Pedoman CPBAOB final - Informasi Obat - Badan POM

ANEKS 8PEDOMANCARA PEMBUATAN BAHAN BAKU AKTIF OBAT YANG BAIK(GUIDELINE ON GOOD MANUFACTURING PRACTICES FORACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS)Badan Pengawas Obat dan Makanan RINational Agency of Drug and Food ControlRepublic of Indonesia2009

National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia2009HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANGDilarang memperbanyak buku ini sebagian atau seluruhnya,dalam bentuk dan dengan cara apapun juga, baik secaramekanis maupun elektronis, termasuk fotocopy, rekaman, danlain-lain tanpa izin tertulis dari penerbit.KATALOG DALAM TERBITANBADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN RIPedoman Cara Pembuatan Bahan Aktif Obat yang BaikJakarta : Badan POM RI, 2009Hlm. 98 + 7 : 18 x 25 cm.

PENGANTARPREFACESeiring dengan perkembangan industri farmasidi Indonesia dalam pembuatan obat,khususnya dalam memproduksi bahan aktifobat, Badan POM menerbitkan Pedoman CaraPembuatan Bahan Aktif Obat yang Baik(CPBAOB).Pedoman ini merupakan panduan yangdigunakan dalam pembuatan Bahan AktifObat (BAO) untuk menjamin bahwa BahanAktif Obat senantiasa memenuhi persyaratanmutu dan kemurnian yang ditetapkan agardiperoleh hasil yang konsisten, danmerupakan Aneks 8 dari Pedoman CPOByang berlaku dan suplemennya (jika ada).Dalam penyusunan pedoman ini, acuan yangdigunakan antara lain PIC/S Annex 18 GMPGuide for Active Pharmaceutical Ingredientstahun 2009 dan ICH Q7A Good ManufacturingPractice Guidance for Active PharmaceuticalIngredients tahun 2001.Pedoman ini berlaku untuk pembuatan BAOyang digunakan sebagai produk obat untukmanusia yang dibuat dengan cara sintesiskimia, ekstraksi, kultur jaringan/fermentasi,perolehan kembali, atau kombinasi apapundari proses tersebut. Tahapan prosespembuatan mencakup seluruh kegiatan yangterdiri dari penerimaan bahan, produksi,pengemasan, pengemasan ulang, pelabelan,pelabelan ulang, pengawasan mutu,pelulusan, penyimpanan dan distribusi dariBAO dan pengawasan terkait.Diharapkan penerapan Pedoman CPBAOB iniakan meningkatkan mutu produk obat sertamemberikan perlindungan yang lebih baikterhadap kesehatan masyarakat dan padaakhirnya akan menjadi langkah progresifterhadap perkembangan industri bahan aktifobat di Indonesia sehingga mutu obatmendapat pengakuan dan kepercayaaninternasional.In accordance with the development ofpharmaceutical industry in Indonesia onmanufacturing of medicinal productsparticulary in manufacturing of activepharmaceutical ingredients, The NationalAgency of Drug and Food Control issued theGMP Guide for Active PharmaceuticalIngredients.This Guideline is intended to provide guidanceregarding Good Manufacturing Practice (GMP)for the manufacturing of active pharmaceuticalingredients (APIs) to ensure that APIs meetthe requirements for quality and purity toproduce consistent product,In preparing this guideline, the Referencesused among others are the 2009 PIC/S Annex18 GMP Guide for Active PharmaceuticalIngredients and the 2001 ICH Q7A GoodManufacturing Practice Guidance for ActivePharmaceutical Ingredients.This Guide applies to the manufacture of APIsfor medicinal products for human use that aremanufactured by chemical synthesis,extraction, cell culture/ fermentation, recoveryfrom natural sources, or any combination ofthese processes. The term “manufacturing”includes all operations of receipt of materials,production, packaging, repackaging, labeling,relabelling, quality control, release, storageand distribution of APIs and the relatedcontrols.It is expected that the implementation of theGMP Guide for Active PharmaceuticalIngredients will improve the quality ofpharmaceutical products and subsequentlyprovide better protection to the public health.Additionally the GMP Guidelines for ActivePharmaceutical Ingredients should be aprogressive step towards the development ofthe Indonesian Active PharmaceuticalIngredient Industries’ capability to producequality drug products that receive internationalrecognition and trust.Edisi 2009 - i - 2009 Edition

Penghargaan dan ucapan terima kasih kamisampaikan khususnya kepada Tim PenyusunBuku Pedoman CPBAOB yang telahmemberikan sumbangan pikiran, waktu dantenaga mereka sehingga memungkinkanpenerbitan Pedoman CPBAOB. Ucapanterima kasih juga kami sampaikan kepadasemua pihak yang mendukung danberpartisipasi baik secara langsung atau tidaklangsung dalam penyusunan dan penerbitanbuku Pedoman CPBAOB ini.We would like to express our appreciation tothe National GMP Team who has givenvaluable contribution on ideas, time andenergy, to enable the publication of this GMPGuide for APIs. We also would like to expressour gratitude and respect to all othercontributors, staf of National Agency of Drugand Food Control and other participants whoare directly or indirectly involved in developingthis GMP Guide.Deputi Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZA,Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,Psychotropics and Addictive Substances Control,Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.NIP: 19530612 198003 2 001Edisi 2009 - ii - 2009 Edition

TIM PENYUSUNEDITOR TEAMPengarah: 1. Kepala Badan POM2. Deputi Bidang PengawasanProduk Terapetik danNAPZAAdvisor: 1. Head of National Agencyof Drug and Food Control2. Deputy of TherapeuticProducts, Narcotics,Psychotropics andAddictive SubstancesControlKetua: Direktur Pengawasan ProduksiProduk Terapetik dan PKRTChairman : Director of Control ofProduction of TherapeuticProducts and HouseholdProductsAnggotaMembers1. Anandayu Nurfachtiyani, S.Farm.2. A. Retno Tyas Utami, Dra., M.Epid.3. Bayu Wibisono, S.Si.4. Dwi Ary Restuti, S.Farm.5. Elis Sukmawati, Dra.6. Mudi Yunita Bukit, Dra.7. Rumondang Simanjuntak, Dra.8. Shanti Marlina, S.Si.9. Togi Hutadjulu, Dra., MHATim AhliExpert Team1. Adriansyah, Drs.2. Amin Sjaugi, Drs.3. Daniel Santoso, Dr.4. Herny Prasetya, Dra.5. H. Husni Azhar, Drs., MBA6. Leiman Sutanto, Dr.7. M. Sumarno, Drs.8. Oenggoel Priboedhi, Drs.9. Pawitra Kresno, Dra.10. Retno Utami, Dra.11. Rudy F.B. Mantik, Drs.12. Sumaria Sudian, Dra.13. Tanusoma Widjaja, Drs.14. Uluan Sitorus, Dr.15. V. Surjana, Drs.16. Widiastuti Adiputra, Dra.Edisi 2009 - iii - 2009 Edition

Daftar IsiTable of ContentsDAFTAR ISITABLE OF CONTENTSHalamanPENGANTAR ...................................... iTIM PENYUSUN .................................. iiiDAFTAR ISI ........................................ ivPREFACE ...........................................EDITOR TEAM ....................................TABLE OF CONTENT ........................PageiiiiivBAB 1 – PENDAHULUAN ................. 1Tujuan ............................................. 1Ruang Lingkup ................................ 2BAB 2 – MANAJEMEN MUTU ......................................................... 5Prinsip ............................................. 5Tanggung Jawab Unit Mutu ............6Tanggung Jawab untuk AktivitasProduksi .......................................... 8Audit Internal (Inspeksi Diri) ............ 9Pengkajian Mutu Produk ................. 9BAB 3 – PERSONALIA ..................... 11Kualifikasi Personil .......................... 11Higiene Perorangan ........................ 11Konsultan ........................................ 12BAB 4 – BANGUNAN DANFASILITAS .......................... 13Desain dan Konstruksi .................... 13Sarana Penunjang .......................... 15Air ................................................... 16Containment ................................... 16Pencahayaan .................................. 17Penanganan Limbah ....................... 17Sanitasi dan Perawatan .................. 17BAB 5 – PERALATAN PROSES .......19Desain dan Konstruksi .................... 19Perawatan dan PembersihanPeralatan ........................................ 20Kalibrasi ......................................... 22Sistem Komputerisasi ..................... 22BAB 6 – DOKUMENTASI DANCATATAN ............................ 25Spesifikasi dan SistemDokumentasi ................................... 25Catatan Penggunaan danPembersihan Peralatan .................. 26CHAPTER 1 – INTRODUCTION ..... 1Objective ........................................ 1Scope ............................................. 2CHAPTER 2 – QUALITYMANAGEMENT ....... 5Principle .......................................... 5Responsibilities of the QualityUnit(s) ............................................. 6Responsibility for ProductionActivities ......................................... 8Internal Audits (Self Inspection) ...... 9Product Quality Review .................. 9CHAPTER 3 – PERSONNEL 11Personnel Qualifications ................. 11Personal Hygiene ........................... 11Consultants .................................... 12CHAPTER 4 – BUILDINGS ANDFACILITIES ............. 13Design and Construction ................ 13Utilities ............................................ 15Water .............................................. 16Containment ................................... 16Lighting ........................................... 17Sewage and Refuse ....................... 17Sanitation and Maintenance ........... 17CHAPTER 5 – PROCESSEQUIPMENT ............ 19Design and Construction ................ 19Equipment Maintenance andCleaning ......................................... 20Calibration ...................................... 22Computerized Systems .................. 22CHAPTER 6 – DOCUMENTATIONAND RECORDS ...... 25Documentation System andSpecifications ................................. 25Equipment Cleaning and UseRecord ............................................ 26Edisi 2009 - iv - 2009 Edition

Daftar IsiTable of ContentsCatatan Bahan Baku, ProdukAntara, Label dan BahanPengemas Bahan Aktif Obat .......... 27Prosedur Produksi Induk (CatatanProduksi dan Pengawasan Induk) .......................................................... 28Catatan Bets Produksi (CatatanProduksi dan Pengawasan Bets) .... 29Catatan Pengawasan Mutu ............ 31Pengkajian Catatan Bets Produksi .. 32BAB 7 – PENGELOLAAN BAHAN ................................................. 34Pengawasan Secara Umum ........... 34Penerimaan dan Karantina ............. 34Pengambilan Sampel danPengujian Bahan Produksi yangDatang ............................................ 35Penyimpanan .................................. 37Reevaluasi ...................................... 37BAB 8 – PRODUKSI DANPENGAWASAN SELAMAPROSES .............................. 39Kegiatan Produksi .......................... 39Batas Waktu ................................... 40Pengambilan Sampel-Selama-Proses dan Pengawasan-Selama-Proses ............................................ 41Blending Bets Produk Antara atauBAO ................................................ 42Pengawasan terhadap Kontaminasi 44BAB 9 – PENGEMASAN DANIDENTIFIKASI LABEL BAODAN PRODUK ANTARA ................................................................................................ 45Umum ............................................. 45Bahan Pengemas ........................... 45Pengeluaran dan PengendalianLabel ............................................... 46Kegiatan Pengemasan danPelabelan ........................................ 47BAB 10 – PENYIMPANAN DANDISTRIBUSI ........................ 49Prosedur Penyimpanan .................. 49Prosedur Distribusi ......................... 49BAB 11 – PENGAWASAN MUTU ................................................... 51Pengawasan Umum ....................... 51Records of Raw Materials,Intermediates, API Labelling andPackaging Materials ....................... 27Master Production Procedures(Master Production and ControlRecords) ......................................... 28Batch Production Records (BatchProduction and Control Records) .. 29Quality Control Records ................. 31Batch Production Record Review ... 32CHAPTER 7 – MATERIALSMANAGEMENT ....... 34General Controls ............................ 34Receipt and Quarantine ................. 34Sampling and Testing of IncomingProduction Materials ............................................................................... 35Storage ........................................... 37Re-evaluation ................................. 37CHAPTER 8 – PRODUCTION ANDIN-PROCESSCONTROLS.............. 39Production Operations .................... 39Time Limits ..................................... 40In-process Sampling and Controls ................................................................................................................. 41Blending Batches of Intermediatesor APIs ........................................... 42Contamination Control .................... 44CHAPTER 9 – PACKAGING ANDIDENTIFICATIONLABELLING OFAPIs ANDINTERMEDIATES .... 45General .......................................... 45Packaging Materials ....................... 45Label Issuance and Control .................................................................... 46Packaging and LabellingOperations ...................................... 47CHAPTER 10 – STORAGE ANDDISTRIBUTION ....... 49Warehousing Procedures ............... 49Distribution Procedures .................. 49CHAPTER 11 – QUALITYCONTROLS.............. 51General Controls ............................ 51Edisi 2009 - v - 2009 Edition

Daftar IsiTable of ContentsPengujian Produk Antara dan BAO . 53Validasi Prosedur Analisis – lihatBAB 12 ........................................... 54Sertifikat Analisis ............................ 54Pemantauan Stabilitas BAO ........... 55Penanggalan Daluwarsa dan UjiUlang .............................................. 56Sampel Pertinggal .......................... 57BAB 12 – VALIDASI ........................... 58Kebijakan Validasi ........................... 58Dokumentasi Validasi ..................... 58Kualifikasi ........................................ 59Pendekatan Validasi Proses............ 60Program Validasi Proses ................. 61Pengkajian Berkala Sistem Validasi......................................................... 62Validasi Pembersihan ...................... 63Validasi Metode Analisis.................. 65BAB 13 – PENGENDALIANPERUBAHAN ...................... 66BAB 14 – PENOLAKAN DANPENGGUNAAN KEMBALIBAHAN ............................... 68Penolakan........................................ 68Pengolahan Ulang ........................... 68Pengerjaan Ulang............................ 69Perolehan Kembali Bahan danPelarut ............................................ 69Pengembalian.................................. 70BAB 15 – PENANGANAN KELUHANDAN PENARIKANKEMBALI PRODUK ............ 72BAB 16 – PABRIK (TERMASUKLABORATORIUM)PENERIMA KONTRAK ....... 74BAB 17 – AGEN, PERANTARA,PEDAGANG,DISTRIBUTOR,PERUSAHAANPENGEMASAN ULANGDAN PERUSAHAANPELABELAN ULANG ........ 76Penerapan ....................................... 76Ketertelusuran BAO dan ProdukAntara yang Didistribusikan ............ 76Manajemen Mutu ............................. 77Pengemasan Ulang, Pelabelan 77Testing of Intermediates and APIs . 53Validation of Analytical Procedures- see Section 12 ............................. 54Certificates of Analysis ................... 54Stability Monitoring of APIs ............. 55Expiry and Retest Dating ........................................................................ 56Reserve/Retention Samples ........... 57CHAPTER 12 – VALIDATION ........... 58Validation Policy ............................. 58Validation Documentation ............... 58Qualification .................................... 59Approaches to Process Validation .. 60Process Validation Program ........... 61Periodic Review of ValidatedSystems .......................................... 62Cleaning Validation ........................ 63Validation of Analytical Methods ..... 65CHAPTER 13 – CHANGE CONTROL.................................. 66CHAPTER 14 – REJECTION ANDRE-USE OFMATERIAL .............. 68Rejection ........................................ 68Reprocessing ................................. 68Reworking ...................................... 69Recovery of Materials and Solvents........................................................ 69Returns ........................................... 70CHAPTER 15 – COMPLAINTS ANDRECALLS .................................................. 72CHAPTER 16 – CONTRACTMANUFACTURERS(INCLUDINGLABORATORIES) ... 74CHAPTER 17 – AGENTS,BROKERS,TRADERS,DISTRIBUTORS,REPACKERS ANDRELABELLERS ....... 76Applicability .................................... 76Traceability of Distributed APIs andIntermediates .................................. 76Quality Management ...................... 77Repackaging, Relabelling and 77Edisi 2009 - vi - 2009 Edition

Daftar IsiTable of ContentsUlang dan Penyimpanan BAO danProduk Antara .................................Stabilitas ......................................... 77Transfer Informasi ........................... 78Penanganan Keluhan danPenarikan Kembali .......................... 78Penanganan Produk Kembalian ..... 79BAB 18 – PEDOMAN SPESIFIKUNTUK BAO YANGDIBUAT DENGANKULTUR/ FERMENTASISEL ................................................................................... 80Umum ............................................. 80Pemeliharaan Bank Sel danPenyimpanan Catatan .................... 83Kultur Sel/ Fermentasi .................... 83Pemanenan, Isolasi dan Pemurnian........................................................ 85Langkah PenghilanganViral/Inaktivasi ................................ 86BAB 19 – BAHAN AKTIF OBATYANG DIGUNAKANDALAM UJI KLINIS ............ 87Umum ............................................. 87Mutu ................................................ 87Peralatan dan Fasilitas ................... 88Pengawasan Bahan Baku .............. 88Produksi .......................................... 89Validasi ........................................... 89Perubahan ...................................... 89Pengawasan Laboratorium ............. 89Dokumentasi ................................... 90GLOSARIUM ....................................... 91Holding of APIs and Intermediates .........................................................Stability ........................................... 77Transfer of Information ................... 78Handling of Complaints and Recalls........................................................ 78Handling of Returns ........................ 79CHAPTER 18 – SPECIFICGUIDANCE FORAPIsMANUFACTUREDBY CELL CULTURE/FERMENTATION .... 80General .......................................... 80Cell Bank Maintenance and RecordKeeping .......................................... 83Cell Culture/Fermentation .............. 83Harvesting, Isolation andPurification ..................................... 85Viral Removal/Inactivation Steps ............................................................ 86CHAPTER 19 – APIs FOR USE INCLINICAL TRIALS .................................... 87General .......................................... 87Quality ............................................ 87Equipment and Facilities ................ 88Control of Raw Materials ................ 88Production ...................................... 89Validation ....................................... 89Changes ......................................... 89Laboratory Controls ........................ 89Documentation ............................... 90GLOSSARY ........................................ 91Edisi 2009 - vii - 2009 Edition

