Understanding the Genetic Basis of Inherited Bone Marrow Failure ...

143บทความฟนวิชาUnderstanding the Genetic Basis ofInherited Bone Marrow Failure Syndromesชาญ ชัย ไตร วารี และ ปยะ รุจกิจ ยานนทกองกุมรเวชกรรม โรงพยาบาลพระมงกุฎเกลาInherited marrow failure syndromes (IMFSs) เปน กลุมโรค ที่ ไข กระดูก ทํางาน นอย ลง หรือ ผิด ปรกติ มา ตั้งแต กําเนิด ที่ พบไดคอน ขาง นอย โดย มีความ บกพรอง ของ ระบบ การ สราง ของ ระบบเม็ด เลือด ใน ไข กระดูก ทําให เกิด ภาวะ ซีด เม็ด เลือด ขาว ต่ํา และเกร็ดเลือด ต่ํา สําหรับ การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม ใน กลุม โรคIMFSs นั้น เปน ได ทั้ง แบบ sporadic, autosomal recessive,autosomal dominant และ X-linked recessive โดยปจจุบัน ไดคน พบ วา มียีน จํานวน มาก ที่มีสวน เกี่ยวของ กับ โรค ใน กลุม IMFSsเชน Fanconi anemia, Diamond- Blackfan anemia,Schwachman- Diamond syndrome เปนตน โดย พบ วา ไดมีการ นํา ยีน เหลา นี้มา ชวย ใน การ วินิจฉัย โรค ดัง กลาว ไดตาม ตาราง ที่1 อยางไร ก็ตาม ก็ยัง มีคนไขอีก จํานวน ไมนอย ที่ตรวจ ไมพบ ความผิด ปกติ ของ ยีน ดัง กลาว รวม ทั้ง ไม มี ลักษณะ ทาง คลินิก และ ทางหอง ปฏิบัติการ ที่เขา ไดอยาง ชัดเจน กับ โรค ใน กลุม IMFSs 1 ซึ่ง ตองรอ การ ศึกษา ตอไป ใน บทความ นี้จะ ครอบ คลุม ถึง อาการ ทาง คลินิกสาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ ยีน ของ โรค ใน กลุม IMFSsFanconi anemiaอาการ ทาง คลินิกFanconi anemia (FA) เปน โรค ใน กลุม IMFSs ที่ถาย ทอดทาง พันธุ กรรม แบบ autosomal recessive ( ยกเวน FA subgroupB ซึ่ง จะ ถาย ทอด แบบ X-linked recessive) โดย มีความชุก (prevalence) 1-5ตอ ทารก แรก เกิด1ลาน คนและ พบ ความชุก ของ พาหะ อยูที่1 ใน 300 2 ลักษณะ ของ โรค FA จะ ประกอบ ไปดวย อาการ ไข กระดูก ฝอ ความ พิการ แตกําเนิด ความ เสี่ยง ที่เพิ่มขึ้น ตอ การ เกิดmyelodysplasticsyndrome (MDS) และ แนวโนม ที่ เพิ่ม ขึ้น ใน การ ที่ จะ พัฒนา ไป เปน โรค มะเร็ง เม็ด เลือด ขาวไดรับ ตน ฉบับ 1 พฤษภาคม2551 ให ลง ตี พิมพ 23 พฤษภาคม 2551ตองการ สําเนา ตน ฉบับ ติด ตอนพ. ชาญชัย ไตรวารี หนวย โลหิต วิทยา กอง กุมารเวชกรรม โรงพยาบาลพระมงกุฎเกลา ถนนราชวิถี เขตราชเทวี กรุงเทพฯ 10400E-mail : ctrivaree@yahoo.comเฉียบพลัน โดย เฉพาะ อยาง ยิ่ง ชนิด acute myeloid leukemia(AML) 3ความ พิการ แตกําเนิด ที่พบ ไดบอย ใน FA ไดแก ปญญา ออนศีรษะ เล็กcafe-au-lait ที่ผิว หนัง และ ความ ผิด ปกติที่รูปราง ไตอยางไร ก็ ตาม ผูปวย รอยละ 25-40 ไม พบ ความ ผิด ปกติ ดัง กลาว 4ในระยะ แรก เกิด คนไข FA สวน ใหญ จะ มี เม็ด เลือด ปกติ ทั้ง นี้ภาวะ ไข กระดูก ฝอ จะ เริ่ม เกิด ขึ้น ใน ชวง อายุ 5-10 ป โดย มี อายุเฉลี่ย อยูที่7 ป และ รอยละ 90 มีอาการ กอน อายุ 40 ป5 ผูปวย FAยัง พบ วา มีความ เสี่ยงตอ การ เกิด MDS และ AML ที่เพิ่ม ขึ้น โดยอายุเฉลี่ย ของ ผูปวย ที่เกิด MDS และ AML นั้น อยูที่ 14 ป6 นอกจาก นี้ ผูปวย FA ยัง มี ความ เสี่ยง ที่ ตอ การ เกิด มะเร็ง หลาย ชนิด(solidtumors)เพิ่ม ขึ้น อัน ไดแก squamous cell carcinomaของ ศีรษะ และ คอ gynecologic squamous cell carcinomaมะเร็ง ของ หลอด อาหาร ตับ สมอง ผิว หนัง และ ไต โดย อายุเฉลี่ยของ ผูปวยFA ที่จะ เกิด มะเร็ง เหลา นี้ นั้น อยูที่26 ป6สําหรับ การ รักษา ผูปวย FA นั้น ปจจุบัน นี้การ ใหเลือด การ ใชยา androgen และ cytokines เชน granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) และ granulocyte macrophage colonystimulating factor (GM-CSF) ไดถูก นํา มา ใชใน ผูปวย FA ที่มีภาวะ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา มาก อยางไร ก็ ตาม ก็ มี ผูปวย บาง กลุม ที่ ไมตอบ สนอง ตอ การ รักษา และ ตอง รักษา โดย การ ปลูก ถาย ไข กระดูกโดย ที่ อัตรา การ รอด ชีวิต ใน ผูปวย FA ที่ ได ไข กระดูก จาก พี่นอง(matched sibling donor) จะ อยูที่มา กก วารอยละ 70 และ อัตราการ รอด ชีวิต ใน ผูปวย ที่ ได ไข กระดูก จาก ผู อื่น ( matched unrelated donor) จะ นอย กวารอยละ 40 7 ทั้ง นี้ การ พยากรณโรค โดยรวม ใน ผูปวย FA นั้น ไมคอย ดีนัก โดย มีอัตรา การ รอด ชีวิต เฉลี่ย อยูที่ 20-30 ป3สาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ พันธุ กรรม (Genetic &Molecular pathogenesis)FA เปน โรค ที่ มี การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม แบบ recessive(เปน ไดทั้ง autosomal และ X-linked recessive)ปจจุบัน นี้ FAวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 18 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2551

