Understanding the Genetic Basis of Inherited Bone Marrow Failure ...

148 ชาญชัย ไตรวารี และ ปยะ รุจกิจยานนทmpl ซึ่ง เปน receptor ของ thrombopoietin (TPO receptor) 37นอก จาก นี้ยัง พบ วา ผูปวย CAMT มีความ สัมพันธระหวาง genotypeและ phenotype โดย ผูปวย ที่มีการ กลาย พันธุแบบ frameshift หรือ nonsense จะ มีการ เกิด ไข กระดูก ฝอ อยาง รวด เร็ว มากกวา ผูปวย ที่ มี heterozygous หรือ homozygous missensemutations ทั้ง นี้อาจ จะ สัมพันธกับ การ ที่ยัง มีโปรตีนc-mpl ที่ยัง ทํางาน อยู สําหรับ ผูปวย ที่ ไม พบ วา มี การ กลาย พันธุ ของ c-mpl แตมีลักษณะ เขา ไดกับ CAMT นั้น เรา ควร จะ ตอง คิดถึง โรคอื่น ๆ ใน กลุม IMFSs ไว ดวย เชน กัน เชน Fanconi anemia,thrombocytopenia and absent radii (TAR) และ dyskeratosis congenita (DC)กลไก การ เกิด ภาวะ เกร็ด เลือด ต่ํา จาก การ กลาย พันธุของ ยีน c-mpl เปน ที่ เขาใจ กัน อยาง ชัดเจน กลาว คือ เกิด TPO receptorลดลง หรือ เสีย หนาที่ ซึ่ง จะ สง ผล ทําให เกิด การ เพิ่ม ขึ้น ของ ระดับTPO โดย ที่การ เพิ่ม ขึ้น ของ ระดับ TPO นี้ไมสามารถ กระตุน TPOreceptor ได ทําใหเกิด ภาวะ เกร็ด เลือด ต่ํา เนื่อง จาก TPO มีความสําคัญ ตอ การ เพิ่ม จํานวน ของ ตัว ออน เกร็ด เลือด ใน ไข กระดูก(megakaryocyte) อยางไร ก็ ตาม สาเหตุ ของ ไข กระดูก ฝอ ในCAMT ยัง ไมเปน ที่เขาใจ กัน อยาง แนชัด โดย ใน ปจจุบัน นี้ไดเชื่อกัน วา TPO และ c-mpl มี ความ จําเปน ตอ stem cell ใน ไขกระดูก 38 ดังที่เห็น ไดจาก การ ทดลอง ใน หนูทดลอง โดย พบ วา หนูทดลอง ที่ไมมีc-mpl จะ มีภาวะ เกร็ด เลือด ต่ํา รวม กับ การ ไมมีตัวออน เกร็ด เลือด และ ระดับ TPO ที่สูง ขึ้น ซึ่ง คลาย กับ ที่พบ ไดในผูปวย CAMT 39 ทั้ง นี้ จาก การ ที่ CAMT มี ความ สัมพันธ อยางเฉพาะ เจาะ จง กับ ยีน ที่ กลาว มา ขาง ตน ดังนั้น ใน อนาคต genetherapy อาจ จะ เปน อีก ทาง เลือก หนึ่ง ใน การ รักษาCAMTDyskeratosis congenitaอาการ ทาง คลินิกDyskeratosis congenita (DC) เปน โรค ที่มีการ ถาย ทอด ทางกรรมพันธุ เปน แบบ X-linked recessive โดย จาก การ ตรวจรางกาย จะ พบ ลักษณะ ของ reticulated hyperpigmentationโดย เฉพาะ บริเวณ ที่หนา ไหล และ คอ รวม กับ พบleukoplakiaของ เยื่อ บุ และ dystrophic nails 40 รวม ทั้ง ความ ผิด ปกติอยางอื่น เชน ตัว เตี้ย ความ ผิด ปกติ ของ ระบบ ทาง เดิน หาย ใจ การพัฒนาการ ชา เปนตน 41ทั้ง นี้ความ ผิด ปกติของ ระบบ เลือด จะ เริ่ม พบ ไดใน10 ปแรกโดย อาจ จะ พบ เปน ลักษณะ ชนิด ของ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา อยาง เดียว หรืออาจ มีซีด และ เกล็ด เลือด ต่ํา ตาม มา ดวย ภาย หลัง ก็ไดทั้ง นี้ภาวะ ไขกระดูก ฝอ เปน สาเหตุการ ตาย ถึง