MDR-TB

Microbial drugresistance: What dowe know about TBนพ.มนูญ ลีเชวงวงศรพ.วิชัยยุทธ

MDR and XDR-TBHealth Care Worker’s Threatนพ.มนูญ ลีเชวงวงศประธานทุนวิจัยวัณโรคดื้อยา ศิริราชมูลนิธิในพระอุปถัมภ สมเด็จพระเจาพี่นางเธอเจาฟากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทรรพ.วิชัยยุทธ

สถานการณวัณโรคในปจจุบัน• ประเทศไทยมีผูปวยวัณโรค 130,000 คนเปนผูปวยรายใหม ปละ 90,000 คน• เสียชีวิตจากวัณโรค ปละ 12,000 คน• มีผูปวยวัณโรคเปนลําดับที่ 18 ของโลก• ผูปวยวัณโรครายใหมติดเชื้อเอดสรวมดวยรอยละ 13นสพ.ไทยรัฐ 26 ม.ค. 2550

Tuberculosis drug discovery/developmentPyrazinamideEthionamideStreptomycin IsoniazidPASThiacetazoneCycloserineKanamycin/amikacinRifampicinCapreomycinEMB1968196719661965195719561955195219461944

Frequency of mutation thatconfer drug resistance• 10 -6 for INH• 10 -6 for SM• 10 -8 for RIF• 10 -5 for EMB• 10 -14 for INH and RIFBasis for combination treatment

DiarylquinolineR 207910 (TMC 207)• Should combine with other newdrugs• monotherapy resistance emerged at1 in 10 8 comparable to rifampin• monotherapy is as active as triplecombination therapy I + R + Z• more active than R alone or I alone

Drug resistanceproblem is a manmade disease

Conceptually there are4 population of TB• Pan susceptible TB• Pre MDR-TB• MDR-TB• Post MDR-TB ( resist to allfirst line drugs and severeform, XDR-TB )

Increase in MDR-TB cases1. Amplification2. Transmission

PansusceptibleTBPoor Rx (I or RZ)Poor complianceIntolerancePreMDR-TBeg. resistto IRTransmission

PreMDR-TBAmplificationMDR-TBTransmissionresist to I Poor Rx (IRZ) resist toR Standard short I + Rcourse (IRZE)Poor complianceIntolerance

MDR-TBDefinition : resistance to at least INHand RIFTypes :1 o MDR-TB = resistance in an individualwithout previous therapy(presumably transmitted)Acquired = resistance in an individualpreviously treated(presumably 2 o to erratic Rx)

MDR-TBresist toI + RAmplificationPostMDR-TBresist toTransmissionStandard shortcourse (IRZE)I + R + Z + E

We should strive forprompt detection andeffective treatment of MDR-TB, avoiding repeated courseof IRZE based retreatmentregimen

MDR-TBresistant2 nd line drugsXDR-TBtransmissionto IRZESPoorcompliancetoxicitycostinterruption ofdrug supply

Revised WHO Case Definition forXDR-TB (Oct 10, 2006)Resistance to at least isoniazid andrifampicin (MDR) plus resistance tofluoroquinolones and one of thesecond-line injectable drugs(amikacin, kanamycin, orcapreomycin)

Risk of MDR-TB - improperuse of 1 st line drugsRisk of XDR-TB - improperuse of 2 nd line drugs

Incidence of MDR-TBin ThailandMDR-TBผูปวยวัณโรคใหม 90,000 ราย/ปยอมเชื้อพบ 40,000 ราย/ป800 ราย/ปผูปวยเคยรักษา 10,000 ราย/ป 2,000 ราย/ป+2,800 ราย/ป

Prevalence of MDR-TBin Thailandรายใหม + รายเกาสะสม ~ 8,400 ราย/ป

Incidence of XDR-TBin ThailandIncidence of MDR-TB2,800 ราย/ปXDR-TB = 3% ของ MDR-TBIncidence of XDR-TB84 ราย/ป