BAB 1CHAPTER 1PENDAHULUANINTRODUCTIONTujuanPedoman ini ditujukan untuk memberikanpanduan mengenai Cara Pembuatan BahanAktif Obat yang Baik (CPBAOB) menurutsistem yang sesuai untuk mengelola mutu.Pedoman ini juga digunakan untuk membantumemastikan bahwa Bahan Aktif Obat (BAO)memenuhi persyaratan mutu dan kemurnianyang diklaim atau sifat yang dimilikinya.Pada pedoman ini istilah “pembuatan”mencakup seluruh kegiatan penerimaanbahan, produksi, pengemasan, pengemasanulang, pelabelan, pelabelan ulang,pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanandan distribusi dari BAO dan pengawasanterkait. Pada pedoman ini, istilah “hendaklah”menyatakan rekomendasi yang diharapkanuntuk dilaksanakan kecuali jika tidak dapatditerapkan, dimodifikasi menurut aneks lainyang relevan dengan Pedoman CaraPembuatan Obat yang Baik (CPOB) ataudigantikan dengan petunjuk alternatif untukmemperoleh tingkat pemastian mutu minimalyang setara.Pedoman ini secara keseluruhan tidakmencakup aspek keselamatan kerja bagipersonil yang terlibat dalam pembuatan,demikian juga aspek perlindungan lingkungan.Pengawasan tersebut adalah bagian tanggungjawab dari pabrik pembuat dan diatur olehperundang-undangan nasional.Pedoman ini tidak ditujukan untuk menetapkanpersyaratan registrasi atau memodifikasipersyaratan farmakope dan tidakmemengaruhi kewenangan Badan PengawasObat dan Makanan (BPOM) untukmenetapkan persyaratan registrasi terkait BAOdalam konteks wewenang untuk memberikanijin edar/ ijin industri. Seluruh komitmenterhadap dokumen registrasi harus dipenuhi.ObjectiveThis document (Guide) is intended toprovide guidance regarding GoodManufacturing Practice (GMP) for themanufacturing of active pharmaceuticalingredients (APIs) under an appropriatesystem for managing quality. It is alsointended to help ensure that APIs meet therequirements for quality and purity thatthey purport or are represented topossess.In this Guide the term “manufacturing”includes all operations of receipt ofmaterials, production, packaging,repackaging, labelling, relabelling, qualitycontrol, release, storage and distribution ofAPIs and the related controls. In this Guidethe term “should” indicatesrecommendations that are expected toapply unless shown to be inapplicable,modified in any relevant annexes toGuidelines on Good ManufacturingPractices (GMP), or replaced by analternative demonstrated to provide atleast an equivalent level of qualityassurance.This Guide as a whole does not coversafety aspects for the personnel engagedin the manufacture, nor aspects ofprotection of the environment. Thesecontrols are inherent responsibilities of themanufacturer and are governed bynational laws.This Guide is not intended to defineregistration requirements or modifypharmacopoeial requirements and doesnot affect the ability of the National Agencyof Drug and Food Control (NADFC) toestablish specific registration requirementsregarding APIs within the context ofmarketing/ manufacturing authorizations.All commit-ments in registrationdocuments must be met.Edisi 2009 - 1 - 2009 Edition

Bab 1 - PendahuluanIntroductionRuang LingkupPedoman ini berlaku untuk pembuatan BAOyang digunakan sebagai produk obat untukmanusia. Pedoman ini juga berlaku untukpembuatan BAO steril hanya sampai padatahap akhir sebelum BAO dibuat steril.Sterilisasi dan proses aseptik untukmendapatkan BAO steril tidak dicakup dalampedoman ini, namun hendaklah dilakukansesuai dengan CPOB termasuk Aneks 1.Pedoman ini mencakup BAO yang dibuatdengan cara sintesis kimia, ekstraksi, kulturjaringan/fermentasi, perolehan kembali ataukombinasi apa pun dari proses tersebut.Pedoman spesifik untuk BAO yang dibuatdengan kultur jaringan/fermentasi dijelaskandalam Bab 18 Pedoman Spesifik untuk BAOyang Dibuat dengan Kultur Sel/ Fermentasi.Pedoman ini tidak mencakup darah utuh danplasma karena Pedoman CPOB edisi 2006Aneks 5 Pembuatan Produk Darahmenjelaskan persyaratan rinci untukpengambilan dan pengujian darah. Namun,pedoman ini mencakup BAO yang dibuatdengan menggunakan darah atau plasmasebagai bahan awal. Sebagai tambahan,pedoman ini tidak berlaku untuk produkruahan yang dikemas, namun berlaku untukseluruh bahan awal aktif lain yang belumdijelaskan dalam Pedoman CPOB edisi 2006,khususnya Aneks 2 Pembuatan ProdukBiologi, Aneks 3 Pembuatan Gas Medisinaldan Aneks 9 Pembuatan Radiofarmaka yangmencakup pedoman tambahan untuk jenisBAO tertentu dapat ditemukan.Bab 19 BAO yang digunakan dalam Uji Klinisberisi panduan yang hanya berlaku untukpembuatan BAO yang digunakan untukpembuatan obat investigasi untuk uji klinis.ScopeThis Guide applies to the manufacture ofAPIs for medicinal products for humanuse. It applies to the manufacture of sterileAPIs only up to the point immediately priorto the APIs being rendered sterile. Thesterilization and aseptic processing ofsterile APIs are not covered, but should beperformed in accordance with theprinciples and guideline of GMP as laiddown in national legislations andinterpreted in the Guideline on including itsAnnex 1.This guidance covers APIs that aremanufactured by chemical synthesis,extraction, cell culture/fermentation,recovery from natural sources, or anycombination of these processes. Specificguidance for APIs manufactured by cellculture/fermentation is described inChapter 18 Specific Guidance for APIsManufactured by Cell Culture/Fermentation.This Guide excludes whole blood andplasma as the Guideline on GMP edition2006 Annex 5 Manufacture of BloodProducts lays down the detailedrequirements for the collection and testingof blood. However, it does include APIsthat are produced using blood or plasmaas raw materials. Finally, the Guide doesnot apply to bulk-packaged medicinalproducts. It applies to all other activestarting materials subject to anyderogations described in the annexes tothe GMP Guide, in particular Annex 2Manufacture of Biological Products, Annex3 Manufacture of Medicinal Gases andAnnex 9 Manufacture ofRadiopharmaceuticalswheresupplementary guidance for certain typesof API may be found.Chapter 19 APIs for Use in Clinical Trialscontains guidance that only applies to themanufacture of APIs used in theproduction of investigational medicinalproducts.Edisi 2009 ~ 2 ~ 2009 Edition

Bab 1 - PendahuluanIntroductionPabrik pembuat hendaklah menetapkan danmendokumentasikan landasan untuk tahappermulaan produksi BAO. Untuk prosessintesis, hal ini dikenal sebagai tahap “bahanawal BAO” mulai digunakan dalam proses.Untuk proses lain (misalnya fermentasi,ekstraksi, purifikasi dan lain sebagainya)landasan ini hendaklah ditetapkanberdasarkan kasus demi kasus. Tabel 1adalah panduan untuk tahap di mana lazimnyabahan awal BAO mulai digunakan dalamproses.Mulai tahap ini sampai seterusnya CPBAOB,sesuai yang ditetapkan dalam pedoman ini,hendaklah diterapkan pada tahap pembuatanproduk antara dan/atau BAO. Hal ini termasukvalidasi tahap proses kritis yang ditetapkanberdasarkan dampak terhadap mutu BAO.Namun, hendaklah dicatat fakta bahwavalidasi tahap proses yang dipilih oleh pabrikpembuat tidak selalu terbatas pada tahapkritis.Panduan dalam dokumen ini lazimnyaditerapkan pada langkah yang ditunjukkandengan warna abu-abu dalam Tabel 1. Hal initidak berarti bahwa semua langkah yangditunjukkan harus dilaksanakan. Kepatuhanpenerapan CPBAOB pada pembuatan BAOhendaklah meningkat sejalan dengan prosessejak tahap awal pembuatan BAO sampaitahap akhir, purifikasi dan pengemasan.Proses fisik BAO, misal granulasi, penyalutanatau manipulasi fisik dari ukuran partikel (misalpenghalusan, mikronisasi) hendaklahdilakukan setidaknya sesuai standar pedomanini. Pedoman CPBAOB tidak berlaku untuktahapan sebelum bahan awal BAO yangditetapkan mulai digunakan.The manufacturer should designate anddocument the rationale for the point atwhich production of the API begins. Forsynthetic processes, this is known as thepoint at which "API Starting Materials" areentered into the process. For otherprocesses (e.g. fermentation, extraction,purification, etc), this rationale should beestablished on a case-by-case basis.Table 1 gives guidance on the point atwhich the API Starting Material is normallyintroduced into the process.From this point on, appropriate GMP asdefined in this Guide should be applied tothese intermediate and/or APImanufacturing steps. This would includethe validation of critical process stepsdetermined to impact the quality of theAPI. However, it should be noted that thefact that a manufacturer chooses tovalidate a process step does notnecessarily define that step as critical.The guidance in this document wouldnormally be applied to the steps shown ingray in Table 1. It does not imply that allsteps shown should be completed. Thestringency of GMP in API manufacturingshould increase as the process proceedsfrom early API steps to final steps,purification, and packaging. Physicalprocessing of APIs, such as granulation,coating or physical manipulation of particlesize (e.g. milling, micronizing), should beconducted at least to the standards of thisGuide. This GMP Guide does not apply tosteps prior to the introduction of thedefined "API Starting Material".Edisi 2009 ~ 3 ~ 2009 Edition

Bab 1 - PendahuluanChapter 1 - IntroductionTabel 1: Aplikasi untuk Pedoman Pembuatan BAO Table 1: Application of this Guide to API ManufacturingEdisi 2009 ~ 4 ~ 2009 Edition

BAB 2CHAPTER 2MANAJEMEN MUTUQUALITY MANAGEMENTPrinsip2.1 Mutu hendaklah menjadi tanggungjawab seluruh personil yang terlibatdalam pembuatan.2.2 Tiap pabrik pembuat hendaklahmengadakan, mendokumentasikan danmenerapkan sistem yang efektif untukmengelola mutu yang melibatkanpartisipasi aktif manajemen danpersonil pembuatan yang tepat.2.3 Sistem untuk mengelola mutuhendaklah mencakup strukturorganisasi, prosedur, proses dansumber daya serta kegiatan yangdibutuhkan untuk memastikankeyakinan bahwa BAO akan memenuhispesifikasi yang dimaksud dalam halmutu dan kemurnian. Semua kegiatanyang berkaitan dengan mutu hendaklahditetapkan dan didokumentasikan.2.4 Hendaklah terdapat suatu unit mutuyang independen dari produksi danmemenuhi tanggung jawab pemastianmutu dan pengawasan mutu. Dalam halini unit pemastian mutu danpengawasan mutu dapat dalam bentukterpisah atau perorangan ataukelompok , tergantung dari ukuran danstruktur organisasi.2.5 Personil yang berwenang untukmeluluskan produk antara dan BAOhendaklah ditentukan.2.6 Seluruh kegiatan yang berkaitandengan mutu hendaklah dicatat padasaat kegiatan tersebut dilakukan.2.7 Tiap penyimpangan dari prosedur yangtelah ditetapkan hendaklahdidokumentasikan dan dijelaskan.Penyimpangan kritis hendaklahPrinciples2.1 Quality should be the responsibility ofall persons involved in manufacturing.2.2 Each manufacturer should establish,document, and implement an effectivesystem for managing quality thatinvolves the active participation ofmanagement and appropriatemanufacturing personnel.2.3 The system for managing qualityshould encompass the organisationalstructure, procedures, processes andresources, as well as activitiesnecessary to ensure confidence thatthe API will meet its intendedspecifications for quality and purity. Allquality related activities should bedefined and documented.2.4 There should be a quality unit(s) that isindependent of production and thatfulfils both quality assurance (QA) andquality control (QC) responsibilities.This can be in the form of separate QAand QC units or a single individual orgroup, depending upon the size andstructure of the organization.2.5 The persons authorised to releaseintermediates and APIs should bespecified.2.6 All quality related activities should berecorded at the time they areperformed.2.7 Any deviation from establishedprocedures should be documentedand explained. Critical deviationsshould be investigated, and theEdisi 2009 - 5 - 2009 Edition

Bab 2 – Manajemen MutuChapter 2 - Quality Managementdiselidiki dan penyelidikan sertakesimpulannyahendaklahdidokumentasikan.2.8 Hendaklah tidak ada bahan diluluskanatau digunakan sebelum evaluasilengkap dengan hasil memuaskan olehunit mutu kecuali terdapat sistem yangtepat yang memungkinkan untukpenggunaan semacam itu (misalpelulusan dalam status karantinaseperti yang dijelaskan pada Butir 10.3atau penggunaan bahan baku atauproduk antara sambil menunggupenyelesaian evaluasi).2.9 Hendaklah tersedia prosedur untukmemberitahukan secara tepat waktukepada manajemen penanggung jawabsehubungan dengan inspeksi olehBPOM, defisiensi CPBAOB yangserius, cacat produk dan tindakan yangterkait (misal keluhan yangberhubungan dengan mutu, penarikankembali produk, tindakan oleh BPOMdan lain-lain).Tanggung Jawab Unit Mutu2.10 Unit mutu hendaklah dilibatkan dalamsemua hal yang berkaitan denganmutu.2.11 Unit mutu hendaklah mengkaji danmenyetujui semua dokumen yangberkaitan dengan mutu.2.12 Tanggung jawab utama unit mutu yangindependen hendaklah tidakdidelegasikan. Tanggung jawabtersebut hendaklah dijelaskan secaratertulis dan hendaklah mencakupnamun tidak perlu terbatas pada:a) meluluskan atau menolak BAO.Meluluskan atau menolak produkantara untuk penggunaan di luarpengawasan perusahaan pembuat;b) mengadakan suatu sistem untukmeluluskan atau menolak bahanbaku, produk antara, bahanpengemas dan label;investigation and its conclusionsshould be documented.2.8 No materials should be released orused before the satisfactorycompletion of evaluation by the qualityunit(s) unless there are appropriatesystems in place to allow for such use(e.g. release under quarantine asdescribed in Section 10.3 or the use ofraw materials or intermediates pendingcompletion of evaluation).2.9 Procedures should exist for notifyingresponsible management in a timelymanner of NADFC inspections, seriousGMP deficiencies, product defects andrelated actions (e.g. quality relatedcomplaints, recalls, NADFC actions,etc.).Responsibilities of the Quality Unit(s)2.10 The quality unit(s) should be involvedin all quality-related matters.2.11 The quality unit(s) should review andapprove all appropriate quality-relateddocuments.2.12 The main responsibilities of theindependent quality unit(s) should notbe delegated. These responsibilitiesshould be described in writing andshould include but not necessarily belimited to:a) releasing or rejecting all APIs.Releasing or rejecting intermediatesfor use outside the control of themanufacturing company;b) establishing a system to release orreject raw materials, intermediates,packaging and labelling materials;Edisi 2009 ~ 6 ~ 2009 Edition

Bab 2 – Manajemen MutuChapter 2 - Quality Managementc) mengkaji catatan bets produksi dancatatan laboratorium pengawasanmutu yang telah selesai terutamapada tahap proses kritis sebelumpelulusan BAO untuk distribusi;d) memastikan bahwa penyimpangankritis diselidiki dan diselesaikan;e) menyetujui semua spesifikasi danprosedur produksi induk;f) menyetujui semua prosedur yangberdampak terhadap mutu produkantara atau BAO;g) memastikan audit internal (inspeksidiri) dilakukan;h) menyetujui pabrik pembuat produkantara dan BAO berdasarkankontrak;i) menyetujui perubahan yangberpotensi memengaruhi mutuproduk antara atau BAO;j) mengkaji dan menyetujui protokoldan laporan validasi;k) memastikan bahwa keluhan yangberkaitan dengan mutu diselidiki dandiselesaikan;l) memastikan bahwa sistem yangefektif digunakan untuk perawatandan kalibrasi peralatan kritis;m) memastikan bahwa bahan diujidengan tepat dan hasil ujidilaporkan;n) memastikan ketersediaan datastabilitas yang sesuai untukmendukung pengujian ulang atautanggal daluwarsa dan kondisipenyimpanan BAO dan/ atau produkantara; dano) melakukan pengkajian mutu produk(seperti yang didefinisikan padaButir 2.16 – 2.17).c) reviewing completed batchproduction and laboratory controlrecords of critical process stepsbefore release of the API fordistribution;d) making sure that critical deviationsare investigated and resolved;e) approving all specifications andmaster production instructions;f) approving all procedures impactingthe quality of intermediates or APIs;g) making sure that internal audits(self-inspections) are performed;h) approving intermediate and APIcontract manufacturers;i) approving changes that potentiallyimpact intermediate or API quality;j) reviewing and approving validationprotocols and reports;k) making sure that quality relatedcomplaints are investigated andresolved;l) making sure that effective systemsare used for maintaining andcalibrating critical equipment;m) making sure that materials areappropriately tested and the resultsare reported;n) making sure that there is stabilitydata to support retest or expirydates and storage conditions onAPIs and/or intermediates whereappropriate; ando) performing product quality reviews(as defined in Section 2.16 – 2.17).Edisi 2009 ~ 7 ~ 2009 Edition

Bab 2 – Manajemen MutuChapter 2 - Quality ManagementTanggung Jawab untuk Aktivitas Produksi2.13 Tanggung jawab untuk kegiatanproduksi hendaklah diuraikan secaratertulis dan hendaklah mencakupnamun tidak perlu terbatas pada:a) menyiapkan, mengkaji, mengesahkandan mendistribusikan instruksi(catatan bets) untuk produksi produkantara atau BAO sesuai prosedurtertulis;b) memproduksi BAO dan, bila perlu,produk antara sesuai instruksi(catatan bets) yang telah disetujuisebelumnya;c) mengkaji semua catatan betsproduksi dan memastikan bahwacatatan tersebut telah lengkap danditandatangani;d) memastikan bahwa semuapenyimpangan produksi dilaporkandan dievaluasi serta penyimpangankritis diselidiki dan kesimpulandicatat;e) memastikan bahwa fasilitas produksitelah bersih dan bila perludidisinfeksi;f) memastikan bahwa kalibrasi yangdibutuhkan dilaksanakan dancatatannya disimpan;g) memastikan bahwa bangunan danfasilitas serta peralatan dirawat dancatatan disimpan;h) memastikan bahwa protokol danlaporan validasi dikaji dan disetujui;i) mengevaluasi usulan perubahanproduk, proses atau peralatan; danj) memastikan bahwa fasilitas danperalatan baru dan, bila perlu,peralatan hasil modifikasi telahdikualifikasi.Responsibility for Production Activities2.13 The responsibility for productionactivities should be described inwriting, and should include but notnecessarily be limited to:a) preparing, reviewing, approving anddistributing the instructions for theproduction of intermediates or APIsaccording to written procedures;b) producing APIs and, whenappropriate, intermediates accordingto preapproved instructions;c) reviewing all production batchrecords and ensuring that these arecompleted and signed;d) making sure that all productiondeviations are reported andevaluated and that criticaldeviations are investigated and theconclusions are recorded;e) making sure that productionfacilities are clean and whenappropriate disinfected;f) making sure that the necessarycalibrations are performed andrecords kept;g) making sure that the premises andequipment are maintained andrecords kept;h) making sure that validationprotocols and reports are reviewedand approved;i) evaluating proposed changes inproduct, process or equipment; andj) making sure that new and, whenappropriate, modified facilities andequipment are qualified.Edisi 2009 ~ 8 ~ 2009 Edition

