Myelodysplastiskt syndrom - BLF

Myelodysplastiskt syndrom ochmyeloproliferativa sjukdomar hos barnhttp://www.ewog-mds.orghttp://www.mds-foundation.orgUtbildningsdag icke malign hematologi1 februari 2007, Stockholmhttp://www.orebroll.se/vph/index.htmAN Békássy Lund & Henrik Hasle, Aarhus1

Pediatric MDS & MPDCopyright ©2003 da 1ª edição Lemar - LivrariaEditora Marina e Tecmedd Editora.ISBN: 85-86652-19-9Henrik HasleSkejby Hospital, Aarhus-DenmarkLuiz Fernando Lopes2Hospital do Câncer -´São Paulo, Brazil

European Working Group of MDS in ChildhoodEWOG-MDSNOPHO morfologisktreferens center OdenseGitte KerndrupStudie/data center Freiburg. Charlotte Niemeyer, Peter Noëllke3

• Pediatriskt syn påWHO klassifikationMDSDiagnos, Epidemiologi,Klassifikation & Behandling• Down syndromets sjukdomar• JMML diagnos• MDS vs. AML• RC vs. icke-klonala tillstånd• Behandlingsoptioner• BehandlingsresultatBarn- och UngdomsSjukhuset i LundInterior “Ljusgården”4

Minimala diagnostiska kriterierför MDS hos barnÅtminstone 2 av följande:• Bestående oförklarlig cytopeni– Längden ej definierad, men åtminstone 1 månad• Åtminstone bilinear myelodysplasi– Minimal dysplasi definieras som åtminstone 10 % i WHOklassifikation - föga tillämpbart för barn med påfallande dysplasivid reaktiva tillstånd och MDS debut med diskret dysplasi.Dysplasi utgör följaktligen ingen obligatorisk kännetäcken• Förvärvade klonala cytogenetiska avvikelser• Ökad blastfrekvens (≥ 5%)• Obligatorisk avsaknad av AML cytogenetiskaavvikelser• Fanconis anemi uteslutenLeukemia 2003;17:277-825

Diagnostic delay in childhoodMDS and JMMLRetrospective data, Denmark 1980 - 1991median rangeDays from ..First symptom to admission 23 0-452First admission to diagnosis 37 1-1066remained undiagnosed in 25%6

The FAB ClassificationFrench American British Co-operative GroupPBBennett et al. Br J Haematol 1982; 51: 189-99BMAML blasts >30%----------------------------------------RAEB-T blasts >5% or blasts >20%CMML monocytes >1x10 9 blasts 1% or blasts >5%RA blasts

WHO classification of hematologic malignanciesJaffe et al (eds) IARC 2001Incorporate cytogeneticsRedefine AML blastthreshold to 20%8

MDS hos barn och vuxnaBARN VUXNA• Incidens /million 2 40• FAB grupp RARS

WHO klassifikation: relevant för barn???JMML includeradBlaster > 20% innebär AMLRA med/utan ringsideroblasterRC med multilinear dysplasiRAEB5q- syndromMDS icke närmare kategoriseradDown syndrom10

I. Myelodysplastiska/Myeloproliferativa SjukdomarJuvenil myelomonocyt leukemi (JMML)II. Down Syndroms (DS) SjukdomarTransient abnormal myelopoes (TAM)Myeloid leukemi hos DSIII. Myelodysplastiskt Syndrom (MDS)Refraktär cytopeni (RC) (PB blaster

Transient abnormal myelopoes (TAM)transient myeloproliferative disorder (TMD)transient leukemia• Så många som 10% av nyfödda med DS• Ökat antal B-Vita med blaster– megakaryoblaster• Drabbar selektivt de trisomiska cellerna– undantagsvis spädbarn med normal fenotyp• Spontan remission inom tre månader• Ingen kemoterapi indicerad• Myeloid leukemi 1-3 år senare hos 25%12

Myeloid leukemi hos Down syndrom• Ålder 1-3 år• Trombocytopeni, trisomy 8• Lågt antal blaster• Megakaryoblaster (AML-M7)• Gynnsamt kemoterapi svar•• Kliniska kännetäcken och kemoterapisvar• oberoende av blastantalet• Unique Myeloid leukemia of Down syndrome13