Prevalence of XDR-TBin Thailand84*3 = 252 ราย/ป

วิวัฒนาการของกลยุทธตางๆ ในการรักษาวัณโรค โดยองคการอนามัยโลก• DOTS strategy (กลวิธี DOTS) 1994-1995• DOTS-Plus (DOTS + การเพาะเชื้อตรวจหาความไวตอยา)1998• DOTS-Plus for MDR-TB (DOTS plus สําหรับรักษาเชื้อวัณโรคดื้อยาหลายขนาน) 1999• Green Light Committee (คณะกรรมการไฟเขียว) 2000• Stop TB Partnership (พันธมิตรหยุดยั้งวัณโรค) 2001• Stop TB Strategy (กลวิธีหยุดยั้งวัณโรค) 2005• International Standards for Tuberculosis Care 2006

DOTS Strategyเนน• การกํากับการกินยา• คนหาโดยการยอมเชื้อในเสมหะ

Laboratory Diagnosis of TB1882 Recent PastRobert KochFirst to visualize M.tbthrough use ofspecial stainStill relying uponLJ Culture(4-6 weeks)Direct smear(> 10 4 AFB/ml)

Laboratory diagnosis of TBThe Present• Improved recovery with Broth Culture Media– Bactec 460 TB - radiometric system– Bactec 9000 MB - fluorescent system– Mean time to detection in smear - positive specimensof 12.7 d. (range 7-21 d.)• Mycobacterial growth Indicator Tube (MGIT)– Mean time to detection in smear - positive specimensof 13.3 d (range 4-39 d.)

Laboratory diagnosis of TBThe Present• Rapid identification of Culture Isolates byMolecular Methods• Accuprobe (Gen-Probe)– Chemiluminescent DNA probe assay– Highly specific– Identifies to level of “TB-complex”• Micro Seq (Applied biosystems)– Sequences portion of 16 s rDNA gene– Identifies to level of “TB-complex”– Time-consuming (< 24 h) and requires costlyinstrumentation

Laboratory Methods for MycobacteriumtuberculosisLJ Culture7H10 MiddlebrookLiquidRadiometricPCR Based0 2 4 6 8 10 12 14WeeksDrug Susceptibility Identification Isolation

Good mycobacteriologylaboratory is essential inTB control

DOTS Strategyเนน• การกํากับการกินยา• คนหาโดยการยอมเชื้อในเสมหะ

ประเทศไทยไมไดตั้งงบประมาณสําหรับการกํากับการกินยา สวนใหญDOT จึงทําโดยคนในครอบครัว

ผลการรักษาและบุคคลที่ทําหนาที่พี่เลี้ยงดูแลผูปวยวัณโรค (DOTS) จังหวัดตากป254425452546รักษาประสบความสําเร็จ59%57%63%พี่เลี้ยงดูแลกํากับการรักษาวัณโรคอสม. สมาชิก อื่น ๆครอบครัว52% 5%จนท.สาธารณสุข38%16%6%5%2%0%77%87%5%7%กิตติพัทธ เอี่ยมรอด และปราณี อายจุม. การควบคุมวัณโรคตามแนวทางการรักษาวัณโรคแบบมีพี่เลี้ยง (DOTS) จังหวัดตาก ปงบประมาณ 2544-2546,วารสารวัณโรค โรคทรวงอก และเวชบําบัดวิกฤต 2547: 193-198.

• DOT ในประเทศไทยสวนใหญทําโดยคนในครอบครัว ซึ่งอาจจะทําบางไมทําบาง ไมจริงจัง•ฝรั่งวิจารณวา เปน Sloppy DOTS(DOT แบบเหยาะแหยะ หรือหละหลวม)

ใน WHO Report 2006 : GlobalTuberculosis Control• ประเทศไทยไดทํา DOT ทั้งประเทศตั้งแตค.ศ. 2001• ในแงความสําเร็จของ DOT (รักษาใหหายขาดมากกวา 85%) ผลการรักษาของประเทศไทยไมเปนที่พอใจ และไมมีทีทาจะดีขึ้น(Poor treatment outcomes showing no signsof improving)