Bab 2 – Manajemen MutuChapter 2 - Quality ManagementAudit Internal (Inspeksi Diri)2.14 Dalam rangka memverifikasipemenuhan terhadap persyaratanCPBAOB hendaklah dilakukan auditinternal secara berkala sesuai jadwalyang telah disetujui.2.15 Temuan audit dan tindakan perbaikanhendaklah didokumentasikan sertadisampaikan kepada manajemenpenanggungjawab perusahaan untukmenjadi perhatiannya. Tindakanperbaikan yang telah disetujuihendaklah diselesaikan secara tepatwaktu dan efektif.Pengkajian Mutu Produk2.16 Pengkajian mutu BAO secara berkalahendaklah dilaksanakan dengan tujuanuntuk memverifikasi konsistensi proses.Pengkajian ini hendaklah dilaksanakantiap tahun dan didokumentasikan sertahendaklah mencakup paling sedikit:a) pengkajian hasil pengawasanselama-prosesyang kritis;b) pengkajian semua bets yang gagalmemenuhi spesifikasi yangditetapkan;c) pengkajian semua penyimpangankritis atau ketidaksesuaian danpenyelidikan terkait;d) pengkajian tiap perubahan yangdilakukan terhadap proses ataumetode analisis;Internal Audits (Self Inspection)2.14 In order to verify compliance with theprinciples of GMP for APIs, regularinternal audits should be performed inaccordance with an approvedschedule.2.15 Audit findings and corrective actionsshould be documented and brought tothe attention of responsiblemanagement of the firm. Agreedcorrective actions should be completedin a timely and effective manner.Product Quality Review2.16 Regular quality reviews of APIs shouldbe conducted with the objective ofverifying the consistency of theprocess. Such reviews should normallybe conducted and documentedannually and should include at least:a) a review of critical in-processcontrol and critical API test results;b) a review of all batches that failed tomeet established specification(s);c) a review of all critical deviations ornon-conformances and relatedinvestigations;d) a review of any changes carried outto the processes or analyticalmethods;e) pengkajian hasil programpemantauan stabilitas;f) pengkajian produk kembalian,keluhan dan penarikan produkterkait mutu; dang) pengkajian apakah tindakanperbaikan telah memadai.e) a review of results of the stabilitymonitoring program;f) a review of all quality-relatedreturns, complaints and recalls; andg) a review of adequacy of correctiveactions.Edisi 2009 ~ 9 ~ 2009 Edition

Bab 2 – Manajemen MutuChapter 2 - Quality Management2.17 Hasil pengkajian tersebut hendaklahdievaluasi dan dibuat penilaian apakahtindakan perbaikan atau validasi ulangperlu dilakukan. Alasan untuk tindakanperbaikan tersebut hendaklahdidokumentasikan. Tindakan perbaikanyang disetujui hendaklahdiselesaikan secara tepat waktu danefektif.2.17 The results of this review should beevaluated and an assessment made ofwhether corrective action or anyrevalidation should be undertaken.Reasons for such corrective actionshould be documented. Agreedcorrective actions should be completedin a timely and effective manner.Edisi 2009 ~ 10 ~ 2009 Edition

Bab 3Chapter 3PERSONALIAPERSONNELKualifikasi Personil3.1 Hendaklah tersedia personil dalamjumlah yang cukup, terkualifikasidengan pendidikan, pelatihan dan/atau pengalaman yang tepat untukmelakukan dan mengawasipembuatan produk antara dan BAO.Personnel Qualifications3.1 There should be an adequate numberof personnel qualified by appropriateeducation, training and/or experienceto perform and supervise themanufacture of intermediates andAPIs.3.2 Tanggung jawab seluruh personil yangterlibat dalam pembuatan produkantara dan BAO hendaklah ditetapkansecara tertulis.3.3 Pelatihan hendaklah dilakukan secaraberkala oleh personil yangterkualifikasi dan hendaklah meliputi,minimal, kegiatan tertentu yangdilakukan karyawan dan aspekCPBAOB yang berkaitan denganfungsi karyawan tersebut. Catatanpelatihan hendaklah disimpan.Pelatihan hendaklah dinilai secaraperiodik.Higiene Perorangan3.4 Personil hendaklah menerapkansanitasi yang baik dan kebiasaansehat.3.5 Personil hendaklah mengenakanpakaian bersih dan sesuai untukkegiatan pembuatan di mana merekaterlibat dan bila perlu, pakaian inihendaklah diganti. Pakaian pelindungtambahan, seperti penutup kepala,wajah, tangan dan lengan hendaklahdikenakan jika diperlukan, untukmelindungi produk antara dan BAOdari kontaminasi.3.6 Personil hendaklah menghindarikontak langsung dengan produkantara atau BAO.3.2 The responsibilities of all personnelengaged in the manufacture ofintermediates and APIs should bespecified in writing.3.3 Training should be regularlyconducted by qualified individuals andshould cover, at a minimum, theparticular operations that theemployee performs and GMP as itrelates to the employee's functions.Records of training should bemaintained. Training should beperiodically assessed.Personnel Hygiene3.4 Personnel should practice goodsanitation and health habits.3.5 Personnel should wear clean clothingsuitable for the manufacturing activitywith which they are involved and thisclothing should be changed whenappropriate. Additional protectiveapparel, such as head, face, hand,and arm coverings, should be wornwhen necessary, to protectintermediates and APIs fromcontamination.3.6 Personnel should avoid direct contactwith intermediates or APIs.Edisi 2009 - 11 - 2009 Edition

Bab 3 - PersonaliaChapter 3 - Personnel3.7 Merokok, makan, minum, mengunyahdan menyimpan makanan hendaklahdibatasi pada area tertentu yang telahditetapkan yang terpisah dari areapembuatan.3.8 Personil yang menderita penyakitinfeksi atau memiliki luka terbuka padapermukaan yang terpapar di tubuhhendaklah tidak melaksanakankegiatan yang dapat memengaruhimutu BAO. Tiap personil yangkapanpun terlihat (melalui baikpemeriksaan medis maupunpengamatan supervisor) memilikitanda-tanda sakit atau luka terbukahendaklah tidak dilibatkan dalamkegiatan di mana kondisi kesehatandapat merugikan mutu BAO sampaikondisinya pulih atau personil medisyang terkualifikasi memutuskan bahwaketerlibatan personil tersebut tidakakan membahayakan keamanan ataumutu BAO.Konsultan3.9 Konsultan yang memberikankonsultasi untuk pembuatan danpengawasan produk antara atau BAOhendaklah memiliki pendidikan,pelatihan dan pengalaman ataukombinasi dari yang di atas untukmemberikan konsultasi di bidangmana mereka ditugaskan.3.10 Catatan mengenai nama, alamat,kualifikasi dan jenis pelayanan yangdisediakan oleh konsultan tersebuthendaklah disimpan.3.7 Smoking, eating, drinking, chewingand the storage of food should berestricted to certain designated areasseparate from the manufacturingareas.3.8 Personnel suffering from an infectiousdisease or having open lesions on theexposed surface of the body shouldnot engage in activities that couldresult in compromising the quality ofAPIs. Any person shown at any time(either by medical examination orsupervisory observation) to have anapparent illness or open lesionsshould be excluded from activitieswhere the health condition couldadversely affect the quality of theAPIs until the condition is corrected orqualified medical personnel determinethat the person's inclusion would notjeopardize the safety or quality of theAPIs.Consultants3.9 Consultants advising on themanufacture and control ofintermediates or APIs should havesufficient education, training, andexperience, or any combinationthereof, to advise on the subject forwhich they are retained.3.10 Records should be maintained statingthe name, address, qualifications, andtype of service provided by theseconsultants.Edisi 2009 ~ 12 ~ 2009 Edition

Bab 4BANGUNAN DAN FASILITASChapter 4BUILDINGS AND FACILITIESDesain dan Konstruksi4.1 Bangunan dan fasilitas yangdigunakan untuk pembuatan produkantara dan BAO hendaklah berlokasi,didesain dan dikonstruksikan untukmemudahkanpembersihan,perawatan dan kegiatan agar sesuaidengan tipe dan tahap pembuatan.Fasilitas hendaklah juga didesainuntuk meminimalisasi potensikontaminasi. Jika spesifikasimikrobiologis telah ditetapkan untukproduk antara atau BAO, fasilitashendaklah juga didesain untukmembatasi paparan ke kontaminanmikrobiologis yang tidak diharapkansebagaimana seharusnya.4.2 Bangunan dan fasilitas hendaklahmemiliki ruang yang cukup untukpenempatan peralatan dan bahansecara teratur untuk mencegahcampur-baur dan kontaminasi.4.3 Apabila peralatan tersebut (contohsistem tertutup atau contained)memberikan proteksi yang cukupterhadap bahan, peralatan tersebutdapat ditempatkan diluar ruangan.4.4 Alur bahan dan personil di dalambangunan atau fasilitas hendaklahdidesain untuk mencegah campurbauratau kontaminasi.Design and Construction4.1 Buildings and facilities used in themanufacture of intermediates andAPIs should be located, designed,and constructed to facilitate cleaning,maintenance, and operations asappropriate to the type and stage ofmanufacture. Facilities should also bedesigned to minimize potentialcontamination. Where microbiologicalspecifications have been establishedfor the intermediate or API, facilitiesshould also be designed to limitexposure to objectionablemicrobiological contaminants asappropriate.4.2 Buildings and facilities should haveadequate space for the orderlyplacement of equipment andmaterials to prevent mix-ups andcontamination.4.3 Where the equipment itself (e.g.,closed or contained systems)provides adequate protection of thematerial, such equipment can belocated outdoors.4.4 The flow of materials and personnelthrough the building or facilitiesshould be designed to prevent mixupsor contamination.4.5 Hendaklah ada area yang ditetapkanatau sistem pengendalian lain untukkegiatan berikut:a) penerimaan, identifikasi,pengambilan sampel dankarantina bahan yang datang,penundaan pelulusan ataupenolakan;4.5 There should be defined areas orother control systems for the followingactivities:a) receipt, identification, sampling,and quarantine of incomingmaterials, pending release orrejection;Edisi 2009 - 13 - 2009 Edition

Bab 4 - Bangunan dan FasilitasChapter 4 - Buildings and Facilitiesb) karantina sebelum pelulusanatau penolakan produk antaraatau BAO;c) pengambilan sampel produkantara dan BAO;d) penyimpanan bahan yang ditolaksebelum disposisi selanjutnya(misal:pengembalian,pengolahan ulang ataupemusnahan);e) penyimpanan bahan yangdiluluskan;f) kegiatan produksi;g) kegiatan pengemasan danpemberian label; danh) kegiatan laboratorium4.6 Fasilitas toilet dan pencucian bersihyang cukup jumlahnya hendaklahdisediakan untuk personil. Fasilitaspencucian tersebut hendaklahdilengkapi dengan air panas dan airdingin sesuai dengan kebutuhan,sabun atau deterjen, udara pengeringatau handuk sekali pakai. Fasilitaspencucian dan toilet hendaklahterpisah dari area pembuatan tetapimudah dicapai. Fasilitas yang cukupjumlahnya untuk mandi dan/atau gantibaju hendaklah disediakan, biladiperlukan.4.7 Area/kegiatan laboratorium lazimnyahendaklah dipisahkan dari areaproduksi. Beberapa area laboratorium,khususnya yang digunakan untukpengawasan-selama-proses dapatditempatkan di area produksi, denganpertimbangan bahwa kegiatan prosesproduksi tidak berdampak merugikanterhadap akurasi pengukuranlaboratorium dan demikian jugalaboratorium serta kegiatannya tidakberdampak merugikan terhadapproses produksi atau produk antaraatau BAO.b) quarantine before release orrejection of intermediates andAPIs;c) sampling of intermediates andAPIs;d) holding rejected materials beforefurther disposition (e.g., return,reprocessing or destruction);e) storage of released materials;f) production operations;g) packaging and labellingoperations; andh) laboratory operations.4.6 Adequate, clean washing and toiletfacilities should be provided forpersonnel. These washing facilitiesshould be equipped with hot and coldwater as appropriate, soap ordetergent, air driers or single servicetowels. The washing and toiletfacilities should be separate from, buteasily accessible to, manufacturingareas. Adequate facilities forshowering and/or changing clothesshould be provided, whenappropriate.4.7 Laboratory areas/operations shouldnormally be separated fromproduction areas. Some laboratoryareas, in particular those used for inprocesscontrols, can be located inproduction areas, provided theoperations of the production processdo not adversely affect the accuracyof the laboratory measurements, andthe laboratory and its operations donot adversely affect the productionprocess or intermediate or API.Edisi 2009 ~ 14 ~ 2009 Edition

Bab 4 - Bangunan dan FasilitasChapter 4 - Buildings and FacilitiesSarana Penunjang4.8 Semua sarana penunjang yang dapatmemengaruhi mutu produk (misal uappanas, gas, udara bertekanan dansistem tata udara) hendaklahdikualifikasi dan dipantausebagaimana seharusnya danhendaklah diambil tindakan bila batasdilampaui. Gambar teknik sistempenunjang hendaklah tersedia.4.9 Sistem ventilasi, filtrasi danpembuangan udara yang memadaihendaklah tersedia, di manadiperlukan. Sistem tersebut hendaklahdidesain dan dikonstruksikan untukmeminimalisasi risiko kontaminasi dankontaminasi silang serta hendaklahmencakup peralatan untukpengendalian tekanan udara,mikroorganisme (bila diperlukan),debu, kelembaban dan suhu,sebagaimana seharusnya sesuaitahap pembuatan. Perhatian khusushendaklah diberikan pada area dimana BAO terpapar ke lingkungan.4.10 Jika udara diresirkulasi ke areaproduksi, hendaklah diambil tindakanyang tepat untuk mengendalikan risikokontaminasi dan kontaminasi silang.4.11 Pemipaan yang dipasang secarapermanen hendaklah diidentifikasidengan benar. Hal ini dapat dicapaidengan mengidentifikasi masingmasingjalur, dokumentasi, sistemkendali komputer atau denganalternatif lain. Pemipaan hendaklahditempatkan untuk menghindari risikokontaminasi produk antara atau BAO.4.12 Drainase hendaklah memiliki ukuranyang memadai dan hendaklahdilengkapi dengan air break atau alatyang sesuai untuk mencegah aliranbalik, sebagaimana seharusnya.Utilities4.8 All utilities that could impact onproduct quality (e.g. steam, gases,compressed air, and heating,ventilation and air conditioning)should be qualified and appropriatelymonitored and action should be takenwhen limits are exceeded. Drawingsfor these utility systems should beavailable.4.9 Adequate ventilation, air filtration andexhaust systems should be provided,where appropriate. These systemsshould be designed and constructedto minimise risks of contaminationand cross-contamination and shouldinclude equipment for control of airpressure, microorganisms (ifappropriate), dust, humidity, andtemperature, as appropriate to thestage of manufacture. Particularattention should be given to areaswhere APIs are exposed to theenvironment.4.10 If air is recirculated to productionareas, appropriate measures shouldbe taken to control risks ofcontamination and crosscontamination.4.11 Permanently installed pipeworkshould be appropriately identified.This can be accomplished byidentifying individual lines,documentation, computer controlsystems, or alternative means.Pipework should be located to avoidrisks of contamination of theintermediate or API.4.12 Drains should be of adequate sizeand should be provided with an airbreak or a suitable device to preventback-siphonage, when appropriate.Edisi 2009 ~ 15 ~ 2009 Edition

Bab 4 - Bangunan dan FasilitasChapter 4 - Buildings and FacilitiesAir4.13 Air yang digunakan untuk prosespembuatan BAO hendaklahditunjukkan kesesuaiannya dengantujuan penggunaannya.4.14 Kecuali ada justifikasi lain, air untukproses hendaklah minimal memenuhipersyaratan World HealthOrganization (WHO) untuk mutu airminum.4.15 Apabila air minum tidak memenuhipersyaratan untuk menjamin mutuBAO dan dibutuhkan spesifikasi mutuair secara kimiawi dan/ataumikrobiologi yang lebih ketat,hendaklah ditetapkan spesifikasi yangsesuai untuk sifat fisika/kimiawi, angkamikroba total, organisme yang tidakdiharapkan dan endotoksin.4.16 Apabila air yang digunakan padaproses, diolah oleh pabrik pembuatuntuk mencapai mutu yang ditetapkan,proses pengolahan hendaklahdivalidasi dan dipantau dengan batasbertindak yang tepat.4.17 Apabila pabrik pembuat BAO nonsterilbaik bertujuan maupunmengklaim bahwa BAO tersebutsesuai untuk digunakan pada proseslanjutan untuk memproduksi obat(produk) steril, air yang digunakanuntuk tahap isolasi dan pemurnianakhir hendaklah dipantau dandikendalikan terhadap angka mikrobatotal, organisme yang tidak diharapkandan endotoksin.Containment4.18 Area produksi yang didedikasikan,yang dapat mencakup fasilitas, unitpengendali udara dan/atau peralatanproses, hendaklah digunakan untukproduksi bahan dengan sensitisasitinggi, misal golongan penisilin atausefalosporin.4.19 Area produksi yang didedikasikanWater4.13 Water used in the manufacture ofAPIs should be demonstrated to besuitable for its intended use.4.14 Unless otherwise justified, processwater should, at a minimum, meetWorld Health Organization (WHO)guidelines for drinking (potable) waterquality.4.15 If drinking (potable) water isinsufficient to assure API quality, andtighter chemical and/ormicrobiological water qualityspecifications are called for,appropriate specifications forphysical/chemical attributes, totalmicrobial counts, objectionableorganisms and/or endotoxins shouldbe established.4.16 Where water used in the process istreated by the manufacturer toachieve a defined quality, thetreatment process should bevalidated and monitored withappropriate action limits.4.17 Where the manufacturer of a nonsterileAPI either intends or claimsthat it is suitable for use in furtherprocessing to produce a sterile drug(medicinal) product, water used in thefinal isolation and purification stepsshould be monitored and controlledfor total microbial counts,objectionable organisms, andendotoxins.Containment4.18 Dedicated production areas, whichcan include facilities, air handlingequipment and/or process equipment,should be employed in the productionof highly sensitizing materials, suchas penicillins or cephalosporins.4.19 Dedicated production areas shouldEdisi 2009 ~ 16 ~ 2009 Edition