JMML Reviderade diagnostiska kriterier14

No.DEPARTMENT OF PEDIATRICS AND ADOLESCENTMEDICINE, UNIVERSITY OF FREIBURG, GERMANYPediatric Hematology and OncologyMedical Director: Professor C.M. Niemeyer, M.D.Hematology Research LaboratoryMathildenstrasse 179106 FreiburgGermany Secretary :+49 761/270 -4506 Fax: -4518Patient floor: -4552 Laboratory 1: -4514Switchboard: -4300 Laboratory 2: -4515Email: mds@kikli.ukl.uni-freiburg.deDate: 23.08.2005Growth factor BFU- E CFU – GMCFU -GEMM1 none 0 0 02 none 0 18±2 03 Epo 2 U/ml Day 0 10±2 14±2 04 GM – CSF 0,01 ng/ml 0 10±2 05 GM – CSF 0,04 ng/ml 0 12±0 06 GM – CSF 0,16 ng/ml 0 28±4 07 GM – CSF 1 ng/ml 0 36±12 08 GM – CSF 5 ng/ml 0 26±10 09 GM – CSF 10 ng/ml 0 126±6 0Comment: Spontaneous growth. GM-CSF hypersensitivity.PROF C. Niemeyer, M.D. Medical Director18

JMML liknande tillstånd hosNoonan syndrom• Mutation i PTPN11 arvsanslaget orsakar Noonansyndrom, en utvecklingsanomali som kännetecknasav dysmorfa ansiktsdrag, tillväxthämning ochhjärtsjukdom.• Ett fåtal NS patienter utvecklar JMML-liknandetillstånd som spontant remitterar• Fördelning av mutationer i PTPN11 hos enskildaNS, NS med JMML-liknande tillstånd och JMMLmed somatisk PTPN11 mutation visar specificitetmed mycket litet överlappande i berördamutationer.19

Noonans syndromhttp://www.sos.se/Smkh/2001-29-132/2001-29-132.HTMSocialstyrelsen klassificerar sin utgivning i olikadokumenttyper. Detta är en kunskapsöversikt. Det innebär attrapporten baseras på vetenskap och/eller beprövad erfarenhet.Kunskapsöversikter ska bland annat kunna ge stöd för enkunskapsbaserad vård och behandling, metodutveckling ochannat förbättringsarbete, stimulera och underlättakvalitetsuppföljning, och/eller belysa fördelningsmässigaeffekter.Socialstyrelsen svarar för innehåll och slutsatser.20

Differentialdiagnos vid JMML• Metabolrubbningar• Immunbrist• Infektion–Cytomegalovirus–Epstein-Barr virus– Human herpes virus 6– Parvovirus B1921

AML definition utifrån blastfrekvensenBlast antal‘AML tröskeln’30% FAB25% CCG20% WHO23

Monosomy 7 som tecken på MDS ?Survival in RAEB and RAEB-T - MRC 10 and 12Webb et al. Br J Haematol 2002; 117: 3324

Hur att särskiljahöggradigt MDS från AML• BM blaster• MDS: < 30 %• AML: > 30%• Karyotyp• MDS: -7, 5q-, +8• AML: t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11)• Immunfenotyp?• Tid tills progressionUpprepade BM undersökningar• Klinisk debutHögt antal B-Vita, CNS engagemang, organinfiltrationsällsynt vid MDS25

Algoritm för att särskiljaMDS från AMLAMLt(8;21),t(15;17)inv(16)t(9:11)-7Blast> 30%BMblast< 20%B-Vita > 15-20OrganomegalyUpprepaBM efter2 veckorMDS26

Fördelning av blastantaletBMAML-BFM 87-98 EWOG-MDSblastfrekvens N=1203N=179< 5% 545-19% 2520-29% 8 2130-39% 940-59% 1860-79% 2380-100% 4327

Myeloid Neoplasi och Blastantalet100 %de novo AMLMDS : uteslutningsvägen• AML specifika translokationer• Snabb progress• Leukemisk debut30 %20 %RAEB-TMDS28

Att särskilja AML från MDSKonklusioner• Blastantalet viktgt men ej tillräkligt• Blastantalet räknas ej hos DS• Kombinera klinisk debut, morfologi,immunofenotyp och cytogenetikKlinisk debutMorfologiSlutgiltigdiagnosImmunfenotypCytogenetikMolekulärbiologi29