มาตรฐานในการดูแลรักษาวัณโรคนานาประเทศขององคการอนามัยโลกInternational Standards forTuberculosis Care (2006)WHO Websites (www.who.int/tb/en/)

High-quality DOTS expansionand enhancementการกํากับการกินยาที่มีคุณภาพสูงขึ้น และขยายครอบคลุม ใหกวางขวางและเขมขนยิ่งขึ้น

ในประเทศที่เจริญแลว• มีการตั้งงบประมาณในการกํากับการกินยา โดยเจาหนาที่สาธารณสุข• งบนี้สูงกวางบอื่น ๆ (คายา, คาหองปฏิบัติการ, คาแพทย พยาบาลฯลฯ)

ไทยติด 1 ใน 4 ประเทศคุมวัณโรคเหลวกรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข 11 ม.ค. 2550• พบอัตราการปวยวัณโรคเพิ่มขึ้นอยางตอเนื่องตั้งแตป 2536-2547• ไทยเปน 1 ใน 4 ประเทศทั่วโลกที่ไมสามารถดําเนินตามแผนปองกันและควบคุมวัณโรคขององคการอนามัยโลก• วัณโรคมีปญหาการดื้อยามากขึ้นมติชน 12 ม.ค. 2550

Reasons for the developmentof MDR-TB : Bad TB control• Health care providers:Inadequate Regimens Rx• Drugs:inadequate supply/quality• Patients:inadequate drug intake

Health care providers :inadequate regimens Rx• Inappropriate guidelines• Non compliance with guidelines• Absence of guidelines• Poor training• No monitoring of treatment• Poorly organized or fundedTB control programmes

Obsession with cuttingcosts leads to multi-drugresistance problem

ความพอเพียง หมายความวาประหยัดแตไมใชขี้เหนียว…..…….ทําอะไรดวยเหตุและผลพระราชดํารัส พระบาทสมเด็จพระเจาอยูหัว5 ธ.ค. 2543

Drugs : inadequatesupply/quality• Poor quality• Unavailability of certain drugs(stock outs or delivery disruptions)• Poor storage conditions• Wrong dose or combination

Patients : inadequatedrug intake• Poor adherence (or poor DOT)• Lack of information• Lack of money• Lack of transportation• Adverse effects• Social barriers• Malabsorption• Substance dependency disorders

ถาเปนไปไดควรจะทําการเพาะเชื้อและตรวจหาความไวตอยา เพราะทําใหแพทยทราบ1. เปนวัณโรคหรือไม2. ถาดื้อตอยา ดื้อตอยาอะไร- เปน MDR-TB หรือไม- ไวตอยาอะไร

ทุนวิจัยวัณโรคดื้อยาในพระอุปถัมภฯสมเด็จพระเจาพี่นางเธอเจาฟากัลยาณิวัฒนากรมหลวงนราธิวาสราชนครินทรทัศวรรณ ดวงสมร รศ.ดร. อังคณา ฉายประเสริฐนิภา สมบุญ รศ.นพ. เชิดศักดิ์ ธีระบุตรวิยะดา ยศปญญา อ.นพ. มนูญ ลีเชวงวงศปริญญา กรณิกา อ.ดร. เทิดศักดิ์ พราหมณะนันทนน้ําผึ้ง บุษยมาส ศ.คลินิก ปยะสกล สกลสัตยาทรสุนทรี ชุติมา

HCHCHRHRDirect Susceptibility Test : Susceptible TB

HHRHRHDirect Susceptibility Test : MDR-TB

Indirect susceptibility to first linedrugs (and 2 nd line drugs ifnecessary) on egg based media(Lowenstein-Jensen slants)

รพ.มะการักษ, จ.กาญจนบุรีป25442545254625472548พบเชื้อ(ราย)8589112102109ไมพบเชื้อ(ราย)3131589770TBนอกปอด(ราย)2431392824รวม(ราย)140151209227203MDR-TB(ราย)111616อัตราการดื้อยา(ราย)5.267.057.88Sputum AFB