Bab 4 - Bangunan dan FasilitasChapter 4 - Buildings and Facilitieshendaklah juga dipertimbangkan jikabahan yang bersifat infektif ataumempunyai aktivitas farmakologis atautoksik tinggi digunakan (misal steroidtertentu atau agen anti-kankersitotoksik) kecuali tersedia prosedurinaktivasi dan/atau pembersihan yangtervalidasi dan terpelihara.4.20 Tindakan yang tepat hendaklahditetapkan dan diterapkan untukmencegah kontaminasi silang daripersonil, bahan dan lain-lain yangberpindah dari satu area yangdidedikasikan ke area lain.4.21 Semua kegiatan produksi (termasukpenimbangan, penggilingan ataupengemasan) dari bahan sangat toksiknonbahan farmasi, misal herbisida danpestisida, hendaklah tidak dilakukandengan menggunakan bangunandan/atau peralatan untukmemproduksi BAO. Penanganan danpenyimpanan bahan sangat toksiknonbahan farmasi tersebut hendaklahterpisah dari BAO.Pencahayaan4.22 Pencahayaan yang cukup hendaklahtersedia di semua area untukmemudahkanpembersihan,perawatan dan kegiatan yang benar.Penanganan Limbah4.23 Limbah cair, limbah padat dan limbahlain (misal: produk sampingan padat,cair atau gas hasil pembuatan) di- dandari bangunan serta area sekitarhendaklah dibuang secara aman,tepat waktu dan bersih. Wadahdan/atau pipa untuk limbah hendaklahdiidentifikasi secara jelas.Sanitasi dan Perawatan4.24 Bangunan yang digunakan untukpembuatan produk antara dan BAOhendaklah dirawat dan diperbaikidengan cara yang sesuai serta dijagaalso be considered when material ofan infectious nature or highpharmacological activity or toxicity isinvolved (e.g., certain steroids orcytotoxic anti-cancer agents) unlessvalidated inactivation and/or cleaningprocedures are established andmaintained.4.20 Appropriate measures should beestablished and implemented toprevent cross-contamination frompersonnel, materials, etc. movingfrom one dedicated area to another.4.21 Any production activities (includingweighing, milling, or packaging) ofhighly toxic non-pharmaceuticalmaterials such as herbicides andpesticides should not be conductedusing the buildings and/or equipmentbeing used for the production of APIs.Handling and storage of these highlytoxic nonpharmaceutical materialsshould be separate from APIs.Lighting4.22 Adequate lighting should be providedin all areas to facilitate cleaning,maintenance, and proper operations.Waste Management4.23 Sewage, refuse, and other waste(e.g., solids, liquids, or gaseous byproductsfrom manufacturing) in andfrom buildings and the immediatesurrounding area should be disposedof in a safe, timely, and sanitarymanner. Containers and/or pipes forwaste material should be clearlyidentified.Sanitation and Maintenance4.24 Buildings used in the manufacture ofintermediates and APIs should beproperly maintained and repaired andkept in a clean condition.Edisi 2009 ~ 17 ~ 2009 Edition

Bab 4 - Bangunan dan FasilitasChapter 4 - Buildings and Facilitiesdalam kondisi bersih.4.25 Prosedur tertulis hendaklah ditetapkanyang mencakup tanggung jawabsanitasi dan menjelaskan jadwal,metode dan peralatan pembersihanserta bahan pembersih yangdigunakan untuk pembersihan gedungdan fasilitas.4.26 Jika diperlukan prosedur tertulishendaklah ditetapkan untukpenggunaan bahan rodentisida,insektisida, fungisida, fumigasi,pembersih dan sanitasi untukmencegah kontaminasi terhadap alat,bahan baku, bahan pengemas/ label,produk antara dan BAO.4.25 Written procedures should beestablished assigning responsibilityfor sanitation and describing thecleaning schedules, methods,equipment, and materials to be usedin cleaning buildings and facilities.4.26 When necessary, written proceduresshould also be established for the useof suitable rodenticides, insecticides,fungicides, fumigating agents, andcleaning and sanitizing agents toprevent the contamination ofequipment, raw materials,packaging/labelling materials,intermediates, and APIs.Edisi 2009 ~ 18 ~ 2009 Edition

Bab 5PERALATAN PROSESChapter 5PROCESS EQUIPMENTDesain dan Konstruksi5.1 Peralatan yang digunakan padapembuatan produk antara dan BAOhendaklah memiliki desain yangsesuai dan ukuran yang memadaiserta diletakkan sesuai dengan tujuanpenggunaan, pembersihan, sanitasi(jika diperlukan) dan perawatan.5.2 Peralatan hendaklah dikonstruksikansedemikian rupa sehingga permukaanyang bersentuhan dengan bahanbaku, produk antara atau BAO tidakmengubah mutu produk antara danBAO menjadi di luar spesifikasi resmiatau spesifikasi lain yang ditetapkan.5.3 Peralatan produksi hendaklah hanyadigunakan dalam rentang operasionalyang telah terkualifikasi.5.4 Peralatan utama (misal: reaktor, tangkipenyimpanan) dan jalur proses yangterpasang permanen yang digunakanselama produksi produk antara atauBAO hendaklah diidentifikasi dengantepat.5.5 Semua bahan yang berhubungandengan pengoperasian peralatan,seperti pelumas, cairan pemanas ataupendingin, hendaklah tidakbersentuhan langsung dengan produkantara atau BAO yang dapatmengubah mutu menjadi di luarspesifikasi resmi atau spesifikasi lainyang ditetapkan. Semuapenyimpangan dari hal tersebuthendaklah dievaluasi untukmemastikan bahwa tidak ada efekyang merugikan berkaitan dengankesesuaian dari tujuan penggunaanbahan. Jika memungkinkan hendaklahdigunakan pelumas dan oli berkualitasfood grade.Design and Construction5.1 Equipment used in the manufactureof intermediates and APIs should beof appropriate design and adequatesize, and suitably located for itsintended use, cleaning, sanitization(where appropriate), andmaintenance.5.2 Equipment should be constructed sothat surfaces that contact rawmaterials, intermediates, or APIs donot alter the quality of theintermediates and APIs beyond theofficial or other establishedspecifications.5.3 Production equipment should only beused within its qualified operatingrange.5.4 Major equipment (e.g., reactors,storage containers) and permanentlyinstalled processing lines usedduring the production of anintermediate or API should beappropriately identified.5.5 Any substances associated with theoperation of equipment, such aslubricants, heating fluids or coolants,should not contact intermediates orAPIs so as to alter their qualitybeyond the official or otherestablished specifications. Anydeviations from this should beevaluated to ensure that there are nodetrimental effects upon the fitnessfor purpose of the material.Wherever possible, food gradelubricants and oils should be used.Edisi 2009 - 19 - 2009 Edition

Bab 5 - Peralatan ProsesChapter 5 - Process Equipment5.6 Jika diperlukan hendaklah digunakanperalatan dengan sistem tertutup atauterkungkung (contained). Jikadigunakan peralatan terbuka atau bilaperalatan dibuka, hendaklah diambiltindakan pencegahan yang tepat untukmeminimalkan risiko kontaminasi.5.7 Hendaklah tersedia gambar teknikterbaru untuk peralatan dan instalasikritis (misal: sistem instrumentasi danpenunjang)Perawatan dan Pembersihan Peralatan5.8 Jadwal dan prosedur (termasukpenunjukan penanggung jawab)hendaklah ditetapkan untuk programperawatan peralatan.5.9 Prosedur tertulis hendaklah ditetapkanuntuk pembersihan peralatan danpelulusan untuk penggunaannyadalam proses pembuatan produkantara dan BAO. Prosedurpembersihan hendaklah cukup rinciagar operator mampu membersihkantiap jenis peralatan secara efektif danreprodusibel. Prosedur ini hendaklahmencakup:a) penunjukan penanggung jawabuntuk pembersihan peralatan;b) jadwal pembersihan, jikadiperlukan, termasuk jadwalsanitasi;c) deskripsi lengkap untuk metodedan bahan, termasukpengenceran dari bahanpembersih yang digunakan untukmembersihkan peralatan;d) jika sesuai, instruksi untukmembongkar dan merakitkembali tiap komponen peralatanuntuk memastikan pembersihanyang benar;e) instruksi untuk memindahkanatau menghilangkan identifikasibets sebelumnya;5.6 Closed or contained equipmentshould be used wheneverappropriate. Where open equipmentis used, or equipment is opened,appropriate precautions should betaken to minimize the risk ofcontamination.5.7 A set of current drawings should bemaintained for equipment and criticalinstallations (e.g., instrumentationand utility systems).Equipment Maintenance and Cleaning5.8 Schedules and procedures (includingassignment of responsibility) shouldbe established for the preventativemaintenance of equipment.5.9 Written procedures should beestablished for cleaning ofequipment and its subsequentrelease for use in the manufacture ofintermediates and APIs. Cleaningprocedures should contain sufficientdetails to enable operators to cleaneach type of equipment in areproducible and effective manner.These procedures should include:a) assignment of responsibility forcleaning of equipment;b) cleaning schedules, including,where appropriate, sanitizingschedules;c) a complete description of themethods and materials,including dilution of cleaningagents used to cleanequipment;d) when appropriate, instructionsfor disassembling andreassembling each article ofequipment to ensure propercleaning;e) instructions for the removal orobliteration of previous batchidentification;Edisi 2009 ~ 20 ~ 2009 Edition

Bab 5 - Peralatan ProsesChapter 5 - Process Equipmentf) instruksi untuk melindungiperalatan bersih dari kontaminasisebelum digunakan;g) inspeksi kebersihan padaperalatan segera sebelumdigunakan, jika dapat diterapkan;danh) penetapan waktu maksimalantara proses selesai danpembersihan peralatan, jikasesuai.5.10 Peralatan dan perkakas kerja (utensil)hendaklah bersih, disimpan dan, dimana perlu, disanitasi atau disterilisasiuntuk mencegah kontaminasi atausuatu bahan terbawa yang dapatmengubah mutu produk antara atauBAO di luar spesifikasi resmi atauspesifikasi lain yang ditetapkan.5.11 Apabila peralatan ditujukan untukproduksi yang berkesinambungan ataucampaign production dari bets yangberurutan dari produk antara atauBAO yang sama, peralatan hendaklahdibersihkan pada interval yang sesuaiuntuk menghindarkan pembentukanatau cemaran terbawa (misal: hasildegradasi atau mikroorganisme padatingkat yang tidak diinginkan).5.12 Peralatan yang tidak didedikasikanuntuk satu produk hendaklahdibersihkan setelah produksi bahanyang berbeda untuk menghindarikontaminasi silang.5.13 Kriteria penerimaan untuk residu danpemilihan prosedur pembersihan danbahan pembersih hendaklahditetapkan dan dijustifikasi.5.14 Peralatan hendaklah diidentifikasisesuai dengan bahan/produksebelumnya dan status kebersihannyadengan cara yang sesuai.f) instructions for the protection ofclean equipment fromcontamination prior to use;g) inspection of equipment forcleanliness immediately beforeuse, if practical; andh) establishing the maximum timethat may elapse between thecompletion of processing andequipment cleaning, whenappropriate.5.10 Equipment and utensils should becleaned, stored, and, whereappropriate, sanitized or sterilized toprevent contamination or carry-overof a material that would alter thequality of the intermediate or APIbeyond the official or otherestablished specifications.5.11 Where equipment is assigned tocontinuous production or campaignproduction of successive batches ofthe same intermediate or API,equipment should be cleaned atappropriate intervals to prevent buildupand carry-over of contaminants(e.g. degradants or objectionablelevels of micro-organisms).5.12 Non-dedicated equipment should becleaned between production ofdifferent materials to prevent crosscontamination.5.13 Acceptance criteria for residues andthe choice of cleaning proceduresand cleaning agents should bedefined and justified.5.14 Equipment should be identified as toits contents and its cleanliness statusby appropriate means.Edisi 2009 ~ 21 ~ 2009 Edition

Bab 5 - Peralatan ProsesChapter 5 - Process EquipmentKalibrasi5.15 Peralatan untuk pengendalian,penimbangan,pengukuran,pemantauan dan pengujian yang kritisuntuk memastikan mutu produk antaraatau BAO hendaklah dikalibrasi sesuaidengan prosedur tertulis dan jadwalyang ditetapkan.5.16 Kalibrasi peralatan hendaklahdilakukan dengan menggunakanstandar yang dapat ditelusur terhadapstandar yang tersertifikasi, jika ada.5.17 Catatan kalibrasi tersebut hendaklahdisimpan.5.18 Status kalibrasi terkini untuk peralatankritis hendaklah diketahui dan dapatdiverifikasi.5.19 Instrumen yang tidak memenuhikriteria kalibrasi hendaklah tidakdigunakan.5.20 Penyimpangan dari standar kalibrasiyang telah disetujui untuk instrumenkritis hendaklah diselidiki untukmenentukan apakah hal tersebutkemungkinan dapat berdampak padamutu produk antara atau BAO yangdibuat menggunakan alat tersebutsejak kalibrasi terakhir.Sistem Komputerisasi5.21 Sistem komputerisasi yang berkaitandengan Cara Pembuatan yang Baikhendaklah divalidasi. Kedalaman danlingkup validasi tergantung darikeragaman, kompleksitas dankekritisan aplikasi komputerisasi.5.22 Kualifikasi instalasi dan kualifikasioperasional yang benar hendaklahmenunjukkan kesesuaian perangkatkeras dan perangkat lunak komputersesuai peruntukannya.5.23 Perangkat lunak yang tersedia secarakomersial yang telah dikualifikasi tidakmemerlukan tingkat pengujian yangCalibration5.15 Control, weighing, measuring,monitoring and test equipment that iscritical for assuring the quality ofintermediates or APIs should becalibrated according to writtenprocedures and an establishedschedule.5.16 Equipment calibrations should beperformed using standards traceableto certified standards, if existing.5.17 Records of these calibrations shouldbe maintained.5.18 The current calibration status ofcritical equipment should be knownand verifiable.5.19 Instruments that do not meetcalibration criteria should not beused.5.20 Deviations from approved standardsof calibration on critical instrumentsshould be investigated to determineif these could have had an impact onthe quality of the intermediate(s) orAPI(s) manufactured using thisequipment since the last successfulcalibration.Computerized Systems5.21 GMP related computerized systemsshould be validated. The depth andscope of validation depends on thediversity, complexity and criticality ofthe computerized application.5.22 Appropriate installation qualificationand operational qualification shoulddemonstrate the suitability ofcomputer hardware and software toperform assigned tasks.5.23 Commercially available software thathas been qualified does not requirethe same level of testing. If anEdisi 2009 ~ 22 ~ 2009 Edition

Bab 5 - Peralatan ProsesChapter 5 - Process Equipmentsama. Jika sistem yang ada belumdivalidasi pada saat instalasi, validasiretrospektif dapat dilakukan apabilatersedia dokumentasi yang sesuai.5.24 Sistem komputerisasi hendaklahmemiliki fungsi kontrol yang memadaiuntuk mencegah akses yang tidakdiotorisasi atau perubahan terhadapdata. Hendaklah ada fungsi kontroluntuk mencegah penghilangan data(misal sistem dimatikan dan data tidakterekam). Hendaklah tersedia catatandari tiap perubahan data yang dibuat,pemasukan data sebelumnya, siapayang melakukan perubahan danbilamana perubahan tersebutdilakukan.5.25 Prosedur tertulis hendaklah tersediauntuk pengoperasian dan perawatansistem komputerisasi.5.26 Bila data kritis dimasukkan secaramanual, hendaklah tersediapemeriksaaan tambahan terhadapakurasi dari masukan data tersebut.Hal ini dapat dilakukan oleh operatorkedua atau oleh sistem itu sendiri.5.27 Insiden yang berkaitan dengan sistemkomputerisasi yang dapat berdampakterhadap mutu produk antara atauBAO atau kehandalan dari catatanatau hasil pengujian hendaklah dicatatdan diinvestigasi.5.28 Perubahan terhadap sistemkomputerisasi hendaklah dilakukansesuai dengan prosedur perubahandan hendaklah secara resmi disahkan,didokumentasikan dan diuji. Catatandari semua perubahan tersebut,termasuk modifikasi danpengembangan yang dibuat terhadapperangkat keras, perangkat lunak dankomponen kritis lain dari sistemhendaklah disimpan. Catatan tersebuthendaklah menunjukkan bahwa sistemdirawat dalam kondisi yang tervalidasi.existing system was not validated attime of installation, a retrospectivevalidation could be conducted ifappropriate documentation isavailable.5.24 Computerized systems should havesufficient controls to preventunauthorized access or changes todata. There should be controls toprevent omissions in data (e.g.system turned off and data notcaptured). There should be a recordof any data change made, theprevious entry, who made thechange, and when the change wasmade.5.25 Written procedures should beavailable for the operation andmaintenance of computerizedsystems.5.26 Where critical data are being enteredmanually, there should be anadditional check on the accuracy ofthe entry. This can be done by asecond operator or by the systemitself.5.27 Incidents related to computerizedsystems that could affect the qualityof intermediates or APIs or thereliability of records or test resultsshould be recorded and investigated.5.28 Changes to the computerized systemshould be made according to achange procedure and should beformally authorized, documented andtested. Records should be kept of allchanges, including modifications andenhancements made to thehardware, software and any othercritical component of the system.These records should demonstratethat the system is maintained in avalidated state.Edisi 2009 ~ 23 ~ 2009 Edition

Bab 5 - Peralatan ProsesChapter 5 - Process Equipment5.29 Apabila sistem rusak atau gagal yangmenyebabkan kehilangan catatansecara permanen, hendaklah tersediasuatu sistem back-up. Suatu carauntuk memastikan perlindunganterhadap data hendaklah ditetapkanuntuk seluruh sistem komputerisasi.5.30 Data dapat dicatat dengan cara lainsebagai tambahan terhadap sistemkomputer.5.29 If system breakdowns or failureswould result in the permanent loss ofrecords, a back-up system should beprovided. A means of ensuring dataprotection should be established forall computerized systems.5.30 Data can be recorded by a secondmeans in addition to the computersystem.Edisi 2009 ~ 24 ~ 2009 Edition