144 ชาญชัย ไตรวารี และ ปยะ รุจกิจยานนทตาราง ที่1 สรุป อาการ แนว ทาง การ วินิจฉัย และ ยีน ที่เกี่ยวของ ในInheritedmarrowfailuresyndromesDisease Inheritance Diagnostic testGene (approximate %of patients with defect)FAMostly autosomal recessive,RareX-linkedrecessiveChromosomal DEB/MMCbreakage testFANCA-FANCM (>99%)DCX-linked, autosomal dominant,autosomal recessive, unknownTelomere length (research)DCK1 (40%)TERC (5%)TERT (2%)Unknown (~50%)SDS Autosomal recessiveTrypsinogen, IsoamylaseSBDS (90%)DBA Autosomal dominanteADARSP19 (25%)SCNAutosomal dominantELA2 (60-80%)CAMTAutosomal recessiveAmegakaryocytic marrowHigh serum thrombopoietinc-Mpl (100%)TARAutosomal recessiveAmegakaryocytic marrowNormal thrombopoietinUnknownBone marrowfailure> 90%80%20%Can developno% of patients withhematological malignancies~30% by age 4010%30% by age 301%40% of nonresponders to G-CSFafter 10 years of therapyAML/MDSAML (4 cases reported)Solid tumors~30% by age 40~10%1%Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 18 No. 2 April-June 2008

Understanding the Genetic Basis of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes145ตาราง ที่2 แสดง กลุม ยีน ที่เกี่ยวของ ใน ผูปวย Fanconi AnemiaComplementationGenegroupAFANCABFANCBCFANCCD1FANCD1/BRCA2D2FANCD2EFANCEFFANCFGFANCG/XRCC9INot identifiedJFANCJ/BACH1/BRIP1LFANCL/PHF9/POGMFANCM/HefChromosomelocations16q24.3Xp22.319q22.313q12.33p25.36p21.311p159p13?17q22.32p16.114q21.3Exonnumber431014274410114?201422Estimatedincidence (%)65Rare15RareRare5Rare10RareRareRareRareได ถูก แบง ยอย ออก เปน 12 subgroups ตาม ยีน ที่ มี ความเกี่ยวของ ดัง ใน ตาราง ที่2 โดย โปรตีน ที่ถูก สราง โดย ยีน เหลา นี้ มีทั้ง ที่ไมทราบ หนาที่แนชัด และ มีทั้ง ที่มีสวน เกี่ยวของ กับ กระบวนการ ซอม แซม DNAของ เซลล ประมาณรอยละ 90 ของ ผูปวย FAถูก จัด อยูใน subgroups A,C และG โดย ผูปวย สวน มาก จะ ถูกจัด อยู ใน subgroup A นอก จาก นี้ จะ พบ วา genotype และphenotype ใน ผูปวย FA มี ความ สัมพันธ กัน ดังเชน ผูปวย ในsubgroup C จะ มีอัตรา การ รอด ชีวิต คอน ขาง ต่ํา กวา ผูปวย ใน subgroup A 5 และ การ กลาย พันธุ ตรง ตําแหนง (IVS+4A T)ใน ผูปวย subgroup C จะ มี ความ สัมพันธ กับ ความ พิการ แตกําเนิด หลาย ชนิด ใน กลุม คน ยิว 8 โดย ใน ขณะ ที่การกลาย พันธุ (mutation) เดียว กัน นี้ไมมีความสัมพันธ กับ ความ พิการ แต กําเนิด ใน คน ญี่ปุน 9นอกจาก นี้ ยัง พบ วา ผูปวย FA subgroup D1(biallelic mutation ใน BRCA2) มีความ เสี่ยงที่ เพิ่ม ขึ้น ตอ การ เกิด โรค มะเร็ง (solid tumors)อันไดแก medulloblastoma, Wilms’ tumorและ AML ใน เด็ก 10ความ สัมพันธระหวาง FA และ กลไก การ ซอมแซม DNA ของเซลล สามารถ อธิบาย ไดจาก FApathway ดัง ใน รูป ที่ 1 โดย F A โปรตีน 9 ตัวคือFanc a, b, c, e, f, g, i,l และm ไดรวม ตัวกัน เปน nuclear core complex 2 โดย complexนี้ จะ มีบทบาท ใน ชวง Sphase ของcellcycleโดย เฉพาะ อยาง ยิ่ง มี ความ จําเปน สําหรับ การ ยายตําแหนง ของ Fancd2 ไป ยัง ตําแหนง ของ นิวเคลียส ที่ มี การทําลาย ของ DNA เพื่อ ที่ จะ ซอม แซม โดย จะ ไป รวม กับ กับ FAโปรตีน อื่น ๆ ไดแก Fancd1/Brca2 และ Fancj/Bach1/Brip1และ โปรตีน อื่น ๆ ที่ เกี่ยวของ ไดแก Brca1, Rad51, Nbs12,11,12ดวยเหตุนี้การ หยุด การ ทํางาน ของ FA pathway อาจ ทําใหเกิดchromosomal instability ความ เสี่ยง ของ การ เกิด การ กลายพันธุ และ ความ เสี่ยง ตอ การ เกิด โรค มะเร็ง ที่ เพิ่ม ขึ้น อยางไร ก็ตาม ความ สัมพันธระหวาง FA กับ ภาวะ ไข กระดูก ฝอ ยัง ไมเปนที่ แน ชัด ทั้ง นี้ อาจ อธิบาย ได จาก การ เกิด apoptosis ของ stemcells 13รูป ที่1แสดง กลไก การ ซอม แซมDNAโดย โปรตีนFanconiAnemia (FA)วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 18 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2551

146 ชาญชัย ไตรวารี และ ปยะ รุจกิจยานนทการ วินิจฉัย โรค FA ใน ปจจุบัน ประกอบ ไป ดวย4 ขั้นตอนดังนี้1. Induced chromosomal breakage test: เปน วิธีวินิจฉัย มาตรฐาน ของ FA โดย ใช diepoxybutane (DEB) /mitomycin C (MMC) ทําให เกิด chromosomal breakageของ lymphocytes ใน peripheral blood นอก จาก นี้การ ตรวจflow cytometry ของ FA lymphocytes ยัง อาจ จะ พบ วา มีการสะสม ของ เซลล ที่ หยุด อยู ที่ G2/M phases ของ cell cycleอยางไรก็ตาม ถา chromosomal breakage test ใน lymphocytes นั้น ปกติ แตลักษณะ ทาง คลินิก ของ ผูปวย นั้น นา สงสัย อยางชัดเจน ตอFA ควร นํา skin fibroblastของ ผูปวย มา ใชใน การวิเคราะห ตอไป เนื่อง จาก ผูปวย บาง คน มี hematopoietic somatic mosaicism ซึ่ง อาจ จะ ทํา ใหเกิดผลตรวจ ปกติ ได 142. การ ตรวจ หา Fancd2 โดย Western blot analysis:การ ขาด หาย ไป ของFancd2 บงชี้วา มีความ บกพรอง ของ โปรตีนตัว ใด ตัว หนึ่ง ใน nuclear core complex proteins (Fanca, b,c, e, f, g, i,l หรือ m) ใน ขณะ ที่ถา ยัง พบ Fancd2 อยู เปน การบงชี้วา มีการ กลาย พันธุใน Fancd1 (Brca2) หรือ Fancj/Bach1/Brip1 153. Complementation group analysis: สําหรับ การตรวจ นี้จะ ใช retroviral vectors ที่แสดง ออก FA proteinsทีละตัว เขา ไป ใน peripheral blood FA lymphocytes เพื่อ ดู วาโปรตีน ชนิด ใด สามารถ แกไข cytogenetic instability ซึ่ง ถูกประเมิน โดย chromosomal DEB/MMC breakage test หรือflow cytometry เพื่อ ตรวจ หา G2/M arrest 24. Mutation analysis: หลัง จาก complementationanalysis เสร็จ สิ้น ความ ผิด ปกติ ของ ยีน ก็ จะ ถูก ตรวจ เพื่อ หาตําแหนง การ กลาย พันธุDiamond-Blackfan anemiaอาการ ทาง คลินิกDiamond-Blackfan anemia (DBA) ไดถูก รายงาน ไวใน ปค.