ผลการศึกษาระบาดวิทยาโดยลายพิมพ DNA จาก“ทุนวิจัยวัณโรคดื้อยา”ในพระอุปถัมปสมเด็จพระเจาพี่นางเธอเจาฟากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทรโดยวิธีIS 6110-Southern blot hybridizationและ Spoligotypingยืนยันวามีการแพรระบาดของเชื้อวัณโรคดื้อยาหลายขนานในบางพื้นที่ของประเทศไทย

No.SpeciesIsolates1M.tbMt 143232M.tbDS 56321 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2134M.tbM.tbDS 5996DS 61565M.tbDS 61576M.tbDS 64697M.tbDS 66928M.tbDS 66989M.tbDS 670110M.tbDS 685811M.tbMt 1432312M.tbDS 686013M.tbDS 696914M.tbDS 720115M.tbDS 721116M.tbDS 721217M.tbDS 728318M.tbDS 773519M.tbDS 873720M.tbDS 929121M.tbMt 14323

1 2 3 4 5 6 7 8No.SpeciesIsolates1M.tbMt 1432323456M.tbM.tbM.tbM.tbM.tbDS 9419DS 9429DS 9522DS 9633DS 98627M.tbDS 103078M.tbMt 14323

123456789101112131415161718192021222324252627282930Spoligotyping membrane DSNO.Lab No.FPNO.Lab No.FPNO.Lab No.FP1DS 5632BJ11DS 6969BJ21DS 9522BJ2DS 5996BJ12DS 7201Non BJ22DS 9633BJ3DS 6156BJ13DS 7211BJ23DS 9862BJ4DS 6157BJ14DS 7212BJ24DS 10307BJ5DS 6469BJ15DS 7283BJ25MDR 164BJ6DS 6692BJ16DS 7735BJ26MDR 165BJ7DS 6698BJ17DS 8737BJ27MDR 166BJ8DS 6701BJ18DS 9291BJ28MDR 167BJ9DS 6858BJ19DS 9419BJ29MDR 168Non BJ10DS 6860BJ20DS 9429BJ30MDR 169BJ

The changing face of MDR-TBstrains “then and now”Then :Slow growing, attenuatedvirulenceNow :normal growth rates andvirulence (strain W, Beijing)

Susceptibility of MDR-TB againstsecond-line drugsSusceptible strainsSecond-linedrugsNew cases(n = 22)n (%)Previouslytreated cases(n = 49)n (%)History oftreatment notavailable(n = 28)n (%)Total(n = 99)n (%)Amikacin22 (100)44 (89.79)28 (100)94 (94.95)Kanamycin22 (100)44 (89.79)28 (100)94 (94.95)Ciprofloxacin22 (100)43 (87.76)25 (89.28)90 (90.91)Ofloxacin22 (100)43 (87.76)25 (89.28)90 (90.91)Ethionamide17 (77.27)36 (73.47)25 (89.28)78 (78.79)PAS20 (90.91)42 (85.71)23 (82.14)85 (85.86)Prammananan T et al, Int J Tuberc Lung Dis 2005;9(2):216-219.

• > 60% of MDR-TB also resist tostreptomycin• ~40% of MDR-TB resist to EMB• ~ 5% of MDR-TB resist toaminoglycoside ( kanamycinamikacin ) and fluoroquinolonei.e. XDR-TB

Management of patients withmulti drug-resistant MDR-TB• A single new drug should never beadded to a failing regimen• Employ at least three previouslyunused drugs to which there is in vitrosusceptibility. One of these should bea injectable agent• Should receive DOT• Resection of cavitary or badlydamaged lung

Approach to Treatment of MDR-TB > 4 active drugsGroup 1 : First line drugs, oral:H , R , E, ZGroup 2 : Injectables:S, KM, AKGroup 3 : Quinolones:CPX, OFX, LVX, MOXGroup 4 : Other second-lineBacteriostatic drugs: ETH, CS, PASAllpossible11Up to 3newCaminero JA, Int J Tuberc Lung dis 2006;10:829-837.