Bab 6Chapter 6DOKUMENTASI DANCATATANDOCUMENTATIONAND RECORDSSpesifikasi dan Sistem Dokumentasi6.1 Seluruh dokumen yangberhubungan dengan pembuatanproduk antara atau BAO hendaklahdisiapkan, dikaji, disetujui dandidistribusikan sesuai denganprosedur tertulis. Dokumen tersebutdapat dalam bentuk kertas atauelektronis.6.2 Penerbitan, revisi, penggantian danpenarikan seluruh dokumen hendaklahterkendali dengan memelihara riwayatrevisi.6.3 Hendaklah dibuat prosedur untukpenyimpanan seluruh dokumen yangsesuai (misal: laporan riwayatpenyusunan, laporan scale-up,laporan transfer teknis, laporanvalidasi proses, catatan pelatihan,catatan produksi, catatan pengawasandan catatan distribusi). Lamapenyimpanan dari dokumen tersebuthendaklah ditetapkan.6.4 Semua catatan produksi, pengawasandan distribusi hendaklah disimpanminimal 1 tahun setelah tanggaldaluwarsa bets. Untuk BAO dengantanggal pengujian ulang catatanhendaklah disimpan minimal 3 tahunsetelah bets secara lengkapdidistribusikan6.5 Jika ada yang harus diisi dalam suatucatatan, pengisian tersebut hendaklahdibuat - sehingga tidak bisa dihapus -pada tempat yang disediakan untukpengisian tersebut segera setelahaktivitas dilakukan dan hendaklahmencantumkan personil yang mengisicatatan tersebut. Koreksi terhadappengisian hendaklah ditandatanganidan dibubuhi tanggal sertaDocumentation System6.1 All documents related to themanufacture of intermediates or APIsshould be prepared, reviewed,approved and distributed accordingto written procedures. Suchdocuments can be in paper orelectronic form.6.2 The issuance, revision, supersedingand withdrawal of all documentsshould be controlled withmaintenance of revision histories.6.3 A procedure should be establishedfor retaining all appropriatedocuments (e.g., developmenthistory reports, scale-up reports,technical transfer reports, processvalidation reports, training records,production records, control records,and distribution records). Theretention periods for thesedocuments should be specified.6.4 All production, control, anddistribution records should beretained for at least 1 year after theexpiry date of the batch. For APIswith retest dates, records should beretained for at least 3 years after thebatch is completely distributed.6.5 When entries are made in records,these should be made indelibly inspaces provided for such entries,directly after performing theactivities, and should identify theperson making the entry. Correctionsto entries should be dated andsigned and leave the original entrystill readable.Edisi 2009 - 25 - 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordsmembiarkan data aslinya tetapterbaca.6.6 Selama periode penyimpanan catatanasli atau kopinya hendaklah selalutersedia di tempat aktivitas tersebutberlangsung. Catatan yang dapatdiambil kembali dengan cepat darilokasi lain secara elektronis atau caralain diperbolehkan.6.7 Spesifikasi, instruksi, prosedur dancatatan dapat disimpan baik aslimaupun dalam bentuk true copiesseperti fotokopi, microfilm, microficheatau reproduksi akurat lain daricatatan asli. Jika teknik reduksi seperticatatan microfilm atau elektronisdigunakan, peralatan pengambilankembali yang sesuai dan alat untukmemproduksi hardcopy hendaklahtersedia dalam keadaan siap pakai.6.8 Spesifikasi hendaklah ditetapkan dandidokumentasikan untuk bahan baku,produk antara, jika diperlukan, BAOserta label dan bahan pengemas. Disamping itu, spesifikasi mungkindiperlukan untuk beberapa bahantertentu lain, seperti alat bantu proses,gasket atau bahan lain yangdigunakan selama produksi produkantara atau BAO yang secara kritisdapat memengaruhi mutu. Kriteriapenerimaan hendaklah ditetapkan dandidokumentasikan untuk pengawasanselama-proses.6.9 Apabila tanda tangan elektronisdigunakan dalam dokumen, haltersebut hendaklah diotentikkan danaman.Catatan Penggunaan dan PembersihanPeralatan6.10 Catatan penggunaan, pembersihan,sanitasi dan/atau sterilisasi danperawatan peralatan utama hendaklahmenunjukkan tanggal, waktu (jikasesuai), produk dan nomor bets tiapbets yang diproses dalam alat tersebut6.6 During the retention period, originalsor copies of records should bereadily available at the establishmentwhere the activities described insuch records occurred. Records thatcan be promptly retrieved fromanother location by electronic orother means are acceptable.6.7 Specifications, instructions, procedures,and records can be retainedeither as originals or as true copiessuch as photocopies, microfilm,microfiche, or other accuratereproductions of the original records.Where reduction techniques such asmicrofilming or electronic records areused, suitable retrieval equipmentand a means to produce a hard copyshould be readily available.6.8 Specifications should be establishedand documented for raw materials,intermediates where necessary,APIs, and labelling and packagingmaterials. In addition, specificationsmay be appropriate for certain othermaterials, such as process aids,gaskets, or other materials usedduring the production ofintermediates or APIs that couldcritically impact on quality.Acceptance criteria should beestablished and documented for inprocesscontrols.6.9 If electronic signatures are used ondocuments, they should beauthenticated and secure.Equipment Cleaning and Use Record6.10 Records of major equipment use,cleaning, sanitization and/or sterilizationand maintenance should showthe date, time (if appropriate),product, and batch number of eachbatch processed in the equipment,Edisi 2009 ~ 26 ~ 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordsserta personil yang melakukanpembersihan dan perawatan6.11 Jika alat didedikasikan untukpembuatan satu produk antara atauBAO, catatan peralatan individu tidakdiperlukan bila bets produk antaraatau BAO mengikuti urutan yang dapatditelusuri. Pada kasus di manadigunakan peralatan yangdidedikasikan, catatan pembersihan,perawatan dan penggunaan dapatmenjadi bagian dari catatan bets ataudibuat terpisah.Catatan Bahan Baku, Produk Antara, Labeldan Bahan Pengemas Bahan Aktif Obat6.12 Catatan hendaklah disimpan yangmeliputi:a) nama pabrik pembuat, identitasdan kuantitas tiap pengirimandari tiap bets bahan baku, produkantara atau bahan pengemasdan label untuk BAO; namapemasok, nomor kontrolpemasok, jika diketahui, ataunomor identifikasi lain,penerimaan dan tanggalpenerimaan;b) hasil pengujian yang dilakukandan kesimpulannya;c) catatan penelusuranpenggunaan bahan;d) dokumentasi pengujian danpengkajian bahan pengemas danlabel BAO untuk kesesuaiandengan spesifikasi yang telahditetapkan; dane) keputusan akhir mengenai bahanbaku, produk antara atau bahanpengemas dan label BAO yangditolak.6.13 Label induk (yang disetujui) hendaklahdirawat sebagai pembanding terhadapand the person who performed thecleaning and maintenance.6.11 If equipment is dedicated tomanufacturing one intermediate orAPI, then individual equipmentrecords are not necessary if batchesof the intermediate or API follow intraceable sequence. In cases wherededicated equipment is employed,the records of cleaning, maintenance,and use can be part of thebatch record or maintainedseparately.Records of Raw Materials, Intermediates,API Labelling and Packaging Materials6.12 Records should be maintainedincluding:a) the name of the manufacturer,identity and quantity of eachshipment of each batch of rawmaterials, intermediates orlabelling and packaging materialsfor API's; the name of thesupplier; the supplier's controlnumber(s), if known, or otheridentification number; the numberallocated on receipt; and the dateof receipt;b) the results of any test orexamination performed and theconclusions derived from this;c) records tracing the use ofmaterials;d) documentation of theexamination and review of APIlabelling and packaging materialsfor conformity with establishedspecifications; ande) the final decision regardingrejected raw materials,intermediates or API labelling andpackaging materials.6.13 Master (approved) labels should bemaintained for comparison to issuedEdisi 2009 ~ 27 ~ 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordslabel yang diterbitkan/digunakan.Prosedur Produksi Induk (CatatanProduksi dan Pengawasan Induk)6.14 Untuk memastikan keseragaman daribets ke bets, prosedur produksi indukuntuk tiap produk antara dan BAOhendaklah disiapkan, diberi tanggaldan ditandatangani oleh satu orangdan secara independen diperiksa,diberi tanggal dan ditandatangani olehorang dari unit mutu.6.15 Prosedur produksi induk hendaklahmencakup:a) nama produk antara atau BAOyang dibuat dan kode referensiuntuk mengidentifikasi dokumen,jika berlaku;b) daftar lengkap bahan baku danproduk antara yang ditandai olehnama atau kode khusus untukmengidentifikasi karakteristik mutuyang khusus;c) pernyataan akurat mengenaikuantitas atau rasio tiap bahanbaku atau produk antara yangdigunakan, termasuk satuan ukur.Jika kuantitas tidak tetap,perhitungan untuk tiap ukuranbets atau laju produksi hendaklahdicakup. Variasi terhadap jumlahhendaklah disediakan biladijustifikasi;d) lokasi produksi dan peralatanproduksi utama yang digunakan;e) prosedur produksi yang rinci,termasuk:labels.Master Production Procedures (MasterProduction and Control Records)6.14 To ensure uniformity from batch tobatch, master production proceduresfor each intermediate and API shouldbe prepared, dated, and signed byone person and independentlychecked, dated, and signed by aperson in the quality unit(s).6.15 Master production procedures shouldinclude:a) the name of the intermediate orAPI being manufactured and anidentifying document referencecode, if applicable;b) a complete list of raw materialsand intermediates designated bynames or codes sufficientlyspecific to identify any specialquality characteristics;c) an accurate statement of thequantity or ratio of each rawmaterial or intermediate to beused, including the unit ofmeasure. Where the quantity isnot fixed, the calculation for eachbatch size or rate of productionshould be included. Variations toquantities should be providedthey are justified;d) the production location and majorproduction equipment to be used;e) detailed production procedures,including the:urutan yang harus diikuti;sequences to be followed; rentang parameter prosesyang harus digunakan;ranges of process parametersto be used;instruksi pengambilan sampeldan pengawasan-selamaprosesdisertai dengankriteria penerimaan-nya,sampling instructions and inprocesscontrols with theiracceptance criteria, whereappropriate;Edisi 2009 ~ 28 ~ 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordssebagaimana mestinya; batas waktu penyelesaiandari tiap tahap proses dan/atau keseluruhan prosessebagaimana mestinya; dantime limits for completion ofindividual processing stepsand/or the total process, whereappropriate; and rentang hasil yangdiharapkan pada tahapanproses atau waktu yangsesuai;f) bilamana perlu, catatan khususdan tindakan pencegahan yangharus diikuti atau rujukan silang;dang) instruksi untuk penyimpananproduk antara atau BAO untukmemastikan kesesuaiannya untukpenggunaan, termasuk bahanpengemas dan label serta kondisipenyimpanan khusus denganbatas waktu, jika perlu.Catatan Bets Produksi (Catatan Produksidan Pengawasan Bets)6.16 Catatan bets produksi hendaklahdibuat untuk tiap produk antara danBAO serta hendaklah mencakupinformasi yang lengkap yangberhubungan dengan produksi danpengawasan tiap bets. Catatan betsproduksi hendaklah diperiksa sebelumditerbitkan untuk memastikan bahwacatatan bets produksi tersebut adalahdari versi yang benar dan merupakanreproduksi akurat yang sah dariprosedur produksi induk yang sesuai.Jika catatan bets produksi dihasilkandari bagian yang terpisah daridokumen induk maka dokumentersebut hendaklah mencakup rujukankepada prosedur produksi induk yangberlaku.6.17 Catatan ini hendaklah diberi nomordengan nomor bets atau nomoridentifikasi yang unik, diberi tanggaldan ditandatangani pada saatditerbitkan. Pada produksi yangberkesinambungan, kode produk expected yield ranges atappropriate phases ofprocessing or time;a) where appropriate, specialnotations and precautions to befollowed, or cross-references tothese; andb) the instructions for storage of theintermediate or API to assure itssuitability for use, including thelabeling and packaging materialsand special storage conditions withtime limits, where appropriate.Batch Production Records (BatchProduction and Control Records)6.16 Batch production records should beprepared for each intermediate andAPI and should include completeinformation relating to the productionand control of each batch. The batchproduction record should be checkedbefore issuance to assure that it isthe correct version and a legibleaccurate reproduction of theappropriate master productionprocedure. If the batch productionrecord is produced from a separatepart of the master document, thatdocument should include a referenceto the current master productionprocedure being used.6.17 These records should be numberedwith a unique batch or identificationnumber, dated and signed whenissued. In continuous production, theproduct code together with the dateand time can serve as the uniqueEdisi 2009 ~ 29 ~ 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordsbeserta tanggal dan waktu dapatmenjadi identitas yang unik sampainomor akhir diberikan6.18 Dokumentasi penyelesaian tiap tahapyang signifikan pada catatan produksibets (catatan produksi danpengawasan bets) hendaklahmencakup :a) tanggal dan, jika sesuai, waktu;b) identitas peralatan utama (misal:reaktor, alat pengering, alatpenggiling dan lain-lain) yangdigunakan;c) identifikasi spesifik tiap batch,mencakup berat, ukuran dannomor bets bahan baku, produkantara atau bahan-bahan yangdiproses ulang yang digunakanselama pengolahan;d) hasil nyata yang dicatat untukparameter proses kritis;e) pengambilan sampel yangdilakukan;f) tanda tangan personil yangmelakukan dan personil yangsecara langsung mengawasiatau memeriksa tiap tahap kritisselama aktivitas;g) hasil pengujian selama-prosesdan laboratorium;h) hasil nyata pada tahap atauwaktu yang sesuai;i) deskripsi pengemasan dan labeluntuk produk antara atau BAO;j) spesimen label BAO atau produkantara jika dibuat untuk tujuankomersial;k) penyimpangan yang dicatat, hasilevaluasi, investigasi (biladilakukan) atau acuan terhadapidentifier until the final number isallocated.6.18 Documentation of completion of eachsignificant step in the batchproduction records (batch productionand control records) should include:a) dates and, when appropriate,times;b) identity of major equipment(e.g., reactors, driers, mills,etc.) used;c) specific identification of eachbatch, including weights,measures, and batch numbersof raw materials, intermediates,or any reprocessed materialsused during manufacturing;d) actual results recorded forcritical process parameters;e) any sampling performed;f) signatures of the personsperforming and directlysupervising or checking eachcritical step in the operation;g) in-process and laboratory testresults;h) actual yield at appropriatephases or times;i) description of packaging andlabel for intermediate or API;j) label specimen of API orintermediate if madecommercially available;k) any deviation noted, itsevaluation, investigationconducted (if appropriate) orEdisi 2009 ~ 30 ~ 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordsdan spektrum dari instrumentasilaboratorium yang diidentifikasidengan benar untukmenunjukkan bahan spesifik danbets yang diuji;e) catatan seluruh perhitungan yangdilakukan sehubungan denganpengujian, termasuk, sebagaicontoh, satuan ukur, faktorkonversi dan faktor kesetaraan;f) pernyataan hasil pengujian danperbandingannya terhadapkriteria penerimaan yangditetapkan;g) tanda tangan personil yangmelakukan tiap pengujian dantanggal pengujian dilakukan; danh) tanggal dan tanda tangan orangkedua yang menunjukkan bahwacatatan asli telah dikaji terhadapakurasi, kelengkapan danpemenuhan terhadap standaryang ditetapkan.6.21 Catatan lengkap hendaklah dipeliharauntuk:a) modifikasi terhadap metodeanalisis yang ditetapkan;b) kalibrasi periodik dari instrumenlaboratorium, peralatan, alat ukurdan alat pencatat;c) seluruh pengujian stabilitas yangdilakukan terhadap BAO; dand) investigasi terhadap Hasil Uji diLuar Spesifikasi (HULS).Pengkajian Catatan Bets Produksi6.22 Prosedur tertulis untuk pengkajian danpersetujuan catatan produksi bets dancatatan pengawasan mutu, mencakuppengemasan dan pelabelan,hendaklah dibuat dan dipatuhi, untukmenentukan pemenuhan produkspectra from laboratoryinstrumentation, properly identifiedto show the specific material andbatch tested;e) a record of all calculationsperformed in connection with thetest, including, for example, units ofmeasure, conversion factors, andequivalency factors;f) a statement of the test results andhow they compare with establishedacceptance criteria;g) the signature of the person whoperformed each test and thedate(s) the tests were performed;andh) the date and signature of a secondperson showing that the originalrecords have been reviewed foraccuracy, completeness, andcompliance with establishedstandards.6.21 Complete records should also bemaintained for:a) any modifications to anestablished analytical method;b) periodic calibration of laboratoryinstruments, apparatus,gauges, and recording devices;c) all stability testing performed onAPIs; andd) Out-of-Specification (OOS)investigations.Batch Production Record Review6.22 Written procedures should beestablished and followed for thereview and approval of batchproduction and quality controlrecords, including packaging andlabeling, to determine compliance ofEdisi 2009 ~ 32 ~ 2009 Edition

Bab 6 - Dokumentasi dan CatatanChapter 6 - Documentation and Recordsantara atau BAO dengan spesifikasiyang ditetapkan sebelum suatu betsdiluluskan atau didistribusikan.6.23 Catatan produksi bets dan catatanpengawasan mutu dari tahap proseskritis hendaklah dikaji dan disetujuioleh unit mutu sebelum suatu betsBAO diluluskan atau didistribusikan.Catatan produksi dan catatanpengawasan mutui dari tahap prosestidak kritis dapat dikaji oleh personilproduksi yang terkualifikasi atau unitlain mengikuti prosedur yang disetujuioleh unit mutu.6.24 Seluruh laporan penyimpangan,investigasi dan HULS hendaklah dikajisebagai bagian dari pengkajiancatatan bets sebelum bets diluluskan.6.25 Unit mutu dapat mendelegasikantanggung jawab dan otoritasnyakepada unit produksi untuk pelulusanproduk antara, kecuali untuk produkantara yang akan dikirim di luarpengawasan pabrik pembuat.the intermediate or API withestablished specifications before abatch is released or distributed.6.23 Batch production and quality controlrecords of critical process stepsshould be reviewed and approved bythe quality unit(s) before an APIbatch is released or distributed.Production and quality controlrecords of non-critical process stepscan be reviewed by qualifiedproduction personnel or other unitsfollowing procedures approved bythe quality unit(s).6.24 All deviation, investigation, and OOSreports should be reviewed as part ofthe batch record review before thebatch is released.6.25 The quality unit(s) can delegate tothe production unit the responsibilityand authority for release ofintermediates, except for thoseshipped outside the control of themanufacturing company.Edisi 2009 ~ 33 ~ 2009 Edition

Bab 7PENGELOLAAN BAHANChapter 7MATERIALS MANAGEMENTPengawasan Secara Umum7.1 Hendaklah tersedia prosedur tertulisyang menjelaskan penerimaan,identifikasi, karantina, penyimpanan,penanganan, pengambilan sampel,pengujian dan pelulusan ataupenolakan bahan.7.2 Pabrik pembuat produk antaradan/atau BAO hendaklah memilikisistem untuk mengevaluasi pemasokbahan kritis.7.3 Bahan hendaklah dibeli, berdasarkanspesifikasi yang disetujui, dari satuatau lebih pemasok yang disetujui olehunit mutu.7.4 Jika pemasok dari suatu bahan yangkritis bukan pabrik pembuat bahantersebut, nama dan alamat pabrikpembuat hendaklah diketahui olehpabrik pembuat produk antaradan/atau BAO.7.5 Perubahan sumber pasokan bahanbaku yang kritis hendaklahdiperlakukan menurut Bab 13Pengendalian Perubahan.Penerimaan dan Karantina7.6 Pada saat kedatangan bahan dansebelum diterima, tiap wadah ataukelompok wadah dari bahanhendaklah diperiksa secara visualterhadap pelabelan yang benar(termasuk korelasi antara nama yangdigunakan oleh pemasok dan nama inhouse,jika hal ini berbeda), kerusakanwadah, segel yang putus dan buktikerusakan atau kontaminasi. Bahanhendaklah dikarantina sampai bahantersebut diambil sampelnya, diujidengan cara yang sesuai danGeneral Controls7.1 There should be written proceduresdescribing the receipt, identification,quarantine, storage, handling,sampling, testing, and approval orrejection of materials.7.2 Manufacturers of intermediatesand/or APIs should have a systemfor evaluating the suppliers of criticalmaterials.7.3 Materials should be purchased,against an agreed specification, froma supplier or suppliers approved bythe quality unit(s).7.4 If the supplier of a critical material isnot the manufacturer of that material,the name and address of thatmanufacturer should be known bythe intermediate and/or APImanufacturer.7.5 Changing the source of supply ofcritical raw materials should betreated according to Chapter 13Change Control.Receipt and Quarantine7.6 Upon receipt and before acceptance,each container or grouping ofcontainers of materials should beexamined visually for correct labeling(including correlation between thename used by the supplier and thein-house name, if these aredifferent), container damage, brokenseals and evidence of tampering orcontamination. Materials should beheld under quarantine until they havebeen sampled, examined or testedas appropriate, and released for use.Edisi 2009 - 34 - 2009 Edition