ศ. 1938 โดย ผูปวย สวน ใหญ จะ มี อาการ ซีด ตั้งแต เปน ทารกแบบ normochromic หรือ macrocytic anemia รวม กับ มีจํานวนreticulocyte ต่ํา โดย พบ วา มีเซลลตัว ออน ของ เม็ด เลือดแดง ลดลง โดย เซลลชนิด อื่น อยูใน เกณฑปกติและ มีการ เพิ่ม ขึ้น ของระดับ erythrocyte adenosine deaminase (eADA) ใน ระยะขวบ ป แรก ( อายุ เฉลี่ย ของ การ วินิจฉัย อยู ที่ 2 เดือน) โดย พบ วาประมาณ 1 ใน 3 ของ ผูปวย DBA พบ มี ความ ผิด ปกติ ของรางกาย รวม ดวย อัน ไดแก จมูก แบน คาง เล็ก ลิ้น โต ตัว เตี้ยเปนตน ทั้ง นี้พบ วา ผูปวย DBA รอยละ 15-20 ไมมีความ จําเปนตอง รักษา แตอยาง ใด อยางไร ก็ตาม อีก รอยละ 80 ของ ผูปวย เหลานี้ ยัง มี ความ จําเปน ตอง รักษา โดย ใช ยา prednisone โดย พบ วารอยละ 40 ตอบ สนอง ดีตอ prednisone ใน ขนาด 1-2มก./ กก./วัน สําหรับ ใน ผูปวย ที่ ไม ตอบ สนอง ตอ ยา prednisone อาจพิจารณา เพิ่ม ขนาด ยา เปน 4-6 มก./ กก./ วัน ทั้ง นี้ยัง มีผูปวย อีกจํานวน หนึ่ง ที่ อาจ จะ ตอง มี ความ จําเปน ใน การ ให เลือด ทั้ง นี้รอยละ 1.9 ของ ผูปวย DBA มีความ สัมพันธกับ ความ เสี่ยง ที่เพิ่มขึ้น ตอ การ เกิด โรค มะเร็ง โดย เฉพาะ อยาง ยิ่ง AML, MDS,Hodgkin lymphoma และ osteosarcoma 16สาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ พันธุ กรรม (Genetic &Molecular pathogenesis)อุบัติการณของ DBA ประมาณ 5-10 ราย ตอ ทารก แรก เกิดหนึ่ง ลาน คน ใน ประเทศ กลุม ยุโรป สําหรับ การ ถาย ทอด ทาง พันธุกรรม รอยละ 80 ของ ผูปวย จะ เปน แบบ sporadic 17 สวน ที่เหลืออีก รอยละ 20 เปน แบบ autosomal dominant, autosomalrecessive หรือX-linkedrecessive ตาม ลําดับประมาณ รอยละ 20-25 ของ ผูปวย DBAพบ วา มี การ กลายพันธุ ที่ยีนRPS19 บน โครโมโซม19q13.2 โดย สัมพันธกับ การถาย ทอด ทาง พันธุกรรม แบบ autosomal dominant และ มีการรายงาน การ กลาย พันธุ ของ RPS19 มาก กวา 60 ชนิด ซึ่งประกอบ ดวย missense, nonsense, frameshift, splice sitedefects, insertions และ deletions18,19 ทั้ง นี้ ไม พบ ความสัมพันธระหวาง RPS19 genotype และ phenotypeRPS19 ทํา หนาที่สราง ribosomal protein 19 (Rps19) ซึ่งเปน สวน ประกอบ ของ 40S subunit ของ eukaryotic ribosomeและ โปรตีน นี้ จํากัด อยู ใน nucleolus ซึ่ง มี ความ สําคัญ กับ การสราง ribosomal RNA (rRNA) และ ribosome ใน ปจจุบันหนาที่ ของ Rps19 ใน ขบวน การ สราง เม็ด เลือด แดง ยัง ไม เปน ที่เขาใจ แน ชัด นัก อยางไร ก็ ตาม ดู เหมือน วา Rps19 จะ มี ความสําคัญ ตอ ขบวน การ สราง เม็ด เลือด แดง ใน ชวง แรก ดัง จะ เห็น ไดจากระดับ ของ Rps19 ที่สูง มาก ในการ สราง เม็ด เลือด แดง ชวง แรกและ มี แนว โนม ที่ ลดลง ใน ชวง หลัง 20 ทั้ง นี้ ยัง พบ วา เซลล จาก ไขกระดูก หรือ รก ที่ทําใหมีการ ลด การ สราง Rps19 โดย ใช siRNAใน หลอด ทดลอง 21 พบ การ สราง เซลล เม็ด เลือด แดง ลดลงปจจุบัน ไดมีการ ศึกษา ถึง ความ เปน ไป ไดที่นํา gene therapyมา ใชใน การ รักษา DBA โดย ไดมีการ ทดลอง ใช retroviral vectorใน การ ใส ยีน RPS19 เขา ไป ใน CD34 + cell จาก ไข กระดูก ของผูปวย DBA ที่ มี RPS19 mutation จาก การ ทดลอง นี้ พบ วาoverexpression ของ RPS19 ทําให เกิด การ เพิ่ม ขึ้น ของ เซลลJournal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 18 No. 2 April-June 2008

Understanding the Genetic Basis of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes147เม็ด เลือด แดง 22 โดย สิ่ง ที่พบ นี้บงชี้วา gene therapy อาจ จะ เปนอีก ทาง เลือก หนึ่ง ใน การ รักษา ผูปวย DBA ที่มีการ กลาย พันธุของRPS19Shwachman-Diamond syndromeอาการ ทาง คลินิกShwachman-Diamond syndrome (SDS) เปน โรค ในกลุม IMFSsที่มีลักษณะ ของ โรค ประกอบ ไป ดวย ความ ผิด ปกติของ ไข กระดูก โดย ผูปวย มัก จะ มีภาวะ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา นํา มา กอนและ พบ ภาวะ ซีด และ เกร็ด เลือด ต่ํา ตาม มา ภาย หลัง รวม กับ มีความบกพรอง ที่ ตับ ออน 23,24 ทําให ผูปวย สวน ใหญ พบ มี การ ถายอุจจาระเปน น้ํามัน (steatorrhea) เนื่อง จาก การ ดูด ซึม ของ ไขมันผิด ปกติจน ทําใหเกิด ภาวะ เจริญ เติบโต ชา นอก จาก นั้น ใน ผูปวยSDS ยัง ตรวจ พบ วา มี ความ ผิด ปรกติ ของ กระดูก ที่ ตําแหนง หัวกระดูก femur 25การ รักษา ผูปวย SDS ประกอบ ไป ดวย การ รักษา แบบประคับประคอง โดย การ ให เอนไซม ที่ ตับ ออน รวม กับ วิตามิน ที่ละลาย ใน ไขมัน รวม กับ การ ใหG-CSF ใน กรณีที่มีเม็ด เลือด ขาวต่ํา สําหรับ วิธีการ รักษา โดย การ ปลูก ถาย ไข กระดูก นั้น พบ อัตราการ รอด ชีวิต เพียง ประมาณรอยละ 