Fluoroquinolone antibioticsare the most important agentsin the management of MDR-TBcases.We must take steps tocontrol acquired resistance tothe FQNs

24 yr old F, new case of TB, HIV negativepresented with fever, cough, wt. Loss,hemoptysis, CXR - infiltrate with cavityAFB smear - positive 3 +Nov. 02Rx I + R + Z + E 10 days หยุด Rเนื่องจากแพ I + Z + E + SM. TB 6/3/03, resist to I, R, S26/5/03 sensitive to Kana,Etham, Oflox,Ethionamide, PAS

May, 03RxI + Z + EEthionamide + Oflox + PASทานยาไมสม่ําเสมอ ไมมีการกํากับการกินยาOct, 03 ไมยอมทานยา ใหแต INH อยางเดียว

M. TB resist to I, R, S, E, Oflox28/1/04 sensitive to Kana,Ethionamide, PAS15/7/04 resist to I, R, S, E,Oflox, EthionamideM. TB sensitive to Kana,PAS

Proposed empirical treatment forMDR-TB for those who failedcategory I4S 5 POEZ / 2 POEZ / 12 OEZ (P)while awaiting for drug susceptibilityChierakul N. Empiric treatment for MDR-TB.Siriraj Med J. 2006;58:1038.

60% of MDR-TB also resistto streptomycin

KZN Drug Resistant TB Survey1539 Isolates tested544 (35%) Cx +M. tuberculosis995 (65%) Cx negative221 (41%) MDR-TB 323 (59%) Susceptible53 (10%) XDR-TB(24% of MDR-TB)

Characteristics of KZNXDR-TB PatientsCharacteristics No (%)• No prior TB treatment 26 (51)• Proior TB treatment– Cure or completed treatment 14 (28)– Treatment Default or Failure 7 (14)• HIV-infected (44 tested) 44 (100)• Dead (includes 34% on ARV) 52 (98)• Identical M.Tb spoligotype 26/30

Molecular Typing Studies :Spoligotyping• 26 of 30 (87%) of XDR-TB isolatesfound to be genetically identical byspoligotyping• Includes HCWs (2 confirmed, 4suspected ; all died)Gandhi N et al : XVI International AIDS conference Toronto 2006

Implications• Gain in morbidity and mortality achieved byARV and TB-DOTS programs are threatenedby MDR-TB and XDR-TB• Improvement in infection control practicesand facilities are required to preventnosocomial transmission of TB includingMDR-TB, XDR-TB• Resources are needed-TB control/DOTS, TBinfection control, laboratory support(culture/susceptibility testing), 2 nd line drugsfor treatment of MDR-TB cases (DOTS-Plus)

สมเด็จพระมหิตลาธิเบศรอดุลยมหิตลาธิเบศรอดุลยเดชวิกรม เดชวิกรมพระบรมราชชนกพระบิดาแหงการแพทยและสาธารณสุขไทยไดทรงนิพนธบทความเกี่ยวกับวัณโรคในป พ.ศ.2463พระราชทานใหแกกรมสาธารณสุขเพื่อแจกจายใหแกประชาชน ใหรูวิธีปองกัน

พระองคทรงเนนที่ผูปวยมีหนาที่ปองกันไมใหแพรเชื้อไปติดคนอื่นเวลาไอ จาม ปดปากดวยผา มือเปอนตองลางมือวิธีการนี้ยังคงทันสมัย และสามารถใชปฏิบัติกับโรคติดเชื้อทางเดินหายใจทุกชนิดในปจจุบัน

โครงการรณรงคลดการแพรเชื้อทางเดินหายใจดวยการใสหนากากอนามัยและลางมือ

New drugs are needed totreat TB• Effective against MDR strain• Shortened duration oftherapy• Simplify TB treatment