Bab 7 - Pengelolaan BahanChapter 7 - Materials Managementdiluluskan untuk digunakan.7.7 Sebelum bahan yang datang dicampurdengan stok yang ada (misal: pelarutatau stok di dalam silo), bahantersebut hendaklah diidentifikasidengan benar, diuji jika perlu dandiluluskan. Prosedur hendaklahtersedia untuk mencegah salahmasuknya bahan yang datang kedalam stok yang ada.7.8 Jika pengiriman produk ruahandilakukan dengan tangker yang tidakdidedikasikan untuk satu produk,hendaklah ada jaminan tidak adakontaminasi silang yang berasal daritangker. Cara untuk memberikanjaminan ini dapat mencakup satu ataulebih hal sebagai berikut :a) sertifikat pembersihan;b) pengujian untuk impuritassesepora; danc) audit terhadap pemasok.7.9 Wadah penyimpanan besar danmanifold pendamping serta lajurpengisian dan pengeluarannyahendaklah diidentifikasi semestinya.7.10 Tiap wadah atau kelompok wadah(bets) dari bahan hendaklah ditandaidan diidentifikasi dengan suatu nomorkode, nomor bets atau nomorpenerimaan yang berbeda. Nomor inihendaklah digunakan untuk mencatatdisposisi tiap bets. Hendaklah adasuatu sistem untuk mengidentifikasistatus dari tiap bets.7.7 Before incoming materials are mixedwith existing stocks (e.g., solvents orstocks in silos), they should beidentified as correct, tested, ifappropriate, and released.Procedures should be available toprevent discharging incomingmaterials wrongly into the existingstock.7.8 If bulk deliveries are made in nondedicatedtankers, there should beassurance of no cross-contaminationfrom the tanker. Means of providingthis assurance could include one ormore of the following:a) certificate of cleaning;b) testing for trace impurities; andc) audit of the supplier.7.9 Large storage containers, and theirattendant manifolds, filling anddischarge lines should beappropriately identified.7.10 Each container or grouping ofcontainers (batches) of materialsshould be assigned and identifiedwith a distinctive code, batch, orreceipt number. This number shouldbe used in recording the dispositionof each batch. A system should be inplace to identify the status of eachbatch.Pengambilan Sampel dan PengujianBahan Produksi yang Datang7.11 Hendaklah dilakukan sedikitnya satupengujian untuk membuktikanidentitas tiap bets bahan, kecualibahan yang diuraikan pada Butir 7.13.Sertifikat Analisis dari pemasok dapatdigunakan sebagai penggantiSampling and Testing of IncomingProduction Materials7.11 At least one test to verify the identityof each batch of material should beconducted, with the exception of thematerials described below in Section7.13. A supplier's Certificate ofAnalysis can be used in place ofEdisi 2009 ~ 35 ~ 2009 Edition

Bab 7 - Pengelolaan BahanChapter 7 - Materials Managementpelaksanaan pengujian yang lain,dengan ketentuan bahwa pabrikpembuat memiliki suatu sistem untukmengevaluasi pemasok.7.12 Persetujuan pemasok hendaklahmencakup evaluasi yang memberikanbukti yang cukup (misal: riwayat mutu)bahwa pabrik pembuat dapat secarakonsisten menyediakan bahan yangmemenuhi spesifikasi. Analisislengkap hendaklah dilakukan terhadapminimal tiga bets sebelum mengurangipengujian in-house. Akan tetapi,minimal, hendaklah dilakukan analisislengkap pada interval yang sesuai dandibandingkan dengan sertifikatanalisis. Kehandalan dari sertifikatanalisis hendaklah diperiksa denganrentang waktu teratur.7.13 Alat bantu proses, bahan bakuberbahaya atau sangat beracun,bahan khusus lain atau bahan yangditransfer ke unit lain yang beradadalam kendali perusahaan tidak perludiuji apabila diperoleh SertifikatAnalisis dari pabrik pembuat, yangmenunjukkan bahwa bahan bakutersebut memenuhi spesifikasi yangditetapkan. Pemeriksaan visualterhadap wadah, label dan catatannomor bets hendaklah memudahkanpenetapan identitas bahan tersebut.Pengabaian pengujian-di-tempat(terhadap) bahan tersebut hendaklahdijustifikasi dan didokumentasikan.7.14 Sampel hendaklah mewakili betsbahan dari mana bahan tersebutdiambil. Metode pengambilan sampelhendaklah menetapkan jumlah wadahdan bagian mana dari wadah yangdiambil untuk sampel, serta jumlahbahan yang diambil untuk sampel daritiap wadah. Jumlah wadah untuksampel dan ukuran sampel hendaklahberdasarkan pola pengambilan sampeldengan mempertimbangkan kekritisanbahan, variabilitas bahan, riwayatmutu pemasok dan jumlah yangdibutuhkan untuk analisis.performing other tests, provided thatthe manufacturer has a system inplace to evaluate suppliers.7.12 Supplier approval should include anevaluation that provides adequateevidence (e.g., past quality history)that the manufacturer canconsistently provide material meetingspecifications. Full analyses shouldbe conducted on at least threebatches before reducing in-housetesting. However, as a minimum, afull analysis should be performed atappropriate intervals and comparedwith the Certificates of Analysis.Reliability of Certificates of Analysisshould be checked at regularintervals.7.13 Processing aids, hazardous or highlytoxic raw materials, other specialmaterials, or materials transferred toanother unit within the company’scontrol do not need to be tested if themanufacturer’s Certificate of Analysisis obtained, showing that these rawmaterials conform to establishedspecifications. Visual examination ofcontainers, labels, and recording ofbatch numbers should help inestablishing the identity of thesematerials. The lack of on-site testingfor these materials should be justifiedand documented.7.14 Samples should be representative ofthe batch of material from which theyare taken. Sampling methods shouldspecify the number of containers tobe sampled, which part of thecontainer to sample, and the amountof material to be taken from eachcontainer. The number of containersto sample and the sample sizeshould be based upon a samplingplan that takes into consideration thecriticality of the material, materialvariability, past quality history of thesupplier, and the quantity needed foranalysis.Edisi 2009 ~ 36 ~ 2009 Edition

Bab 7 - Pengelolaan BahanChapter 7 - Materials Management7.15 Pengambilan sampel hendaklahdilakukan di lokasi yang ditentukandan berdasarkan prosedur yangdirancang untuk mencegahkontaminasi dari bahan yang diambiluntuk sampel dan kontaminasi daribahan yang lain.7.16 Wadah dari mana sampel diambilhendaklah dibuka secara hati-hati dansegera ditutup kembali. Wadahtersebut hendaklah ditandai untukmenunjukkan bahwa sampel telahdiambil.Penyimpanan7.17 Bahan hendaklah ditangani dandisimpan sedemikian rupa untukmencegah degradasi, kontaminasi dankontaminasi silang.7.18 Bahan yang disimpan dalam fiberdrum, kantong atau kotak hendaklahtidak diletakkan langsung di atas lantaidan, apabila sesuai, diberikan ruangyang memudahkan pembersihan danpemeriksaan.7.19 Bahan hendaklah disimpan padakondisi dan waktu yang tidakmemberikan dampak buruk terhadapmutu, serta dikendalikan sehinggastok yang paling lama digunakan lebihdulu.7.20 Bahan tertentu dalam wadah yangyang sesuai dapat disimpan di luarbangunan, asalkan label identitastetap terbaca dan wadah dibersihkansemestinya sebelum dibuka dandigunakan.7.21 Bahan yang ditolak hendaklahdiidentifikasi dan dikendalikan dengansuatu sistem karantina yang dirancanguntuk mencegah penggunaan yangtidak diotorisasi dalam pembuatan.Reevaluasi7.22 Bahan hendaklah direevaluasisebagaimana mestinya untuk7.15 Sampling should be conducted atdefined locations and by proceduresdesigned to prevent contamination ofthe material sampled andcontamination of other materials.7.16 Containers from which samples arewithdrawn should be openedcarefully and subsequently reclosed.They should be marked to indicatethat a sample has been taken.Storage7.17 Materials should be handled andstored in a manner to preventdegradation, contamination, andcross-contamination.7.18 Materials stored in fiber drums, bags,or boxes should be stored off thefloor and, when appropriate, suitablyspaced to permit cleaning andinspection.7.19 Materials should be stored underconditions and for a period that haveno adverse affect on their quality,and should normally be controlled sothat the oldest stock is used first.7.20 Certain materials in suitablecontainers can be stored outdoors,provided identifying labels remainlegible and containers areappropriately cleaned before openingand use.7.21 Rejected materials should beidentified and controlled under aquarantine system designed toprevent their unauthorized use inmanufacturing.Re-evaluation7.22 Materials should be re-evaluated asappropriate to determine theirEdisi 2009 ~ 37 ~ 2009 Edition

Bab 7 - Pengelolaan BahanChapter 7 - Materials Managementmenentukan kesesuaian penggunaan(misal: setelah penyimpanan yanglama atau pemaparan terhadap panasatau kelembaban).suitability for use (e.g., afterprolonged storage or exposure toheat or humidity).Edisi 2009 ~ 38 ~ 2009 Edition

Bab 8Chapter 8PRODUKSI DANPENGAWASAN-SELAMA-PROSESKegiatan Produksi8.1 Bahan baku untuk pembuatan produkantara dan BAO hendaklah ditimbangatau diukur dengan kondisi yangsesuai yang tidak memengaruhikesesuaiannyadalampenggunaannya. Alat timbang danukur hendaklah memiliki ketelitianyang sesuai untuk penggunaan yangdiharapkan.8.2 Jika suatu bahan dibagi-bagi untukpenggunaan lanjut pada kegiatanproduksi, wadah untuk menampungbahan tersebut hendaklah sesuai dandiidentifikasi agar informasi berikuttersedia:a) nama bahan dan/atau kodebarang;b) nomor penerimaan atau nomorkendali;c) berat atau ukuran bahan diwadah baru; dand) tanggal reevaluasi atau uji ulangjika ada.8.3 Kegiatan penimbangan, pengukuranatau pembagian yang kritis hendaklahdisaksikan atau dilakukan denganpengawasan yang setara. Sebelumpenggunaan personil produksihendaklah memverifikasi bahwabahan tersebut sudah ditetapkan dicatatan bets untuk produk antara atauBAO yang dimaksud.8.4 Kegiatan kritis lain hendaklahdisaksikan atau dilakukan denganpengendalian yang setara.PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLSProduction Operations8.1 Raw materials for intermediate andAPI manufacturing should beweighed or measured underappropriate conditions that do notaffect their suitability for use.Weighing and measuring devicesshould be of suitable accuracy forthe intended use.8.2 If a material is subdivided for lateruse in production operations, thecontainer receiving the materialshould be suitable and should be soidentified that the followinginformation is available:a) material name and/or itemcode;b) receiving or control number;c) weight or measure of materialin the new container; andd) re-evaluation or retest date ifappropriate.8.3 Critical weighing, measuring, orsubdividing operations should bewitnessed or subjected to anequivalent control. Prior to use,production personnel should verifythat the materials are those specifiedin the batch record for the intendedintermediate or API.8.4 Other critical activities should bewitnessed or subjected to anequivalent control.Edisi 2009 - 39 - 2009 Edition

Bab 8 - Produksi dan Pengawasan-Selama-ProsesChapter 8 - Production and In-Process Controls8.5 Hasil nyata hendaklah dibandingkandengan hasil yang diharapkan padatahap tertentu dalam proses produksi.Hasil yang diharapkan dengan rentangyang sesuai hendaklah ditetapkanberdasarkan data laboratorium, skalapilot atau pembuatan sebelumnya.Penyimpangan hasil yangberhubungan dengan langkah proseskritis hendaklah diinvestigasi untukmenentukan dampak atau yangberpotensi menimbulkan dampak padamutu yang dihasilkan dari bets yangkena dampak.8.6 Tiap penyimpangan hendaklahdidokumentasikan dan dijelaskan. Tiappenyimpangan kritis hendaklahdiinvestigasi.8.7 Status proses peralatan unit utamahendaklah ditandai baik pada unitindividu peralatan maupun dengandokumentasi yang sesuai, sistempengendalian menggunakan komputeratau cara alternatif.8.8 Bahan yang akan diproses ataudikerjakan ulang hendaklah diawasisecara sesuai untuk mencegahpenggunaan yang tidak diotorisasi.Batas Waktu8.9 Jika batas waktu telah ditetapkan padaprosedur produksi induk (lihat 6.15),batas waktu ini hendaklah dipenuhiuntuk memastikan mutu dari produkantara dan BAO. Penyimpanganhendaklah didokumentasikan dandievaluasi. Batas waktu mungkin tidaksesuai bila pengolahan mengacu padasuatu sasaran nilai (misal: pengaturanpH, hidrogenasi, pengeringan untukmencapai spesifikasi yang telahditentukan sebelumnya) karenapenyelesaian langkah reaksi ataupengolahan ditentukan olehpengambilan sampel dan pengujianselama-proses.8.10 Produk antara yang digunakan untukpengolahan lebih lanjut hendaklah8.5 Actual yields should be comparedwith expected yields at designatedsteps in the production process.Expected yields with appropriateranges should be established basedon previous laboratory, pilot scale, ormanufacturing data. Deviations inyield associated with critical processsteps should be investigated todetermine their impact or potentialimpact on the resulting quality ofaffected batches.8.6 Any deviation should be documentedand explained. Any critical deviationshould be investigated.8.7 The processing status of major unitsof equipment should be indicatedeither on the individual units ofequipment or by appropriatedocumentation, computer controlsystems, or alternative means.8.8 Materials to be reprocessed orreworked should be appropriatelycontrolled to prevent unauthorizeduse.Time Limits8.9 If time limits are specified in themaster production instruction (see6.15), these time limits should bemet to ensure the quality ofintermediates and APIs. Deviationsshould be documented andevaluated. Time limits may beinappropriate when processing to atarget value (e.g., pH adjustment,hydrogenation, drying to predeterminedspecification) becausecompletion of reactions or processingsteps are determined by inprocesssampling and testing.8.10 Intermediates held for furtherprocessing should be stored underEdisi 2009 ~ 40 ~ 2009 Edition

Bab 8 - Produksi dan Pengawasan-Selama-ProsesChapter 8 - Production and In-Process Controlsdisimpan pada kondisi yang sesuaiuntuk memastikan kesesuaianpenggunaannya.Pengambilan Sampel-Selama-Proses danPengawasan-Selama-Proses8.11 Prosedur tertulis hendaklah disiapkanuntuk memantau kemajuan danpengawasan pada kinerja langkahproses yang menyebabkan variabilitasmutu karakteristik produk antara danBAO. Pengawasan-selama-prosesdan kriteria penerimaannya hendaklahditetapkan berdasarkan informasi yangdiperoleh selama tahappengembangan atau data riwayat.8.12 Kriteria penerimaan dan tipe sertajangkau pengujian dapat tergantungpada :a) sifat produk antara atau BAOyang dibuat;b) reaksi atau langkah proses yangdilakukan; danc) tingkat di mana prosesmenghasilkan variabilitas mutuproduk.Pada tahap pembuatan awaldapat dilakukan pengawasanselama-prosesyang lebihlonggar, sedangkan pada tahapproses lanjut hendaklah dilakukanpengendalian yang lebihketat (misal: tahap isolasi danpurifikasi).8.13 Pengawasan-selama-proses kritis(dan pemantauan proses kritis),termasuk titik dan metode pemeriksaan,hendaklah dinyatakan secaratertulis dan disetujui oleh unit mutu.8.14 Pengawasan-selama-proses dapatdilakukan oleh personil terkualifikasidepartemen produksi dan prosesdapat disesuaikan tanpa persetujuanterlebih dahulu dari unit mutu jikaappropriate conditions to ensure theirsuitability for use.In-process Sampling and Controls8.11 Written procedures should beestablished to monitor the progressand control the performance ofprocessing steps that causevariability in the qualitycharacteristics of intermediates andAPIs. In-process controls and theiracceptance criteria should bedefined based on the informationgained during the development stageor historical data.8.12 The acceptance criteria and type andextent of testing can depend on :a) the nature of the intermediateor API being manufactured;b) the reaction or process stepbeing conducted; andc) the degree to which the processintroduces variability in theproduct’s quality.Less stringent in-processcontrols may be appropriate inearly processing steps,whereas tighter controls maybe appropriate for laterprocessing steps (e.g., isolationand purification steps).8.13 Critical in-process controls (andcritical process monitoring), includingthe control points and methods,should be stated in writing andapproved by the quality unit(s).8.14 In-process controls can beperformed by qualified productiondepartment personnel and theprocess adjusted without prior qualityunit(s) approval if the adjustmentsEdisi 2009 ~ 41 ~ 2009 Edition

Bab 8 - Produksi dan Pengawasan-Selama-ProsesChapter 8 - Production and In-Process Controlsmasih dalam batas yang telahditentukan dan disetujui sebelumnyaoleh unit mutu. Seluruh pengujian danhasilnya hendaklah didokumentasikansebagai bagian dari catatan bets.8.15 Prosedur tertulis hendaklah menjelaskanmetode pengambilan sampeluntuk bahan, produk antara dan BAOselama-proses. Pola dan prosedurpengambilan sampel hendaklahdidasarkan pada cara pengambilansampel yang ilmiah.8.16 Pengambilan sampel selama-proseshendaklah dilakukan denganmenggunakan prosedur yang didesainuntuk mencegah kontaminasi daribahan dan produk antara atau BAOlain yang diambilnya. Prosedurhendaklah ditetapkan untukmemastikan integritas dari sampelsetelah pengambilan.8.17 Investigasi terhadap HULS lazimnyatidak diperlukan untuk pengujianselama-proses yang bertujuan untukmemantau dan/atau menyesuaikanproses.Blending Bets Produk Antara atau BAO8.18 Dalam Pedoman ini blendingdidefinisikan sebagai proses penggabunganbahan dengan spesifikasiyang sama untuk menghasilkanproduk antara atau BAO yanghomogen. Pencampuran fraksi daribets tunggal (misal mengumpulkanbeberapa hasil sentrifugasi dari betskristalisasi tunggal) atau fraksikombinasi dari beberapa bets selamaprosesuntuk pengolahan lebih lanjutdianggap sebagai bagian dari prosesproduksi dan tidak dianggap sebagaiblending.8.19 Bets HULS hendaklah tidakdigabungkan dengan bets lain untuktujuan memenuhi spesifikasi. Sebelummelalui proses blending, tiap betsyang disatukan ke dalam gabunganare made within pre-establishedlimits approved by the quality unit(s).All tests and results should be fullydocumented as part of the batchrecord.8.15 Written procedures should describethe sampling methods for in-processmaterials, intermediates, and APIs.Sampling plans and proceduresshould be based on scientificallysound sampling practices.8.16 In-process sampling should beconducted using proceduresdesigned to prevent contamination ofthe sampled material and otherintermediates or APIs. Proceduresshould be established to ensure theintegrity of samples after collection.8.17 OOS investigations are not normallyneeded for in-process tests that areperformed for the purpose ofmonitoring and/or adjusting theprocess.Blending Batches of Intermediates orAPIs8.18 For the purpose of this document,blending is defined as the process ofcombining materials within the samespecification to produce ahomogeneous intermediate or API.In-process mixing of fractions fromsingle batches (e.g., collectingseveral centrifuge loads from asingle crystallization batch) orcombining fractions from severalbatches for further processing isconsidered to be part of theproduction process and is notconsidered to be blending.8.19 OOS batches should not be blendedwith other batches for the purpose ofmeeting specifications. Each batchincorporated into the blend shouldhave been manufactured using anEdisi 2009 ~ 42 ~ 2009 Edition