50 ดังนั้น จะ พิจารณา ทํา การปลูก ถาย ไข กระดูก ใน กรณี ที่ ผูปวย มี ภาวะ ไข กระดูก ฝอ แลวเทานั้น 26 อยางไร ก็ตาม พบ วา ผูปวย กลุม นี้เมื่อ ติด ตาม การ รักษาไป สัก ระยะ จะ พบ มี ความ เสี่ยง ตอ การ เกิด มะเร็ง เม็ด เลือด ขาวชนิด AML มาก ขึ้น 27ความ สัมพันธระหวาง ความ บกพรอง ของ ยีน และ พยาธิสภาพของ กระดูก ฝอ ใน SDS ยัง ไม เปน ที่ ทราบ แน ชัด ใน ปจจุบัน การตรวจ เซลลไข กระดูก ของ ผูปวย SDS ไมพบ วา มีภาวะ chromosomal instability อยาง เชน ใน ผูปวย FA แต การ ศึกษา ตอมาพบ วา เมื่อ ทํา การ เพาะ CD 34 + cell ปกติบน stroma จาก ผูปวยSDS จะ พบ วา มีการ ลดลง ของ เซลล เมื่อ เปรียบ เทียบ กับ การ เพาะCD 34 + cell บน stroma ของ คน ปกติ28 จาก การ ทดลอง นี้ อาจจะ บงชี้วา ความ ผิด ปกติใน SDS นั้น อาจ จะ อยูที่ stroma ตอมาได มี การ พบ วา มี การ เพิ่ม ขึ้น ของ Fas expression ใน CD34 +stem cells ทําให เกิด apoptosis ใน ผูปวย SDS เมื่อ เปรียบเทียบ กับ ใน stem cells ที่ปกติ29 โดย จาก การ ศึกษา นี้อาจ จะ บงชี้วาCD34 + cells ใน ผูปวยSDS เกิดapoptosis ผาน ทางFaspathway นอก จาก นี้จาก การ ศึกษา ลาสุด ไดพบ วา ความ ยาว เฉลี่ยtelomere ของ SDS mononuclear cells มีขนาด สั้น กวา mononuclear cells ปกติอยาง มีนัย สําคัญ ซึ่ง อาจ จะ มีความ เกี่ยวของกับ การ เพิ่ม ขึ้น ของapoptosis และ การ ที่จะ พัฒนา ไป เปน มะเร็งหลาย ชนิด 30 อยางไร ก็ตาม telomeres ขนาด สั้น สามารถ ที่จะ พบไดใน โรค อื่น ใน กลุม IMFSs ไดเชน กัน ไดแก FA, dyskeratosiscongenita (DC) เปนตนสาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ พันธุ กรรม (Genetic &Molecular pathogenesis)การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม ใน SDS เปน แบบ autosomalrecessive 25 ใน ป 2003 Boocock และ คณะ ได คน พบ วา ยีนSBDS มีความ สัมพันธกับ SDS โดย ยีน SBDS นั้น อยูบน chromosome 7q11 ประกอบ ไป ดวย 5 exons และ 250 aminoacids โดย ประมาณ รอยละ 90 ของ ผูปวย SDS พบ วา มี การกลาย พันธุ ของ ยีนSBDS 31 และรอยละ90 ของ การ กลาย พันธุพบ บน exon ที่2 โดย สวน ใหญเกิด จาก การ กลาย พันธุเปลี่ยน ไปเปน pseudogene (SBDSP) โดย อาจ จะ เปน missense, nonsense, frameshift, splice site defects, insertions และdeletions 32 นี้ ไม พบ ความ สัมพันธ ระหวาง SBDS genotypeและ phenotype ใน ปจจุบัน นี้หนาที่ของ ยีน SBDS นั้น ยัง ไมเปนที่ทราบ แนชัด อยางไร ก็ตาม มีการ ศึกษา พบ วา โปรตีน Sbds อาจจะ มี ความ สัมพันธ กับ ขบวน การ สราง RNA 33Congenitalamegakaryocyticthrombocytopeniaอาการ ทาง คลินิกCongenital amegakaryocytic thrombocytopenia(CAMT) เปน โรค ที่ พบ ได นอย มาก โดย มี การ ถาย ทอด ทาง พันธุกรรม ทั้ง แบบ autosomal recessive และ ถาย ทอด แบบ x-linked recessive โดย เฉพาะ แบบ x-linked recessive อาการอาจ จะ ไม รุน แรง ซึ่ง จะ แยก ได ยาก กับ Wiskott-Aldrich syndrome ทั้ง นี้สวน ใหญผูปวย จะ มา ดวย ภาวะ เกล็ด เลือด ต่ํา อยางเดียว โดย พบ ใน ระยะ แรก คลอด และ จะ กลาย เปน โรค ไข กระดูกฝอ ภาย ใน ระยะ เวลา 3-5 ป34โดย การ ตรวจ ทาง ไข กระดูก จะ พบ เซลล ตัว ออน ของ เกล็ดเลือด (megakaryocyte) ลดลง อยาง เดียว โดย เซลลชนิด อื่น ในเกณฑ ปกติ การ ปลูก ถาย ไข กระดูก ยัง คง เปน วิธีการ รักษา ชนิดเดียว ที่ทําใหหาย ขาด 35 อยางไร ก็ตาม ใน ชวง ที่รอ การ ปลูก ถาย ไขกระดูก นั้น อาจ ใหเกล็ด เลือด ประคับประคอง และ มีรายงาน การ ใชยา ใน กลุม steroid และ cytokine เชน IL-3 , IL-11 พบ วา ไดผลเชน กัน 36สาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ พันธุ กรรม (Genetic &Molecular pathogenesis)ลักษณะ การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม ใน CAMT เปน แบบautosomal recessive โดย พบ วา มี การ กลาย พันธุ ของ ยีน c-วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 18 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2551

148 ชาญชัย ไตรวารี และ ปยะ รุจกิจยานนทmpl ซึ่ง เปน receptor ของ thrombopoietin (TPO receptor) 37นอก จาก นี้ยัง พบ วา ผูปวย CAMT มีความ สัมพันธระหวาง genotypeและ phenotype โดย ผูปวย ที่มีการ กลาย พันธุแบบ frameshift หรือ nonsense จะ มีการ เกิด ไข กระดูก ฝอ อยาง รวด เร็ว มากกวา ผูปวย ที่ มี heterozygous หรือ homozygous missensemutations ทั้ง นี้อาจ จะ สัมพันธกับ การ ที่ยัง มีโปรตีนc-mpl ที่ยัง ทํางาน อยู สําหรับ ผูปวย ที่ ไม พบ วา มี การ กลาย พันธุ ของ c-mpl แตมีลักษณะ เขา ไดกับ CAMT นั้น เรา ควร จะ ตอง คิดถึง โรคอื่น ๆ ใน กลุม IMFSs ไว ดวย เชน กัน เชน Fanconi anemia,thrombocytopenia and absent radii (TAR) และ dyskeratosis congenita (DC)กลไก การ เกิด ภาวะ เกร็ด เลือด ต่ํา จาก การ กลาย พันธุของ ยีน c-mpl เปน ที่ เขาใจ กัน อยาง ชัดเจน กลาว คือ เกิด TPO receptorลดลง หรือ เสีย หนาที่ ซึ่ง จะ สง ผล ทําให เกิด การ เพิ่ม ขึ้น ของ ระดับTPO โดย ที่การ เพิ่ม ขึ้น ของ ระดับ TPO นี้ไมสามารถ กระตุน TPOreceptor ได ทําใหเกิด ภาวะ เกร็ด เลือด ต่ํา เนื่อง จาก TPO มีความสําคัญ ตอ การ เพิ่ม จํานวน ของ ตัว ออน เกร็ด เลือด ใน ไข กระดูก(megakaryocyte) อยางไร ก็ ตาม สาเหตุ ของ ไข กระดูก ฝอ ในCAMT ยัง ไมเปน ที่เขาใจ กัน อยาง แนชัด โดย ใน ปจจุบัน นี้ไดเชื่อกัน วา TPO และ c-mpl มี ความ จําเปน ตอ stem cell ใน ไขกระดูก 38 ดังที่เห็น ไดจาก การ ทดลอง ใน หนูทดลอง โดย พบ วา หนูทดลอง ที่ไมมีc-mpl จะ มีภาวะ เกร็ด เลือด ต่ํา รวม กับ การ ไมมีตัวออน เกร็ด เลือด และ ระดับ TPO ที่สูง ขึ้น ซึ่ง คลาย กับ ที่พบ ไดในผูปวย CAMT 39 ทั้ง นี้ จาก การ ที่ CAMT มี ความ สัมพันธ อยางเฉพาะ เจาะ จง กับ ยีน ที่ กลาว มา ขาง ตน ดังนั้น ใน อนาคต genetherapy อาจ จะ เปน อีก ทาง เลือก หนึ่ง ใน การ รักษาCAMTDyskeratosis congenitaอาการ ทาง คลินิกDyskeratosis congenita (DC) เปน โรค ที่มีการ ถาย ทอด ทางกรรมพันธุ เปน แบบ X-linked recessive โดย จาก การ ตรวจรางกาย จะ พบ ลักษณะ ของ reticulated hyperpigmentationโดย เฉพาะ บริเวณ ที่หนา ไหล และ คอ รวม กับ พบleukoplakiaของ เยื่อ บุ และ dystrophic nails 40 รวม ทั้ง ความ ผิด ปกติอยางอื่น เชน ตัว เตี้ย ความ ผิด ปกติ ของ ระบบ ทาง เดิน หาย ใจ การพัฒนาการ ชา เปนตน 41ทั้ง นี้ความ ผิด ปกติของ ระบบ เลือด จะ เริ่ม พบ ไดใน10 ปแรกโดย อาจ จะ พบ เปน ลักษณะ ชนิด ของ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา อยาง เดียว หรืออาจ มีซีด และ เกล็ด เลือด ต่ํา ตาม มา ดวย ภาย หลัง ก็ไดทั้ง นี้ภาวะ ไขกระดูก ฝอ เปน สาเหตุการ ตาย ถึง รอยละ 71 ใน ผูปวย กลุม นี้นอกจาก นั้น ยัง พบ วา ผูปวย กลุม นี้ ยัง มี โอกาส เสี่ยง ตอ การ กลาย เปนMDS และ มะเร็ง เม็ด เลือด ขาว เฉียบพลัน ชนิด AML ใน ชวง อายุ30-40 ป ถึงรอยละ 10 41ทั้ง นี้ การ ปลูก ถาย ไข กระดูก ใน ผูปวย DC นั้น ยัง ไม ประสบการ สําเร็จ มาก นัก เนื่อง จาก ผูปวย จะ เสีย ชีวิต จาก ภาวะ แทรก ซอนที่เสน เลือด ใน ปอด (pulmonaryhypertension) เปน หลัก 42สาเหตุ ของ การ เกิด โรค ใน ระดับ พันธุ กรรม (Genetic&Molecular pathogenesis)DC เปน โรค ที่ จัด อยู ใน กลุม chromosomal instabilitydisorder เชน เดียว กับ Fanconi anemia โดย มีการ ถาย ทอด ทางพันธุกรรม ได3 แบบ อัน ไดแก X-linked recessive, autosomalrecessive และ autosomal dominant 40 โดย แบบ X-linkedrecessive พบ ไดบอย ที่สุด ประมาณ รอยละ 70 ของ ผูปวย DCและ ทำให้เกิด ความ ผิด ปกติที ่รุน แรง ที ่สุด ลักษณะ การ ถ่าย ทอดทาง พันธุ กรรม ที่ พบ บอย รอง ลง มา คือ autosomal recessiveและ autosomal dominant ตาม ลําดับยีน ที่ พบ วา มี ความ สัมพันธ กับ DC คือ DKC1 และ TERCซึ่ง มีความ สําคัญ ตอ telomere ซึ่ง เปน สวน ปลาย สุด ของ chromosome สําหรับ หนาที่ของ telomere คือ การ ทําให chromosomeคงตัว เพื่อ ปองกัน การ สั้น ลง ของ chromosome ใน ระหวาง DNAreplication, ทําให เกิด ความ แตก ตาง ระหวาง ปลาย chromosome ปกติ กับ DNA ที่ขาด จาก การ ถูก ทําลาย และ ยัง ทํา หนาที่ยับยั้ง ไมใหปลาย chromosome มา เชื่อม ตอ กัน ทั้ง นี้ telomereจะ ถูก ควบคุม โดย เอนไซม telomerase ซึ่ง เอนไซมนี้ประกอบ ไปดวย สวน ที่เปน RNA (TERC) จับ รวม กับ โปรตีน reverse transcriptase (TERT) และ โปรตีน อื่น ๆ อัน ไดแก dyskerin, Gar1,Nhp2 และ Nop10ยีน DKC1 อยู บน chromosome Xq28 และ สราง โปรตีนdyskerin ซึ่ง จะ มี ความ สัมพันธ กับ ขบวน การ สราง RNA และtelomere elongation โดย จับ กับ TERC 43 ทั้ง นี้ การ กลาย พันธุของ ยีน DKC1 พบ ได ใน กลุม ผูปวย ที่ มี การ ถาย ทอด ทาง พันธุกรรม แบบ X-linked recessive 44 โดย การ กลาย พันธุ ที่ พบ สวนใหญเปน missense mutations นอก จาก นี้การ กลาย พันธุใน ยีนDKC1 ยัง พบ ไดใน Hoyeraal-Hreidarsson (HH) syndromeโดย HH syndrome นั้น มี ลักษณะ ของ โรค ประกอบ ไป ดวยaplastic anemia, cerebellar hypoplasia, prenatal growthretardation และ immunodeficiency ดวย เหตุนี้ใน ปจจุบัน จึงเชื่อ วา HH syndrome อาจ จะ เปน variant ที่ รุน แรง ของ X-linked DC 45 สําหรับ ยีน TERC นั้น จะ อยูบนchromosome3q21-28 และ สราง สวน RNA ของ telomerase ซึ่ง มี ความJournal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 18 No. 2 April-June 2008