Tuberculosis Drugsin Development (1)DrugResearch SponsorsIn Clinical TestingMoxifloxacin*CDC, OthersDiarylquinoline R207910 Johnson & JohnsonGatifloxacin*European Commission,Pyrrole LL-3858WHO/TDR +Lupin Ltd

Tuberculosis Drugsin Development (2)DrugResearch SponsorsIn Preclinical TestingNitroimidazole PA-824Diamine SQ109FAS 20013Chiron, TB AllianceSequella IncFasgen Inc*Already approved for other indications+Special Programme for Research and Training in Tropical DiseaseSource: TB Alliance

Nitroimidazole Derivatives:• Nitroimidazo-oxazole: OPC-67683Otsuka Co./Japan• Nitroiminazopyran PA-824

New generation ofRespiratory QuinoloneDC-159a• Daiichi Pharmaceutical Co.Japan

Risk Factors for M/XDR-TB• Any past history of tuberculosis, particularly ifthere has been erratic or incomplete treatment• Contact with a person with know drugresistance• Birth, travel or residence in an a highprevalence area of resistance• Persistently positive sputum smears after twomonths’ anti-tuberculosis treatment or• Positive sputum culture after three months’treatment

DOTS policya role in the evolution of XDR-TB ?• 2001 – the year South Africa implementedthe WHO’s DOTS strategy to combat TB• MDR-TB had already been circulating for atleast seven years in KZN• The evolution of the KZN XDR strainsuggests WHO strategy to treat alldiagnosed individuals with a fixedcombination of drugs without drugsusceptibility testing may have, in part, led tothe rapid evolution of XDR-TBCID 2007

“Amplifier effect”• Short-coursechemotherapy for patientsinfected with drugresistantstrains maycreate even moreresistance to the drugs inuse.

Anti tuberculosis drugresistance• Mono-resistance. resistance in vitroto one first-line antituberculosis drug.• Poly-resistance. resistance in vitro tomore than one first-lineantituberculosis drug,other than bothisoniazid and rifampicin.• MDR-TB. Resistance in vitro to atleast isoniazid and rifampicin.• Plus……..

Anti tuberculosis drugresistanceDefinition -agreed October 2006• XDR-TB = MDR-TB plusresistance to:–a fluoroquinolone and–>1 of 3 injectable second-linedrugs capreomycin, kanamycin,amikacin

Epidemiology

Global TB Estimates (2006)Estimated CasesEstimated DeathsAll Forms TB 8.8 million 1.6 MillionMDRTB 424,000 116,000XDR-TB 27,000 16,000

Countries with XDR-TB confirmed cases to dateBased on information provided to WHO Stop TB Department, July 2007 (n=37)The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinionwhatsoever on the part of the WHO concerning the legal status of any country, territory, city or area or of itsauthorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximateborder lines for which there may not yet be full agreement. © WHO 2005. All rights reservedArgentinaArmeniaAzerbaijanBangladeshBrazilCanadaChileCzech RepublicEcuadorMexicoChina, Hong Kong SAREstoniaFranceLithuaniaNetherlandsNorwayPolandPeruPortugalRepublic of KoreaGeorgiaRomaniaGermanyRussian FederationIrelandSloveniaIslamic Republic of IranIsraelSouth AfricaItalySpainJapanSwedenUKLatviaThailandUSA

The bulk of the problem of XDR-TB resides in thosecountries with high numbers of MDR-TB and two thirds ofMDR is in just 3 countries - China, India and the RussianFederation.

Extensive drug resistance TB / XDR-TB• XDR-TB documented in all regions of the world surveyed• National representative data showed that in USA 4% ofMDR-TB were XDR-TB, while the figure in Latvia was 19%.CDC's Morbidity and Mortality Weekly Report, March2006• Joint WHO/CDC survey of 14 supranational TB referencelaboratories using samples from 48 countries

Factors in spread ofMDR TB

50000Number of Droplets produced by DifferentAerosol Producing ManoeuvresNumber of droplets400003000020000100000Coughing Talking SingingLoudon RG, et al. Am Rev Respir Dis 1968;98:297-300

Diagnostics• Desperate need for modern, rapid M.TBdiagnosis and drug susceptibility testing (firstand second line drugs, point of care)– Short term• Are there simple clinical and laboratory methods to predictdrug resistance?• Which rapid tests are most useful and practical in resourcelimited settings?• Expand rapid testing technologies be developed to includesecond line drugs?– Longer term• How to make widely available best rapid diagnostictechnologies and facilities?• How to train and retain laboratory personnel?

Urgent need tointerrupttransmission

How to interrupttransmission?–Primary nosocomial transmission critical- no orlimited infection control• Short term– focus on developing, implementing andmonitoring site appropriate infection controlstrategies in health care facilities• Long term– Vaccine– Alleviation of social and economic conditions andhealth disparities that breed both TB and HIV

Future projections Tugela FerryEffect of infection controlinterventions(2007-2012)• If no new interventions are introduced, a total of ~1,300 cases ofXDR tuberculosis predicted– Over half nosocomially transmitted.• Implementing and testing effectiveness of recommended infectioncontrol strategies critical• Combining available interventions could significantly avert newXDR TB infections– reduced hospitalization time, shift to outpatient therapy, rapid drugresistance testing, HIV treatment– improved ventilation, reasonable tuberculosis isolation facilities– mask use–Can decrease transmission by >50%

Treatment

Causes of inadequate antituberculosis treatment

Treatment Principles-MDRnot so easy with XDR!• Single new drug should never be addedto a failing regimen; it may lead toacquired resistance to the added drug• Add at least three new drugs (e.g.,fluoroquinolone, ethionamide, and aninjectable drug: amikacin, kanamycin,or capreomycin) to the existing regimenbeing cognizant of the possibility of drugresistance

Predictors of Survival•Starting two drugs towhich the organismis susceptible withintwo weeks ofdiagnosis

Last chance saloon• Pulmonary resection - Local disease- Good C-P reserve- Mycobacterial burden low• Immune stimulants - M.vaccaeInterferon alpha Aerosol

XDR-TBOutbreaks

MDR/XDR - TB outbreaks• Factors responsible– Inadequate control programmes– Inadequate compliance– Infection control procedure breakdown– Immunosuppressed convergence– Index of suspicion low– Inadequate lab. communication– Infectiousness prolonged

XDR exposes the TB infection control neglectThe Tugela Ferry caseGhandi et al Lancet 2006; 368:1575-80.1539 isolates tested997 (65%) Cx- MTB542 (35%) Cx+ MTB323 (59%) Susceptible221(41%) MDRTB53 (10%) XDR-TB(24% of MDR-TB)• All 44 tested for HIV were +• 52 XDR cases died• Median survival of 16 days• Typing identified 6-drugMDRTB strain in Kwa-Zulu• Evidence for nosocomialtransmission• 51% no prior TB treatment• 67% prior hospitalization• 8 health workers died of XDR• By March 2007: 555 XDRcases in South Africa (267 inTugela Ferry)

RFLP pattern of F15/LAM4/KZN strain

Emergence of Multi/ExtensivelyDrug Resistant Tuberculosis :Prevention and Managementนพ.มนูญ ลีเชวงวงศประธานทุนวิจัยวัณโรคดื้อยา ศิริราชมูลนิธิในพระอุปถัมภ สมเด็จพระเจาพี่นางเธอเจาฟากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทรรพ.วิชัยยุทธ

MDR and XDR-TBHow to manage?นพ.มนูญ ลีเชวงวงศประธานทุนวิจัยวัณโรคดื้อยา ศิริราชมูลนิธิในพระอุปถัมภ สมเด็จพระเจาพี่นางเธอเจาฟากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทรรพ.วิชัยยุทธ

16-year-old Thai femaleCC: productive cough for 2 weeksHer father and grandmother both diedfrom MDR-TB 1 year and 4 years agorespectivelyShe lived in the same house with bothof them.Their M.TB resisted to INH andrifampicin, susceptible to ethambutol,streptomycin, kanamycin, PAS,ethionamide and quinolone

Sputum AFB smear : +3CXR - cavity and reticulonodularinfiltrate in right upper lobe- infiltrates in left mid lung fieldSputum AFB C/S grew M.tuberculosisresisted to INH and RIF, susceptible toethambutol, PZA, streptomycin,kanamycin, PAS, ethionamide, ofloxacin,ciprofloxacin and moxifloxacin

She was treated withstreptomycin, ethambutol,PZA,ethionamide, cycloserineand moxifloxacin.Streptomycin IM wasdiscontinued after 6 months

37-year-old Thai maleCC: fever dry cough, 5 kg. weightloss, for 2 months, justdiscovered to be diabeticCXR - patchy infiltrates leftmiddle and lower lungfields

Bronchoscopy :small amount of secretion in left upper lobeBronchial washing :AFB smear +2Direct detection of M.TB complex DNA by PCR :positiveHe was started on I+R+Z+EHis cough subsided but recurred in 1 monthRepeated CXR showed worsening ofinfiltrates and new cavities seen

Bronchial washing grew M.TBsusceptible to INH, ethambutol, PZA,streptomycin but resistant torifampicinRifampicin was discontinued. Hewas placed on I+E+Z+streptomycinand moxifloxacin. He graduallyimproved. Streptomycin IM wasdiscontinued after 6 months

24-year-old Thai maleCC: fever, 4 kg. weight loss and productivecough for 2 monthsHe was seen at another hospitalsputum AFB smear : +2CXR: large cavity in right upper lobe, diffusefibronodular infiltrate in right lung.He was treated with I+R+Z+E for 2 monthswithout any improvement. He wasswitched to I+R+E+moxifloxacin andstreptomycin 2 weeks ago.

Sputum AFB smear : +2Sputum AFB C/S grewM.tuberculosis resisted to INH,rifampicin, PZA, ethambutol andstreptomycin, susceptible tokanamycin, PAS, ethionamide,ofloxacin, ciprofloxacin andmoxifloxacin

He was treated with kanamycin,PAS, ethionamide, cycloserineand moxifloxacinKanamycin IM was discontinuedafter 6 months. He improvedgradually and gained 10 kg.

Drug susceptibleIsoniazidRifampicinPyrazinamideEthambutolMulti drugresistanceIsoniazidRifampicinPyrazinamideEthambutolAminoglycosideCapreomycinQuinolonesEthionamideCycloserinePASExtensive drugresistanceIsoniazidRifampicinPyrazinamideEthambutolAminoglycosideCapreomycinQuinolonesEthionamideCycloserinePASResistance by definitionResistance possible or likely

Clinical Development Pipeline-Phase I/IICompoundMoxifloxacinTMC 207OPC-67683PA 824LL-3858SQ-109DevelopmentstagePhase IIPhase IIPhase IIPhase IIPhase IPhase ISponsor/coordinatorBayer ; CDC/TBTC;John Hopkins U.;TB Alliance; U. Collegeof LondonTibotec(Johnson&Johnson)Otsuka PharmaceuticalCo.,Ltd.TB AllianceLupin Ltd.Sequella Inc.

Drug Resistant TB :Clinical Approachนพ.มนูญ ลีเชวงวงศประธานทุนวิจัยวัณโรคดื้อยา ศิริราชมูลนิธิในพระอุปถัมภ สมเด็จพระเจาพี่นางเธอเจาฟากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทรรพ.วิชัยยุทธ

Infraction control• อุปกรณระบายอากาศ เชน พัดลมระบายอากาศอุปกรณดูดอากาศออกภายนอก• High-Efficiency Particulate Air (HEPA) filter• Isolation room• Ventilation• การฆาเชื้อดวยแสงอุลตราไวโอเลต (UltravioletGermicidal Irradiation – UVGI)• Mask