Bab 8 - Produksi dan Pengawasan-Selama-ProsesChapter 8 - Production and In-Process Controlsbets hendaklah telah dibuat denganmenggunakan suatu proses yang telahditentukan dan hendaklah telah diujisecara individu dan dibuktikanmemenuhi spesifikasi yang sesuai.8.20 Proses blending yang dapat diterimameliputi tetapi tidak dibatasi pada:a) blending bets kecil untukmemperbesar ukuran bets; danb) blending dari tailings (yaitu,jumlah yang relatif kecil daribahan hasil proses isolasi) daribets produk antara atau BAOyang sama untuk membentukbets tunggal.8.21 Proses blending hendaklah diawasidan didokumentasikan secara memadaiserta bets hasil blending,hendaklah diuji kesesuaiannyaterhadap spesifikasi yang telahditentukan.8.22 Catatan bets dari proses blendinghendaklah memungkinkan ketertelusurankembali ke bets individual yangmerupakan bagian dari blend.8.23 Bila sifat fisik dari BAO kritis (misal:BAO dimaksudkan untuk digunakandalam bentuk sediaan padat oral ataususpensi), proses blending hendaklahdivalidasi untuk menunjukkanhomogenitas dari kombinasi bets.Validasi hendaklah meliputi pengujiansifat kritis (misal: distribusi ukuranpartikel, densitas ruahan dan tapdensity) yang mungkin diakibatkanoleh proses blending.8.24 Jika blending dapat memberi dampakburuk terhadap stabilitas, hendaklahdilakukan uji stabilitas pada bets hasilblending terakhir.8.25 Tanggal daluwarsa atau uji ulang betshasil blending hendaklah didasarkanpada tanggal pembuatan tailings ataubets pada blending yang tertua.established process and should havebeen individually tested and found tomeet appropriate specifications priorto blending.8.20 Acceptable blending operationsinclude but are not limited to:a) blending of small batches toincrease batch size; andb) blending of tailings (i.e.,relatively small quantities ofisolated material) from batchesof the same intermediate or APIto form a single batch.8.21 Blending processes should beadequately controlled anddocumented and the blended batchshould be tested for conformance toestablished specifications whereappropriate.8.22 The batch record of the blendingprocess should allow traceabilityback to the individual batches thatmake up the blend.8.23 Where physical attributes of the APIare critical (e.g., APIs intended foruse in solid oral dosage forms orsuspensions), blending operationsshould be validated to showhomogeneity of the combined batch.Validation should include testing ofcritical attributes (e.g., particle sizedistribution, bulk density, and tapdensity) that may be affected by theblending process.8.24 If the blending could adversely affectstability, stability testing of the finalblended batches should beperformed.8.25 The expiry or retest date of theblended batch should be based onthe manufacturing date of the oldesttailings or batch in the blend.Edisi 2009 ~ 43 ~ 2009 Edition

Bab 8 - Produksi dan Pengawasan-Selama-ProsesChapter 8 - Production and In-Process ControlsPengawasan terhadap Kontaminasi8.26 Bahan tersisa dapat dipindahkan kedalam bets yang berurutan dari produkantara atau BAO yang sama bila adapengendalian yang memadai. Contoh:mencakup sisa yang menempel padadinding micronizer, lapisan sisa kristallembab yang tertinggal dalam drumsentrifus setelah dikeluarkan danpengeluaran cairan atau kristal yangtidak sempurna dari wadah prosespada saat pemindahan bahan tersebutke langkah proses berikut.Pemindahan bahan tersebuthendaklah tidak mengakibatkandegradan atau kontaminasi mikrobaterbawa dalam jumlah yang dapatmengubah secara buruk profilimpuritas BAO yang telah ditentukan.8.27 Proses produksi hendaklah dilakukandengan suatu cara yang akanmencegah kontaminasi pada produkantara atau BAO oleh bahan lain.8.28 Tindakan pencegahan untukmenghindari kontaminasi hendaklahdilakukan pada saat menangani BAOsetelah pemurnian.Contamination Control8.26 Residual materials can be carriedover into successive batches of thesame intermediate or API if there isadequate control. Examples includeresidue adhering to the wall of amicronizer, residual layer of dampcrystals remaining in a centrifugebowl after discharge, and incompletedischarge of fluids or crystals from aprocessing vessel upon transfer ofthe material to the next step in theprocess. Such carryover should notresult in the carryover of degradantsor microbial contamination that mayadversely alter the established APIimpurity profile.8.27 Production operations should beconducted in a manner that willprevent contamination ofintermediates or APIs by othermaterials.8.28 Precautions to avoid contaminationshould be taken when APIs arehandled after purification.Edisi 2009 ~ 44 ~ 2009 Edition

Bab 9PENGEMASAN DANLABEL IDENTIFIKASI BAODAN PRODUK ANTARAUmum9.1 Hendaklah tersedia prosedur tertulisyang menjelaskan penerimaan,identifikasi, karantina, pengambilansampel, pemeriksaan dan/ataupengujian dan pelulusan sertapenanganan bahan pengemas danlabel.9.2 Bahan pengemas dan label hendaklahsesuai dengan spesifikasi yang telahditentukan. Bahan yang tidak sesuaidengan spesifikasi tersebut hendaklahditolak untuk mencegahpenggunaannya dalam proses dimana bahan tersebut tidak sesuai.9.3 Catatan hendaklah dipelihara untuktiap pengiriman label dan bahanpengemas yang menunjukkanpenerimaan, pemeriksaan ataupengujian dan keputusan diterimaatau ditolak.Bahan Pengemas9.4 Wadah hendaklah memberikanperlindungan yang memadai terhadapkerusakan atau kontaminasi produkantara atau BAO yang mungkin terjadiselama transportasi dan penyimpananyang direkomendasikan.9.5 Wadah hendaklah bersih dan,tergantung dari sifat produk antaraatau BAO, disanitasi untukmemastikan kesesuaian denganpenggunaan yang diinginkan. Wadahini hendaklah tidak reaktif, aditif atauabsorptif sehingga mengubah mutudari produk antara atau BAO di luarbatas yang ditetapkan.Chapter 9GeneralPACKAGING ANDIDENTIFICATIONLABELLING OF APIsAND INTERMEDIATES9.1 There should be written proceduresdescribing the receipt, identification,quarantine, sampling, examinationand/or testing and release, andhandling of packaging and labellingmaterials.9.2 Packaging and labelling materialsshould conform to establishedspecifications. Those that do notcomply with such specificationsshould be rejected to prevent theiruse in operations for which they areunsuitable.9.3 Records should be maintained foreach shipment of labels andpackaging materials showing receipt,examination, or testing, and whetheraccepted or rejected.Packaging Materials9.4 Containers should provide adequateprotection against deterioration orcontamination of the intermediate orAPI that may occur duringtransportation and recommendedstorage.9.5 Containers should be clean and,where indicated by the nature of theintermediate or API, sanitized toensure that they are suitable for theirintended use. These containersshould not be reactive, additive, orabsorptive so as to alter the qualityof the intermediate or API beyondthe specified limits.Edisi 2009 - 45 - 2009 Edition

Bab 9 - Pengemasan dan Label Identifikasi BAO danProduk AntaraChapter 9 - Packaging and Identification Labelling of APIsand Intermediates9.6 Wadah yang digunakan kembalihendaklah dibersihkan berdasarkanprosedur yang terdokumentasi danseluruh label sebelumnya hendaklahdilepas atau dihilangkan identitasnya.Pengeluaran dan Pengendalian Label9.7 Akses ke dalam area penyimpananlabel hendaklah dibatasi pada personilyang diberi wewenang.9.8 Prosedur hendaklah dilaksanakanuntuk merekonsiliasi jumlah label yangdikeluarkan, digunakan dandikembalikan serta untukmengevaluasi ketidaksesuaian yangditemukan antara jumlah wadah yangdiberi label dan jumlah label yangdikeluarkan. Ketidaksesuaian tersebuthendaklah diinvestigasi daninvestigasi hendaklah disetujui olehunit mutu.9.9 Seluruh kelebihan label yang sudahdiberi nomor bets atau pencetakanlain yang berhubungan dengan betshendaklah dimusnahkan. Label yangdikembalikan hendaklah dijaga dandisimpan sedemikian rupa sehinggamencegah pencampurbauran danmemberikan identifikasi yang sesuai.9.10 Label yang sudah tidak berlakuhendaklah dimusnahkan.9.11 Alat cetak yang digunakan padapencetakan label untuk kegiatanpengemasan hendaklah diawasi untukmemastikan bahwa seluruh cetakansesuai dengan cetakan yangditetapkan pada catatan produksibets.9.12 Label tercetak yang dikeluarkan untuksuatu bets hendaklah diperiksa secarateliti terhadap identitas yang benardan kesesuaiannya terhadapspesifikasi yang tercantum padacatatan produksi induk. Hasil daripemeriksaan ini hendaklahdidokumentasikan.9.6 If containers are re-used, theyshould be cleaned in accordancewith documented procedures and allprevious labels should be removedor defaced.Label Issuance and Control9.7 Access to the label storage areasshould be limited to authorisedpersonnel.9.8 Procedures should be used toreconcile the quantities of labelsissued, used, and returned and toevaluate discrepancies foundbetween the number of containerslabelled and the number of labelsissued. Such discrepancies shouldbe investigated, and the investigationshould be approved by the qualityunit(s).9.9 All excess labels bearing batchnumbers or other batch-relatedprinting should be destroyed.Returned labels should bemaintained and stored in a mannerthat prevents mix-ups and providesproper identification.9.10 Obsolete and out-dated labelsshould be destroyed.9.11 Printing devices used to print labelsfor packaging operations should becontrolled to ensure that allimprinting conforms to the printspecified in the batch productionrecord.9.12 Printed labels issued for a batchshould be carefully examined forproper identity and conformity tospecifications in the masterproduction record. The results of thisexamination should be documented.Edisi 2009 ~ 46 ~ 2009 Edition

Bab 9 - Pengemasan dan Label Identifikasi BAO danProduk AntaraChapter 9 - Packaging and Identification Labelling of APIsand Intermediates9.13 Label tercetak yang representatifhendaklah dilampirkan dalam catatanproduksi bets.Kegiatan Pengemasan dan Pelabelan9.14 Hendaklah ada prosedurterdokumentasi yang dirancang untukmemastikan bahwa digunakan bahanpengemas dan label yang benar.9.15 Kegiatan pelabelan hendaklahdirancang untuk mencegah campurbaur. Hendaklah ada pemisahan fisikatau ruang dari kegiatan yangmelibatkan produk antara atau BAOyang lain.9.16 Label yang digunakan pada wadahproduk antara atau BAO hendaklahmenunjukkan nama atau kodeidentifikasi, nomor bets produk dankondisi penyimpanan, apabilainformasi tersebut kritis untukmenjamin mutu produk antara atauBAO.9.17 Apabila produk antara atau BAOdimaksudkan untuk dipindahkan diluar pengendalian sistem manajemenbahan dari pabrik pembuat, makanama dan alamat pembuat, jumlah isidan kondisi pengangkutan khusus danberbagai persyaratan legal khusushendaklah juga dicakup pada label.Untuk produk antara atau BAOdengan tanggal daluwarsa, tanggaldaluwarsa hendaklah dicantumkanpada label dan Sertifikat Analisis.Untuk produk antara atau BAOdengan tanggal uji ulang, tanggal ujiulang hendaklah dicantumkan padalabel dan/atau Sertifikat Analisis.9.18 Fasilitas pengemasan dan pelabelanhendaklah segera diperiksa sebelumpenggunaan untuk memastikanbahwa seluruh bahan yang tidakdiperlukan untuk kegiatanpengemasan berikutnya telahdipindahkan. Pemeriksaan inihendaklah didokumentasikan padacatatan produksi bets, buku log atau9.13 A printed label representative ofthose used should be included in thebatch production record.Packaging and Labelling Operations9.14 There should be documentedprocedures designed to ensure thatcorrect packaging materials andlabels are used.9.15 Labelling operations should bedesigned to prevent mix-ups. Thereshould be physical or spatialseparation from operations involvingother intermediates or APIs.9.16 Labels used on containers ofintermediates or APIs shouldindicate the name or identifyingcode, the batch number of theproduct, and storage conditions,when such information is critical toassure the quality of intermediate orAPI.9.17 If the intermediate or API is intendedto be transferred outside the controlof the manufacturer’s materialmanagement system, the name andaddress of the manufacturer,quantity of contents, and specialtransport conditions and any speciallegal requirements should also beincluded on the label. Forintermediates or APIs with an expirydate, the expiry date should beindicated on the label and Certificateof Analysis. For intermediates orAPIs with a retest date, the retestdate should be indicated on the labeland/or Certificate of Analysis.9.18 Packaging and labelling facilitiesshould be inspected immediatelybefore use to ensure that allmaterials not needed for the nextpackaging operation have beenremoved. This examination shouldbe documented in the batchproduction records, the logbook, orother documentation system.Edisi 2009 ~ 47 ~ 2009 Edition

Bab 9 - Pengemasan dan Label Identifikasi BAO danProduk AntaraChapter 9 - Packaging and Identification Labelling of APIsand Intermediatessistem dokumentasi lain.9.19 Produk antara atau BAO yangdikemas dan dilabel hendaklahdiperiksa untuk memastikan bahwawadah dan kemasan pada betsmemiliki label yang benar.Pemeriksaan ini hendaklahmerupakan bagian dari kegiatanpengemasan. Hasil pemeriksaan inihendaklah dicatat pada catatanproduksi bets atau catatanpengawasan bets.9.20 Wadah produk antara atau BAO yangdiangkut di luar pengendalian pabrikhendaklah disegel sedemikian rupahingga jika segel rusak atau hilang,penerima akan menyadari bahwaisinya mungkin telah berubah.9.19 Packaged and labelled intermediatesor APIs should be examined toensure that containers and packagesin the batch have the correct label.This examination should be part ofthe packaging operation. Results ofthese examinations should berecorded in the batch production orcontrol records.9.20 Intermediate or API containers thatare transported outside of themanufacturer's control should besealed in a manner such that, if theseal is breached or missing, therecipient will be alerted to thepossibility that the contents mayhave been altered.Edisi 2009 ~ 48 ~ 2009 Edition

Bab 10Chapter 10PENYIMPANANDAN DISTRIBUSISTORAGE ANDDISTRIBUTIONProsedur Penyimpanan10.1 Fasilitas hendaklah tersedia untukpenyimpanan seluruh bahan padakondisi yang sesuai (misal: bila perlu,temperatur dan kelembaban yangterkendali). Catatan mengenai kondisiini hendaklah dipelihara bila kondisitersebut kritis untuk menjagakarakteristik bahan.10.2 Kecuali bila ada suatu sistem alternatifuntuk mencegah penggunaan tidaksesuai peruntukannya atau tidakterotorisasi dari bahan-bahan yangdikarantina, ditolak, dikembalikan atauditarik kembali, area penyimpananterpisah hendaklah disediakan untukpenyimpanan sementara sampaidiambil keputusan terhadappenggunaan selanjutnya.Prosedur Distribusi10.3 Produk antara dan BAO hendaklahdiluluskan untuk distribusi kepadapihak ketiga hanya setelah bahantersebut diluluskan oleh unit mutu.Produk antara dan BAO dalam kondisikarantina dapat dipindahkan ke unitlain di bawah pengawasanperusahaan bila diotorisasi oleh unitmutu dan jika pengawasan dandokumentasi yang sesuai tersedia.10.4 Produk antara dan BAO hendaklahdiangkut sedemikian rupa sehinggatidak memberi dampak buruk terhadapmutu bahan tersebut.10.5 Kondisi khusus transportasi ataupenyimpanan untuk produk antara danBAO hendaklah dinyatakan padalabel.10.6 Untuk transportasi produk antara danWarehousing Procedures10.1 Facilities should be available for thestorage of all materials underappropriate conditions (e.g.controlled temperature and humiditywhen necessary). Records should bemaintained of these conditions if theyare critical for the maintenance ofmaterial characteristics.10.2 Unless there is an alternative systemto prevent the unintentional orunauthorized use of quarantined,rejected, returned, or recalledmaterials, separate storage areasshould be assigned for theirtemporary storage until the decisionas to their future use has been taken.Distribution Procedures10.3 APIs and intermediates should onlybe released for distribution to thirdparties after they have been releasedby the quality unit(s). APIs andintermediates can be transferredunder quarantine to another unitunder the company’s control whenauthorized by the quality unit(s) and ifappropriate controls anddocumentation are in place.10.4 APIs and intermediates should betransported in a manner that doesnot adversely affect their quality.10.5 Special transport or storageconditions for an API or intermediateshould be stated on the label.10.6 The manufacturer should ensure thatEdisi 2009 - 49 - 2009 Edition

Bab 10 - Penyimpanan dan DistribusiChapter 10 - Storage and DistributionBAO, pabrik pembuat hendaklahmemastikan bahwa penerima kontrakpengangkutan (kontraktor) memahamidan mematuhi kondisi transportasidan penyimpanan yang sesuai.10.7 Hendaklah tersedia suatu sistem dimana distribusi tiap bets produkantara dan/atau BAO dapat segeraditetapkan untuk memungkinkanpenarikan kembali.the contract acceptor (contractor) fortransportation of the API orintermediate understands and followsthe appropriate transport and storageconditions.10.7 A system should be in place by whichthe distribution of each batch ofintermediate and/or API can bereadily determined to permit its recall.Edisi 2009 ~ 50 ~ 2009 Edition