Understanding the Genetic Basis of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes149สัมพันธกับ telomere maintenance โดย การ กลาย พันธุ ของยีน TERC จะ พบ ไดใน กลุม ผูปวย ที่มีการ ถาย ทอด ทาง พันธุกรรมแบบ autosomal dominant 46 ใน ปจจุบัน ยัง ไมพบ ยีน ที่มีความสัมพันธกับ กลุม ผูปวยDC ที่มีการ ถาย ทอด ทาง พันธุกรรม แบบautosomal recessiveTelomerase เปน เอม ไซมที่พบ ไดมาก ใน เนื้อ เยื่อ ที่มีการ แบงตัว เร็ว เชน hematopoietic cells, germ cells และ tissuestem cells ดังนั้น จะ เห็น ได วา ลักษณะ ทาง คลินิก ใน ผูปวย DCจะมีความ สัมพันธกับ เนื้อ เยื่อ ที่มีเนื้อ เยื่อ ที่มีการ แบง ตัว เร็ว โดย การกลาย พันธุ ใน DKC1 และ TERC จะ ทําให ระดับ ของ เอนไซมtelomerase ต่ํา ลง หรือ หาย ไป ซึ่ง จะ สง ผล ให telomere มีขนาดสั้น ลง เรื่อย ๆ ตาม การ แบง ตัว ของ เซลลแตละ ครั้ง และ เมื่อ telomere สั้น มาก ๆ จะ สง ผล ให เซลล แบง ตัว ลดลง หรือ หยุด แบง ตัวเพื่อ ปองกัน chromosomal rearrangementsSeverecongenitalneutropeniaอาการ ทาง คลินิกSevere congenital neutropenia (SCN) หรือ ที่เรียก กัน วาKostmann’s syndromeพบ วา ผูปวย รอยละ 90 มีเม็ด เลือด ขาวต่ํา มาก ตั้งแตใน ชวง 2-3เดือน แรก หลัง คลอดผูปวย มา ดวย การติดเชื้อ อยาง รุน แรง โดย ไมพบ ความ ผิด ปกติอยาง อื่น รวม ดวย นอกจาก คาเฉลี่ย ของ จํานวน เม็ด เลือด ขาว ชนิด neutrophil ต่ํา กวา200/uL โดย บาง ราย อาจ พบ มี eosinophil และ monocyte สูงขึ้น การ ตรวจ ไข กระดูก จะ พบ มี การ หยุด พัฒนา ของ เซลล อยู ที่ระดับ myelocyte และpromyelocyte 48สวน มาก ผูปวย จะ เสีย ชีวิต จาก การ ติดเชื้อ ที่รุน แรง ดังนั้น การรักษา ประคับประคอง โดย การ ใช G-CSFทําใหผูปวย จะ มีจํานวนเม็ด เลือด ขาว ชนิด neutrophilเพิ่ม ขึ้น ได อยางไร ก็ ตาม มีรายงาน พบ วา ผูปวย กลุม นี้ มี โอกาส พัฒนา ไป เปนMDS หรือมะเร็ง เม็ด เลือด ขาว ชนิดAML ไดถึงรอยละ 10 49สาเหตุของ การ เกิด โรค ใน พันธุกรรม (Genetic & Molecularpathogenesis)ปจจุบัน นี้ พบ วา การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม ใน ผูปวย SCNสวน ใหญเปน แบบ sporadic หรือ autosomal dominant โดยสวน นอย จะ มี การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม แบบ autosomal recessiveยีน ที่ พบ วา มี ความ สัมพันธ กับ SCN คือ ELA2 โดย ยีนELA2 อยูบน chromosome 19q13.3 และ encode neutrophilelastase (Ela2) โดย Ela2 เปน glycoprotein ที่ถูก สราง ขึ้น ในระยะ promyelocyte-myelocyte โดยถูก เก็บ ไวที่ azurophiliccytoplasmic granules และ ถูก ปลอย ออก มา เมื่อ มีการ ติดเชื้อทั้ง นี้มาก กวา รอยละ 80 ของ ผูปวย SCN จะ มีการ กลาย พันธุของยีน ELA2 โดย การ กลาย พันธุที่พบ สวน ใหญไดแก missense,nonsense หรือ splice site defects โดย ที่ heterozygousELA2 mutations นี้สามารถ พบ ไดใน กลุม ผูปวย ที่มีการ ถาย ทอดลักษณะ ทาง พันธุ กรรม แบบ sporadic และ แบบ autosomaldominant แตไมพบ ใน กลุม ผูปวย ที่มีการ ถาย ทอด ลักษณะ ทางพันธุ กรรม แบบ autosomal recessive จาก การ ทดลอง ใชretroviral vectors ใน การ transfer ELA2/NE ที่มี mutationชนิด G185R ( กรดอมิ โน ที่ ตําแหนง 185 จาก glycine เปลี่ยนเปน arginine) เขา ไป ใน promyelocytes นั้น พบ วา เซลล ที่แสดง ออก Ela2 G185R มี ภาวะ apoptosis 50 ดวย เหตุ นี้ ในปจจุบัน จึง เชื่อ วา กลไก ความ ผิด ปกติของ ระบบ เม็ด เลือด ขาว เกิดจาก การ มีโปรตีน Ela2 ที่ผิด ปกติใน promyelocytes ทําใหเกิดapoptosis ของ neutrophil precursors นอก จาก นี้ ใน ผูปวยSCN บาง คน จะ พบ วา มีการ กลาย พันธุของ G-CSF receptor ที่เกิด ขึ้น มา ภาย หลัง (ไมไดเปน แตกําเนิด) โดย การ เปลี่ยน แปลง นี้จะ สัมพันธกับ การ ดําเนิน โรค ไป เปนMDS/AML แตไมสัมพันธกับ ภาวะ เม็ด เลือด ขาว ต่ํา 51Thrombocytopeniaandabsentradiiอาการ ทาง คลินิกThrombocytopenia and absent radii (TAR) เปน โรค ในกลุมIMFSs ที่ประกอบ ไป ดวย ภาวะ เกล็ด เลือด ต่ํา และradialaplasia2 ขาง ใน ความ รุน แรง ตางๆกัน 4 โดย ภาวะ เกร็ด เลือด ต่ําถูก พบ ไดใน ระยะ แรก คลอด รวม กับ ระดับ TPO ที่สูง ขึ้น ใน กระแสเลือด และ มี การ ลด จํานวน ลง ของ megakaryocytes ใน ไขกระดูก ใน ผูปวย TAR สวน ใหญพบ วา ระดับ ของ เกล็ด เลือด เพิ่มขึ้น ใน ชวง หลัง ขวบ ปแรก และ เชน เดียว กับ โรค ใน กลุม โรค IMFSsอื่นๆ ผูปวย TAR มีความ เสี่ยง ที่เพิ่ม ขึ้น ตอ การ เกิด โรค มะเร็ง โดยเฉพาะ อยาง ยิ่งALL และAML 52สาเหตุของ การ เกิด โรค ใน พันธุกรรม (Genetic & Molecularpathogenesis)สวน ใหญ มี การ ถาย ทอด ทาง พันธุ กรรม แบบ autosomalrecessive อยางไร ก็ ตาม มี กลุม ผูปวย บาง สวน ที่ มี การ ถาย ทอดทาง พันธุ กรรม แบบ autosomal dominant ทั้ง นี้ ใน ปจจุบัน ยังไม เปน ที่ ทราบ แน ชัด ถึง ยีน ที่ มี ความ สัมพันธ กับ TARวารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 18 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2551

150 ชาญชัย ไตรวารี และ ปยะ รุจกิจยานนทสรุปInherited marrow failure syndromes (IMFSs) เปน กลุมโรค ทาง พันธุกรรม ใน เด็ก ที่พบ ไดนอย ใน ปจจุบัน แตอาจ จะ ไดรับการ วินิจฉัย เพิ่ม มาก ขึ้น ตอไป ใน อนาคต เนื่อง จาก วิวัฒนาการ ทางการ วินิจฉัย ที่มีความ ทันสมัย และ ยัง มีความ กาวหนา มาก ทั้ง ในแงของ การ คน พบ ยีน ที่เกี่ยวของ กลไก การ เกิด โรค การ ปองกัน การเกิด มะเร็ง และ ตลอด จน การ รักษา ใน อนาคต ซึ่ง รวม ถึง การ ปลูกถาย ไข กระดูก และ gene therapy ทั้ง นี้ทั้ง นั้น การ รวมมือ กัน เปนทีม (Multidisciplinary) ซึ่ง ประกอบ ไป ดวย แผนก กุมาร โลหิตวิทยา พันธุกรรม ตลอด จน นัก วิทยาศาสตรผูเชี่ยวชาญ ดาน พันธุกรรม คง จะ เปน สิ่ง ที่ จําเปน ที่ สุด เพื่อ พัฒนา คุณภาพ ชีวิต ของผูปวย กลุม นี้ ให สูง ขึ้น ใน อนาคตเอกสาร อางอิง11. Steele JM, Sung L, Klaassen R, et al. Disease progression inrecently diagnosed patients with inherited marrow failuresyndromes: a Canadian Inherited Marrow Failure Registry(CIMFR) report. Pediatr Blood Cancer 2006; 47: 918-25.12. Taniguchi T, D’Andrea AD. Molecular pathogenesis ofFanconi anemia: recent progress. Blood 2006; 107: 4223-33.13. Alter BP. Bone marrow failure syndromes in children. PediatrClin North Am 2002; 49: 973-88.14. Alter BP. Inherited marrow failure syndromes. In: Nathan DG,Oskin SH, Ginsburg D, Look AT, eds. Nathan and Oski’sHematology of Infancy and Childhood, Vol. 1. Philadelphia:Saunders, 2003: 280-365.15. Kutler DI, Singh B, Satagopan J, et al. A 20-year perspectiveon the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood.2003; 101: 1249-56.16. AlterBP. Cancer in Fanconi anemia, 1927-2001. Cancer2003;97: 425-40.17. Guardiola P, Pasquini R, Dokal I, et al. Outcome of 69allogeneic stemcelltransplantationsforFanconianemiausingHLA-matched unrelated donors: a study on behalf of theEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood2000; 95: 422-9.18. Verlander PC, Kaporis A, Liu Q, Zhang Q, Seligsohn U,Auerbach AD. Carrier frequency of the IVS4 + 4 A Tmutation of the Fanconi anemia gene FAC in the AshkenaziJewish population. Blood 1995; 86: 4034-8.19. Futaki M, Yamashita T, Yagasaki H, et al. The IVS4 + 4 A toT mutation of the fanconi anemia gene FANCC is notassociated with a severe phenotype in Japanese patients.Blood 2000; 95: 1493-8.10. Hirsch B, Shimamura A, Moreau L, et al. Association ofbiallelic BRCA2/FANCD1 mutations with spontaneouschromosomal instability and solid tumors of childhood. Blood2004; 103: 2554-9.11. D’Andrea AD, Grompe M. The Fanconi anaemia/BRCApathway. Nat Rev Cancer 2003;3: 23-34.12. Venkitaraman AR. Tracing the network connecting BRCA andFanconi anaemia proteins. Nat Rev Cancer 2004; 4: 266-76.13. Bagby GC, Alter BP. Fanconi anemia. Semin Hematol 2006;43:147-56.14. Gregory JJ Jr, Wagner JE, Verlander PC, et al. Somaticmosaicism in Fanconi anemia: evidence of genotypicreversion in lymphohematopoietic stem cells. Proc Natl AcadSci U S A 2001; 98: 2532-7.15. Shimamura A, Montes de Oca R, Svenson JL, et al. A noveldiagnostic screen for defects in the Fanconi anemia pathway.Blood 2002; 100: 4649-54.16. Lipton JM. Diamond blackfan anemia: New paradigms for a“not so pure” inherited red cell aplasia. Semin Hematol. 2006;43: 167-77.17. Halperin DS, Freedman MH. Diamond-blackfan anemia:etiology, pathophysiology, and treatment. Am J PediatrHematol Oncol 1989; 11: 380-94.18. Matsson H, Klar J, Draptchinskaia N, et al. Truncatingribosomal protein S19 mutations and variable clinicalexpression in Diamond-Blackfan anemia. Hum Genet 1999;105: 496-500.19. Willig TN, Draptchinskaia N, Dianzani I, et al. Mutations inribosomal protein S19 gene and diamond blackfan anemia:wide variations in phenotypic expression. Blood 1999; 94:4294-306.20. Da Costa L, Narla G, Willig TN, et al. Ribosomal protein S19expression during erythroid differentiation. Blood 2003; 101:318-24.21. Flygare J, Kiefer T, Miyake K, et al. Deficiency of ribosomalprotein S19 in CD34+ cells generated by siRNA blocks erythroiddevelopment and mimics defects seen in Diamond-Blackfananemia. Blood 2005; 105: 4627-34.22. Hamaguchi I, Ooka A, Brun A, et al. Gene transfer improveserythroid development in ribosomal protein S19-deficientDiamond-Blackfan anemia. Blood 2002; 100: 2724-31.23. Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, et al. The syndromeof pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. JPediatr 1964; 65: 645-63.24. Bodian M, Sheldon W, Lightwood R. Congenital hypoplasiaof the exocrine pancreas. ActaPaediatr1964;53:282-93.25. Ginzberg H, Shin J, Ellis L, et al. Shwachman syndrome:phenotypic manifestations of sibling sets and isolated casesin a large patient cohort are similar. JPediatr1999;135:81-8.26. Dror Y, Freedman MH. Shwachman-diamond syndrome. BrJ Haematol 2002; 118: 701-13.Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 18 No. 2 April-June 2008