รอยละ 71 ใน ผูปวย กลุม นี้นอกจาก นั้น ยัง พบ วา ผูปวย กลุม นี้ ยัง มี โอกาส เสี่ยง ตอ การ กลาย เปนMDS และ มะเร็ง เม็ด เลือด ขาว เฉียบพลัน ชนิด AML ใน ชวง อายุ30-40 ป ถึงรอยละ 10 41ทั้ง นี้ การ ปลูก ถาย ไข กระดูก ใน ผูปวย DC นั้น ยัง ไม ประสบการ สําเร็จ มาก นัก เนื่อง จาก ผูปวย จะ เสีย ชีวิต จาก ภาวะ แทรก ซอนที่เสน เลือด ใน ปอด (pulmonaryhypertension) เปน หลัก 42สาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ พันธุ กรรม (Genetic&Molecular pathogenesis)DC เปน โรค ที่ จัด อยู ใน กลุม chromosomal instabilitydisorder เชน เดียว กับ Fanconi anemia โดย มีการ ถาย ทอด ทางพันธุกรรม ได3 แบบ อัน ไดแก X-linked recessive, autosomalrecessive และ autosomal dominant 40 โดย แบบ X-linkedrecessive พบ ไดบอย ที่สุด ประมาณ รอยละ 70 ของ ผูปวย DCและ ทำให้เกิด ความ ผิด ปกติที ่รุน แรง ที ่สุด ลักษณะ การ ถ่าย ทอดทาง พันธุ กรรม ที่ พบ บอย รอง ลง มา คือ autosomal recessiveและ autosomal dominant ตาม ลําดับยีน ที่ พบ วา มี ความ สัมพันธ กับ DC คือ DKC1 และ TERCซึ่ง มีความ สําคัญ ตอ telomere ซึ่ง เปน สวน ปลาย สุด ของ chromosome สําหรับ หนาที่ของ telomere คือ การ ทําให chromosomeคงตัว เพื่อ ปองกัน การ สั้น ลง ของ chromosome ใน ระหวาง DNAreplication, ทําให เกิด ความ แตก ตาง ระหวาง ปลาย chromosome ปกติ กับ DNA ที่ขาด จาก การ ถูก ทําลาย และ ยัง ทํา หนาที่ยับยั้ง ไมใหปลาย chromosome มา เชื่อม ตอ กัน ทั้ง นี้ telomereจะ ถูก ควบคุม โดย เอนไซม telomerase ซึ่ง เอนไซมนี้ประกอบ ไปดวย สวน ที่เปน RNA (TERC) จับ รวม กับ โปรตีน reverse transcriptase (TERT) และ โปรตีน อื่น ๆ อัน ไดแก dyskerin, Gar1,Nhp2 และ Nop10ยีน DKC1 อยู บน chromosome Xq28 และ สราง โปรตีนdyskerin ซึ่ง จะ มี ความ สัมพันธ กับ ขบวน การ สราง RNA และtelomere elongation โดย จับ กับ TERC 43 ทั้ง นี้ การ กลาย พันธุของ ยีน DKC1 พบ ได ใน กลุม ผูปวย ที่ มี การ ถาย ทอด ทาง พันธุกรรม แบบ X-linked recessive 44 โดย การ กลาย พันธุ ที่ พบ สวนใหญเปน missense mutations นอก จาก นี้การ กลาย พันธุใน ยีนDKC1 ยัง พบ ไดใน Hoyeraal-Hreidarsson (HH) syndromeโดย HH syndrome นั้น มี ลักษณะ ของ โรค ประกอบ ไป ดวยaplastic anemia, cerebellar hypoplasia, prenatal growthretardation และ immunodeficiency ดวย เหตุนี้ใน ปจจุบัน จึงเชื่อ วา HH syndrome อาจ จะ เปน variant ที่ รุน แรง ของ X-linked DC 45 สําหรับ ยีน TERC นั้น จะ อยูบนchromosome3q21-28 และ สราง สวน RNA ของ telomerase ซึ่ง มี ความJournal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 18 No. 2 April-June 2008