Refraktär cytopeni ersätter refraktär anemiHematologiska fynd hos 67 barn med RCAnemi (Hb

Dysplastic features in MDSCantù-Rajnoldi et al. Ann Hematol 2005, 84:429-33Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic syndromes: experience from the morphologygroup of the European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS)31

Hypoplastiskt MDS(normal karyotyp)Aplastisk AnemiBM-sviktKonstitutionellaSyndrom32

MDS vs. Aplastisk anemi• BM biopsi avgörande– Reguljär hematopoetisk topografi avbryten,vänsterförskjuten erythropoes i klungor(clustering), dysplastiska megakaryocyter ochmärgfibros• MCV oftast högre hos MDS än hos AA• Klonala kromosomala avvikelser• NRAS mutationer eller p53 överuttryck = MDSmarkörerCantù-Rajnoldi et al.Ann Hematol 200533

Tcell receptor Vα and β chainPolymorphisms within the complementarity-determining region (CDR3) of thevariable beta chain (Vβ) of the T-cell receptor have been utilized for the studyof immune mechanisms in AA. TCR Vβ CDR3 is a non-germline encodedhypervariable region directly related to T-cell recognition of specificpeptides in the appropriate human leukocyte antigen (HLA) context.Restriction to one or a few CDR3 size peaks, specific for certain specificclonotypes (skewing) of the T-cell Vβ spectrum was found in SAA patients. Inhealthy donor controls this skewing pattern was not observed. This provides aso-called molecular signature of auto-immunity in AA34

Clinical Trial ProtocolEWOG-MDS RC IST 2006TCR Vβ Repertoire Analysis and PNHclones in Children withRefractory Cytopenia (RC)An open non-randomised multi-centerprospective studyConcept12-04- 06Principal Investigator:Marry M. van den Heuvel-Eibrink, MD PhDSophia Children´s Hospital Room Sp 2568Dr. Molewaterplein 603015 GJ RotterdamThe NetherlandsRegional CoordinatorHenrik Hasle, MD,Department of Pediatrics,Skejby Hospital, DK-8200Aarhus N, Denmark.E-mail: hasle@dadlnet.dkfax: +45 8949 6023phone: +45 8949 684135

The aim of the EWOG-MDS study1. To find a rational for the idea that IST is a reasonabletherapeutic option in children with SAA and (hypoplastic)MDS, based on the biology of the disease.2. To identify pediatric VSAA and (hypoplastic) MDS patientsthat may benefit from up-front IST by molecular TCR Vβsequencing.3. To investigate the incidence of TCR Vβ repertoire skewingin pediatric SAA and MDS patients, and to investigate thediscriminative value of this molecular tool.4. To provide a molecular tool for determining response afterIST in hypoplastic MDS and SAA.5. To investigate which is the best compartment to investigatethe TCR Vβ analysis (PB or BM) and to study which T-cellsubtypes are responsible for this oligoclonality.36

MDS hos konstitutionella BM sviktareFanconis Anemi, Shwachman Diamond syndrom, Dyskeratosis congenita,Congenital neutropeni, Diamond Blackfan anemi• Ökad blastfrekvens i benmärgen• Persisterande klonala kromosomavvikelser• Benmärgen hypercellulär medan persisterandecytopeni består37

Incidens av hematologiska och icke-hematologiska maligniteterhos patienter med kongenitala benmärgssvikt syndromIncidence(% of total cohort)Age at the timeof MDS/AMLhematologicalmalignancynon-hematol.malignancyFA 7-15% 5-9% median 11-14 yrsD/C 2.7% 8.8% 10, 22, 27 & 29 yrsSCN(Kostman)Cyclicneutropenia6% - median 8 -13 yrs0% - -SDS 5-33% - median 12-27 yrsDBA 0%-5.2% 1.5-1.6 % median 22 yrs38

MDS versus icke klonala rubbningar• Infectioner som efterliknar MDS– parvovirus, HIV, CMV, EBV• Vitamin B12 brist• Läkemedelsbehadling – valproat acid• Reumatoid artrit• Pearson syndrom (dysplastisk BM med vakuolisering)• Macrofag aktivering syndrom (t.ex. Griscelli)39