Understanding the Genetic Basis of Inherited Bone Marrow Failure Syndromes15127. Smith OP, Hann IM, Chessells JM, et al. Haematologicalabnormalities in Shwachman-Diamond syndrome. Br JHaematol 1996; 94: 279-84.28. Dror Y, Freedman MH. Shwachman-Diamond syndrome: Aninherited preleukemic bone marrow failure disorder withaberrant hematopoietic progenitors and faulty marrowmicroenvironment. Blood1999;94:3048-54.29. Dror Y, Freedman MH. Shwachman-Diamond syndromemarrow cells show abnormally increased apoptosis mediatedthrough the Fas pathway. Blood 2001; 97: 3011-6.30. Thornley I, Dror Y, Sung L, et al. Abnormal telomere shorteningin leucocytes of children with Shwachman-Diamond syndrome.Br J Haematol 2002; 117: 189-92.31. Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, et al. Mutations inSBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome.Nat Genet 2003; 33: 97-101.32. Woloszynek JR, Rothbaum RJ, Rawls AS, et al. Mutations ofthe SBDS gene are present in most patients with Shwachman-Diamond syndrome. Blood 2004; 104: 3588-90.33. Savchenko A, Krogan N, Cort JR, et al. The Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein family is involved in RNAmetabolism. J Biol Chem 2005; 280: 19213-20.34. Kaushansky K. CAMT: new findings and new questions.Blood 2001; 97: 1-2.35. Lackner A, Basu O, Bierings M, et al. Haematopoietic stemcell transplantation for amegakaryocytic thrombocytopenia. BrJ Haematol. 2000; 109: 773-5.36. Gillio AP, Gabrilove JL. Cytokine treatment of inherited bonemarrow failure syndromes. Blood1993;81:1669-74.37. Ihara K, Ishii E, Eguchi M, et al. Identification of mutationsin the c-mpl gene in congenital amegakaryocytic thrombocytopenia.Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 3132-6.38. Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, et al. c-mplmutations are the cause of congenital amegakaryocyticthrombocytopenia. Blood2001;97:139-46.39. Alexander WS, Roberts AW, Nicola NA, et al. Deficiencies inprogenitor cells of multiple hematopoietic lineages anddefective megakaryocytopoiesis in mice lacking the thrombopoieticreceptor c-Mpl. Blood 1996; 87: 2162-70.40. Dokal I. Dyskeratosis congenita in all its forms. BrJ Haematol2000; 110: 768-79.41. Knight S, Vulliamy T, Copplestone A, et al. DyskeratosisCongenita (DC) Registry: identification of new features of DC.Br J Haematol 1998; 103: 990-6.42. Lau YL, Ha SY, Chan CF, et al. Bone marrow transplant fordyskeratosis congenita. Br J Haematol 1999; 105: 571.43. Mitchell JR, Wood E, Collins K. A telomerase component isdefective in the human disease dyskeratosis congenita.Nature 1999; 402: 551-5.44. Connor JM, Gatherer D, Gray FC, et al. Assignment of thegene for dyskeratosis congenita to Xq28. Hum Genet 1986; 72:348-51.45. Knight SW, Heiss NS, Vulliamy TJ, et al. Unexplained aplasticanaemia, immunodeficiency, and cerebellar hypoplasia(Hoyeraal-Hreidarsson syndrome) due to mutations in thedyskeratosis congenita gene, DKC1. Br J Haematol 1999; 107:335-9.46. Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, et al. The RNA componentof telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosiscongenita. Nature 2001; 413: 432-5.47. Kostmann R. Infantile genetic agranulocytosis; agranulocytosisinfantilis hereditaria. Acta Paediatr Suppl 1956; 45: 1-78.48. Zeidler C, Welte K. Kostmann syndrome and severe congenitalneutropenia. Semin Hematol 2002; 39: 82-8.49. Dale DC, Cottle TE, Fier CJ, et al. Severe chronic neutropenia:treatment and follow-up of patients in the Severe ChronicNeutropenia International Registry. Am J Hematol 2003; 72:82-93.50. Massullo P, Druhan LJ, Bunnell BA, et al. Aberrant subcellulartargeting of the G185R neutrophil elastase mutant associatedwith severe congenital neutropenia induces prematureapoptosis of differentiating promyelocytes. Blood 2005; 105:3397-404.51. Dong F, Brynes RK, Tidow N, et al. Mutations in the gene forthe granulocyte colony-stimulating-factor receptor in patientswith acute myeloid leukemia preceded by severe congenitalneutropenia. N Engl J Med 1995; 333: 487-93.52. Geddis AE. Inherited thrombocytopenia: Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia and thrombocytopenia withabsent radii. Semin Hematol 2006; 43: 196-203.วารสารโลหิตวิทยาและเวชศาสตรบริการโลหิต ปที่ 18 ฉบับที่ 2 เมษายน-มิถุนายน 2551

152Journal of Hematology and Transfusion Medicine Vol. 18 No. 2 April-June 2008