeGroup. Ceftazidime combined with short or longcourse of amikacin for empirical therapy of gramnegativebacteremia in cancer patients with febrileneutropenia. N Engl J Med 1997;317:1692-8.10. Rolston KVI, Berkley P, Bodey GP, et al. A comparisonof imipenem to ceftacidime with or without amikacinas empiric therapy in febrile neutropenic patients.Arch of Intern Med 1992; 152: 283-91.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 15 ฉบับที่ 3 กรกฎาคม-กันยายน 2548

192 กาญจนา จันทรสูง11. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, et al. Time toclinical response: an outcome of antibiotic therapy offebrile neutropenia with implication for quality andcost of care. J Clin Oncology 2000;18:3699-706.12. Shenep JL, Flynn PM, Baker DK, et al. Oral cefiximeis similar to continue intravenous antibiotics in theempirical treatment of the febrile neutropenia childrenwith cancer. Clin Infect Dis 2001; 32: 36-43.13. EORTC International Antimicrobial Therapy CooperativeGroup. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989; 86: 668-72.14. WalshTJ, Pizzo PA. Fungal infections in granulocytopenic patients: current approachs to classification ,diagnosis. In : Holmberg K, Meyer R, eds. Diagnosisand Therapy of Systemic Fungal Infections. NewYork: Raven 1989: 47-70.15. Body GP, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungalinfection in cancer patients: an international autopsysurvey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:99-109.16. WeySB,MoriM,PfallerMA,etal. Hospitalacquiredcandidemia : the attributable mortality and excesslength of stay. Arch Intern Med 1988; 148: 2642-45.17. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasiveaspergillosis- disease spectrum, treatment practicesand outcomes. Medicine 2000; 79: 250-60.18. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 Updateof recommendations for the use of HematopoieticColony-StimulationgFactors:Evidence-Based,ClinicalPractice Guidelines. J Clin Oncology 2000; 18: 3558-85.Thai Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 15 No. 3 July-September 2005