Clinical Trial ProtocolEWOG-MDS 2006Prospective non–randomized multicenterstudy forepidemiology and characterization ofMyelodysplastic Syndromes (MDS) andJuvenile Myelomonocytic Leukemia(JMML) in childhoodFinal Version15.03.06Coordinating Investigator:Prof. Dr. Charlotte NiemeyerDepartment of Pediatrics andAdolescent MedicineDivision of Pediatric Hematologyand OncologyUniversity of FreiburgMathildenstr 179106 FreiburgGermanyRegional CoordinatorHenrik Hasle, MD, Department ofPediatrics,Skejby Hospital, DK-8200 AarhusN, Denmark.E-mail: hasle@dadlnet.dkfax: +45 8949 6023phone: +45 8949 684140

Algorithm for management of refractorycytopenia in the absence of monosomy 7,7q- abnormality or complex karyotypesAll karyotypes with the exception ofmonosomy 7, 7q- abnormality or ≥ 3 chromosomal abnormalitiesNo transfusionandANC >1000/µLTransfusion dependentorANC < 1000/µLMFDwatch and waitSCTSCTIST41

BEHANDLING• Myeloablativ HSCT är behandlingsvalför JMML och MDS• Undantag:– t(8;21), inv(16), t(15;17),– Down syndrom– Noonan syndrom– (RC normal karyotyp)42

Prospective study on allogeneic stem cell transplantationfor pediatric patients with MDS and JMML with BuCyMelDays before Tx-7-6-5-4-3-2-10Busulfan4 mg/Kg/daynnnnCyclophosphamide60 mg/Kg/daynnMelphalan140 mg/m 2 /daynStem cell infusion43

EWOG-MDS 97: Survival, Relapse Incidence,Transplant-Related Mortality in JMML1.0PROBABILITY (95% CI)0.80.60.40.20.0SURV = 64% (54-74)N=100EFS = 52% (42-62)RI = 35% (27-46)TRM = 13% (8-22)0 1 2 3 4 5YEARS AFTER TRANSPLANTATIONMedian observation time of patients alive: 40 months (6 -144)44Locatelli et al., Blood. 2005 105:410

EWOG-MDS 97: Event-Free Survival andTransplant-Related Mortality by Donor in JMML1.0EFS0.8PROBABILITY (95%CI)0.60.40.2TRMMFD = 55% (41-70)UD = 49% (35-63)P = N.S.UD = 16% (8-30)0.0MFD = 10% (5-24)0 1 2 3 4 5YEARS AFTER TRANSPLANTATION45Locatelli et al., Blood. 2005 105:410

1.0MDSOverall outcomeProbability (%)0.80.60.40.20.0EFS = 64% (50-77)TRM = 24% (13-35)Relapse = 14% (2-25)0 12 24 36 48 60 72 84 96Months from transplantation46

1.0MDSOutcome by donor: EFS and TRMProbability (%)0.80.60.40.2Sibling: EFS = 80% (64-96)Log-Rank P = 0.005MUD: EFS = 49% (29-68)MUD: TRM = 41% (22-59)Log-Rank P = 0.004Sibling: TRM = 7% (0-16)0.00 12 24 36 48 60 72 84 96Months from transplantation47

EFS prim. advanced MDS (Blasts >10%)AML-type therapy prior to SCT1.0EFS by prior therapy.8.6P.4.2AML-like chemotherapy, p=0.49 ± 0.19N=33, 15 eventsNo or Low-Dose treatment, p=0.41 ± 0.27N=40, 17 events0.00Log Rank: p=n.s.246years848

Behanding av JMMLKonklusioner• HSCT förstahandsval, undantag Noonan• Bättre överlevnad vid HSCT med BuCyMel• EFS 55% med MFS• EFS 49% med MUD• Hög recidivrisk (25-30 %)• Lågintensiv GvHD prophylax avgörande• Intensiv chemotherapi behäftad med dåligt outcome• Lågdos chemotherapy (6-MP, AraC, Hydroxyurea)möjligen indicerad49

Behandling av primärt MDSKonklusioner• HSCT är första behandlingsval (utom för AML cytogenetik)• Överlevnaden bättre med HSCT efter BuCyMel• EFS 71% för MFS• EFS 53% för MUD• Bättre EFS för RC och blastfrekvens

PH/O Teamet i LUND51

The Ninth International Symposium on MDSFlorence, Italy - May 16-19, 2007http://www.mds2007.org/52