Bab 11PENGAWASAN MUTUChapter 11QUALITY CONTROLPengawasan Umum11.1 Unit mutu yang independen hendaklahmemiliki fasilitas laboratorium yangmemadai untuk digunakan.11.2 Hendaklah tersedia prosedurterdokumentasi yang menguraikanpengambilan sampel, pengujian,pelulusan atau penolakan bahan danpencatatan serta penyimpanan datalaboratorium. Catatan laboratoriumhendaklah dipelihara sesuai denganButir 6.20 – 6.21.11.3 Seluruh spesifikasi, pola pengambilansampel dan prosedur pengujianhendaklah terbukti secara ilmiah dansesuai untuk memastikan bahwabahan baku, produk antara, BAO sertabahan pengemas dan label memenuhistandar mutu yang ditetapkandan/atau kemurnian. Spesifikasi danprosedur pengujian hendaklahkonsisten dengan yang tercantumdalam pendaftaran ke badan otoritasnasional. Dapat juga ada spesifikasitambahan selain yang tercantumdalam pendaftaran. Spesifikasi, polapengambilan sampel dan prosedurpengujian, termasuk perubahannyahendaklah dibuat oleh unit organisasiyang sesuai dan dikaji serta disetujuioleh unit mutu.11.4 Spesifikasi yang sesuai hendaklahditetapkan untuk BAO sesuai standaryang diterima dan konsisten denganproses pembuatan. Spesifikasihendaklah mencakup pengawasanimpuritas (misal impuritas organik,impuritas anorganik dan pelarutresidual). Jika BAO memilikispesifikasi untuk kemurnian mikroba,batas bertindak yang sesuai untukangka mikroba total dan organismeyang tidak diharapkan hendaklahGeneral Controls11.1 The independent quality unit(s)should have at its disposal adequatelaboratory facilities.11.2 There should be documentedprocedures describing sampling,testing, approval or rejection ofmaterials, and recording and storageof laboratory data. Laboratoryrecords should be maintained inaccordance with Section 6.20 – 6.21.11.3 All specifications, sampling plans,and test procedures should bescientifically sound and appropriateto ensure that raw materials,intermediates, APIs, and labels andpackaging materials conform toestablished standards of qualityand/or purity. Specifications and testprocedures should be consistent withthose included in the nationalauthority registration file. There canbe specifications in addition to thosein the registration file. Specifications,sampling plans, and test procedures,including changes to them, should bedrafted by the appropriateorganizational unit and reviewed andapproved by the quality unit(s).11.4 Appropriate specifications should beestablished for APIs in accordancewith accepted standards andconsistent with the manufacturingprocess. The specifications shouldinclude a control of the impurities(e.g. organic impurities, inorganicimpurities, and residual solvents). Ifthe API has a specification formicrobiological purity, appropriateaction limits for total microbial countsand objectionable organisms shouldEdisi 2009 - 51 - 2009 Edition

Bab 11 - Pengawasan MutuChapter 11- Quality Controlditetapkan dan dipenuhi. Bila BAOmemiliki spesifikasi untuk endotoksin,batas bertindak yang sesuaihendaklah ditetapkan dan dipenuhi.11.5 Pengawasan mutu hendaklah diikutidan didokumentasikan pada saatpelaksanaan. Berbagai penyimpangandari prosedur yang diuraikan di atashendaklah didokumentasikan dandijelaskan.11.6 Tiap HULS yang diperoleh hendaklahdiinvestigasi dan didokumentasikanberdasarkan suatu prosedur. Prosedurini hendaklah mensyaratkan analisisdata, penilaian apakah ada suatumasalah yang signifikan, alokasi tugasuntuk tindakan perbaikan dankesimpulan. Pengambilan sampelulang dan/atau pengujian ulangsetelah HULS hendaklah dilakukanberdasarkanprosedurterdokumentasi.11.7 Pereaksi dan larutan baku hendaklahdisiapkan dan diberi label mengikutiprosedur tertulis. Tanggal "digunakansebelum" hendaklah ditulis untukpereaksi analisis dan larutan baku.11.8 Baku pembanding primer hendaklahdiperoleh sebagaimana mestinyauntuk pembuatan BAO. Sumber daritiap baku pembanding primerhendaklah didokumentasikan. Catatanpenyimpanan dan penggunaan tiapbaku pembanding primer yang sesuaidengan rekomendasi pemasokhendaklah dipelihara. Bakupembanding primer yang diperolehdari sumber resmi yang telah diakuilazimnya digunakan tanpa pengujianjika disimpan pada kondisi yangkonsisten dengan rekomendasipembuat.11.9 Jika baku pembanding primer tidaktersedia dari sumber resmi yang telahdiakui, suatu "baku primer in-house"hendaklah ditetapkan. Pengujian yangsesuai hendaklah dilakukan untukbe established and met. If the APIhas a specification for endotoxins,appropriate action limits should beestablished and met.11.5 Quality controls should be followedand documented at the time ofperformance. Any departures fromthe above described proceduresshould be documented andexplained.11.6 Any OOS result obtained should beinvestigated and documentedaccording to a procedure. Thisprocedure should require analysis ofthe data, assessment of whether asignificant problem exists, allocationof the tasks for corrective actions,and conclusions. Any resamplingand/or retesting after OOS resultsshould be performed according to adocumented procedure.11.7 Reagents and standard solutionsshould be prepared and labelledfollowing written procedures. “Usedby” dates should be applied asappropriate for analytical reagents orstandard solutions.11.8 Primary reference standards shouldbe obtained as appropriate for themanufacture of APIs. The source ofeach primary reference standardshould be documented. Recordsshould be maintained of eachprimary reference standard’s storageand use in accordance with thesupplier’s recommendations. Primaryreference standards obtained froman officially recognized source arenormally used without testing ifstored under conditions consistentwith the supplier’s recommendations.11.9 Where a primary reference standardis not available from an officiallyrecognized source, an “in-houseprimary standard” should beestablished. Appropriate testingEdisi 2009 ~ 52 ~ 2009 Edition

Bab 11 - Pengawasan MutuChapter 11- Quality Controlmenetapkan secara penuh identitasdan kemurnian dari baku pembandingprimer. Dokumentasi yang sesuai daripengujian ini hendaklah dipelihara.11.10 Baku pembanding sekunderhendaklah disiapkan, diidentifikasi,diuji, diluluskan dan disimpan secarabenar. Kesesuaian tiap bets dari bakupembanding sekunder hendaklahditentukan sebelum penggunaanpertama dengan membandingkannyaterhadap baku pembanding primer.Tiap bets dari baku pembandingsekunder hendaklah direkualifikasisecara berkala sesuai protokol tertulis.Pengujian Produk Antara dan BAO11.11 Untuk tiap bets produk antara atauBAO pengujian laboratorium yangsesuai hendaklah dilaksanakan untukmenentukan kesesuaiannya denganspesifikasi.11.12 Untuk tiap BAO hendaklah ditetapkanprofil impuritas yang menggambarkanimpuritas yang dapat dan tidak dapatdiidentifikasi yang ada pada betstipikal yang dihasilkan dari prosesproduksi yang dikendalikan secaraspesifik. Profil impuritas hendaklahmencakup identitas atau beberapaketentuan analitis kualitatif (misal:waktu retensi), rentang tiap impuritasyang diamati dan klasifikasi tiapimpuritas yang diidentifikasi (misal:anorganik, organik, pelarut). Profilimpuritas lazimnya tergantung padaproses produksi dan asal dari BAO.Profil impuritas lazimnya tidakdiperlukan bagi BAO yang berasal dariherba atau jaringan hewani.Pertimbangan bioteknologi tercakuppada pedoman ICH Q6B.11.13 Pada interval yang sesuai profilimpuritas hendaklah dibandingkanterhadap profil impuritas yangdiberikan kepada regulator ataudibandingkan terhadap data riwayatuntuk mendeteksi perubahan padashould be performed to establishfully the identity and purity of theprimary reference standard.Appropriate documentation of thistesting should be maintained.11.10 Secondary reference standardsshould be appropriately prepared,identified, tested, approved, andstored. The suitability of each batchof secondary reference standardshould be determined prior to firstuse by comparing against a primaryreference standard. Each batch ofsecondary reference standard shouldbe periodically requalified inaccordance with a written protocol.Testing of Intermediates and APIs11.11 For each batch of intermediate andAPI, appropriate laboratory testsshould be conducted to determineconformance to specifications.11.12 An impurity profile describing theidentified and unidentified impuritiespresent in a typical batch producedby a specific controlled productionprocess should normally beestablished for each API. Theimpurity profile should include theidentity or some qualitative analyticaldesignation (e.g. retention time), therange of each impurity observed, andclassification of each identifiedimpurity (e.g. inorganic, organic,solvent). The impurity profile isnormally dependent upon theproduction process and origin of theAPI. Impurity profiles are normallynot necessary for APIs from herbalor animal tissue origin.Biotechnology considerations arecovered in ICH Guideline Q6B.11.13 The impurity profile should becompared at appropriate intervalsagainst the impurity profile in theregulatory submission or comparedagainst historical data in order todetect changes to the API resultingEdisi 2009 ~ 53 ~ 2009 Edition

Bab 11 - Pengawasan MutuChapter 11- Quality ControlBAO yang dihasilkan dari modifikasipada bahan baku, parameterpengoperasian peralatan atau prosesproduksi.11.14 Uji mikroba yang sesuai hendaklahdilaksanakan pada tiap bets produkantara atau BAO di mana mutumikroba ditetapkan.Validasi Metode Analisis – lihat Bab 12Sertifikat Analisis11.15 Sertifikat Analisis yang otentikhendaklah diterbitkan untuk tiap betsproduk antara atau BAO ataspermintaan.11.16 Informasi mengenai nama produkantara atau BAO dan jika diperlukan,termasuk kelas, nomor bets dantanggal pelulusan hendaklahdicantumkan pada Sertifikat Analisis.Untuk produk antara atau BAO yangbertanggal daluwarsa, tanggaltersebut hendaklah dicantumkan padalabel dan Sertifikat Analisis. Untukproduk antara atau BAO dengantanggal uji ulang, tanggal tersebuthendaklah dicantumkan pada labelatau Sertifikat Analisis.11.17 Sertifikat hendaklah mencantumkantiap pengujian yang dilakukan sesuaipersyaratan kompendial ataupelanggan, termasuk bataspenerimaan dan hasil numerik yangdiperoleh (jika hasil pengujian berupanumerik).11.18 Sertifikat hendaklah diberi tanggal danditandatangani oleh personil dari unitmutu yang berwenang dan hendaklahmencantumkan nama, alamat dannomor telepon pembuat asal. Jikaanalisis dilakukan oleh pengemasulang atau pemroses ulang, SertifikatAnalisis hendaklah mencantumkannama, alamat dan nomor teleponpengemas ulang/pemroses ulang danreferensi nama pembuat asal.from modifications in raw materials,equipment operating parameters, orthe production process.11.14 Appropriate microbiological testsshould be conducted on each batchof intermediate and API wheremicrobial quality is specified.Validation of Analytical Procedures - seeChapter 12Certificates of Analysis11.15 Authentic Certificates of Analysisshould be issued for each batch ofintermediate or API on request.11.16 Information on the name of theintermediate or API including whereappropriate its grade, the batchnumber, and the date of releaseshould be provided on the Certificateof Analysis. For intermediates orAPIs with an expiry date, the expirydate should be provided on the labeland Certificate of Analysis. Forintermediates or APIs with a retestdate, the retest date should beindicated on the label and/orCertificate of Analysis.11.17 The Certificate should list each testperformed in accordance withcompendial or customerrequirements, including theacceptance limits, and the numericalresults obtained (if test results arenumerical).11.18 Certificates should be dated andsigned by authorised personnel ofthe quality unit(s) and should showthe name, address and telephonenumber of the original manufacturer.Where the analysis has been carriedout by a repacker or reprocessor, theCertificate of Analysis should showthe name, address and telephonenumber of the repacker/reprocessorand a reference to the name of theEdisi 2009 ~ 54 ~ 2009 Edition

Bab 11 - Pengawasan MutuChapter 11- Quality Controloriginal manufacturer.11.19 Jika Sertifikat baru diterbitkan olehatau atas nama pengemasulang/pemroses ulang, agen atauperantara, sertifikat ini hendaklahmencantumkan nama, alamat dannomor telepon laboratorium yangmelakukan analisis. Sertifikathendaklah juga mencantumkanreferensi nama dan alamat pembuatasal dan Sertifikat bets asli,salinannya hendaklah dilampirkan.Pemantauan Stabilitas BAO11.20 Program pengujian stabilitas ongoingyang terdokumentasihendaklah dirancang untukmemantau karakteristik stabilitasBAO dan hasilnya hendaklahdigunakan untuk mengonfirmasikondisi penyimpanan, tanggal ujiulang atau daluwarsa yang sesuai.11.21 Prosedur pengujian yang digunakandalam uji stabilitas hendaklahdivalidasi dan mengindikasikanstabilitas.11.22 Sampel untuk uji stabilitas hendaklahdisimpan dalam wadah yangmenyimulasikan wadah di pasar.Sebagai contoh, jika BAO di pasarkandalam kantong yang ditempatkandalam drum fiber, sampel untuk ujistabilitas dapat dikemas dalamkantong dengan bahan yang samadan dalam drum skala kecil dengankomposisi bahan yang serupa atauidentik dengan drum yang digunakandi pasar.11.23 Lazimnya tiga bets komersial pertamahendaklah digunakan pada programpemantauan stabilitas untukmengonfirmasi tanggal uji ulang ataudaluwarsa. Namun jika data dari ujisebelumnya menunjukkan bahwaBAO diharapkan tetap stabil selamaminimal dua tahun, dapat digunakankurang dari tiga bets.11.19 If new certificates are issued by or onbehalf of repackers/reprocessors,agents or brokers, these Certificatesshould show the name, address andtelephone number of the laboratorythat performed the analysis. Theyshould also contain a reference tothe name and address of the originalmanufacturer and to the originalbatch Certificate, a copy of whichshould be attached.Stability Monitoring of APIs11.20 A documented, on-going testingprogram should be designed tomonitor the stability characteristics ofAPIs, and the results should be usedto confirm appropriate storageconditions and retest or expiry dates.11.21 The test procedures used in stabilitytesting should be validated and bestability indicating.11.22 Stability samples should be stored incontainers that simulate the marketcontainer. For example, if the API ismarketed in bags within fiber drums,stability samples can be packaged inbags of the same material and insmaller scale drums of similar oridentical material composition to themarket drums.11.23 Normally the first three commercialproduction batches should be placedon the stability monitoring program toconfirm the retest or expiry date.However, where data from previousstudies show that the API isexpected to remain stable for at leasttwo years, fewer than three batchescan be used.Edisi 2009 ~ 55 ~ 2009 Edition

Bab 11 - Pengawasan MutuChapter 11- Quality Control11.24 Sesudah itu setidaknya satu bets pertahun dari BAO yang dibuat (kecualitidak ada yang diproduksi pada tahuntersebut) hendaklah ditambahkanpada program pemantauan stabilitasdan diuji paling sedikit setahun sekaliuntuk mengonfirmasi stabilitas.11.25 Terhadap BAO yang masasimpannya pendek hendaklah lebihsering dilakukan pengujian. Sebagaicontoh, terhadap BAObioteknologi/biologi dan BAO lainyang masa simpannya satu tahunatau kurang, sampel stabilitashendaklah diperoleh dan diuji tiapbulan untuk tiga bulan pertama danpada interval tiga bulan setelahnya.Jika data yang ada mengonfirmasibahwa stabilitas BAO tidakbermasalah, dapat dipertimbangkanpengurangan interval uji spesifik(misal: pengujian 9 bulan).11.26 Jika sesuai, kondisi penyimpananstabilitas hendaklah konsisten denganICH Guidelines on Stability.Penanggalan Daluwarsa dan Uji Ulang11.27 Jika produk antara dimaksudkan untukditransfer di luar pengendalianmanajemen bahan pabrik pembuatserta tanggal daluwarsa dan uji ulangtelah disetujui, hendaklah tersediainformasi stabilitas pendukung (misal:data yang dipublikasikan, hasil uji).11.28 Tanggal daluwarsa atau uji ulang BAOhendaklah berdasarkan pada evaluasidata yang berasal dari studi stabilitas.Umumnya digunakan tanggal ujiulang, bukan tanggal daluwarsa.11.29 Tanggal daluwarsa atau uji ulang BAOawal dapat ditetapkan berdasarkanbets skala pilot jika (1) bets skala pilotmenerapkan metode pembuatan danprosedur yang menyimulasikan prosesakhir yang akan digunakan pada skalapembuatan komersial; dan (2) mutu11.24 Thereafter, at least one batch peryear of API manufactured (unlessnone is produced that year) shouldbe added to the stability monitoringprogram and tested at least annuallyto confirm the stability.11.25 For APIs with short shelf-lives,testing should be done morefrequently. For example, for thosebiotechnological/biologic and otherAPIs with shelf-lives of one year orless, stability samples should beobtained and should be testedmonthly for the first three months,and at three month intervals afterthat. When data exist that confirmthat the stability of the API is notcompromised, elimination of specifictest intervals (e.g. 9 month testing)can be considered.11.26 Where appropriate, the stabilitystorage conditions should beconsistent with the ICH guidelines onstability.Expiry and Retest Dating11.27 When an intermediate is intended tobe transferred outside the control ofthe manufacturer’s materialmanagement system and an expiryor retest date is assigned, supportingstability information should beavailable (e.g. published data, testresults).11.28 An API expiry or retest date shouldbe based on an evaluation of dataderived from stability studies.Common practice is to use a retestdate, not an expiration date.11.29 Preliminary API expiry or retest datescan be based on pilot scale batchesif (1) the pilot batches employ amethod of manufacture andprocedure that simulates the finalprocess to be used on a commercialmanufacturing scale; and (2) theEdisi 2009 ~ 56 ~ 2009 Edition

Bab 11 - Pengawasan MutuChapter 11- Quality ControlBAO representasikan bahan yangdipakai pada skala komersial.11.30 Untuk tujuan uji ulang, hendaklahdigunakan sampel yang representatif.Sampel Pertinggal11.31 Tujuan pengemasan danpenyimpanan sampel pertinggaladalah untuk evaluasi mutu bets BAOyang mungkin diperlukan di masamendatang dan bukan untuk tujuan ujistabilitas.11.32 Sampel pertinggal yang diidentifikasisecara tepat dari masing-masing betsBAO hendaklah disimpan selama satutahun setelah tanggal daluwarsa betsyang ditentukan oleh pembuat atauselama tiga tahun setelah distribusibets, tergantung mana yang lebihlama. Untuk BAO dengan tanggal ujiulang, sampel pertinggal yang samahendaklah disimpan selama tiga tahunsetelah bets didistribusikanseluruhnya oleh pembuat.11.33 Sampel pertinggal hendaklahdisimpan dalam sistem kemasan yangsama dengan penyimpanan BAO atausistem yang setara dengan atau yanglebih protektif daripada sistemkemasan di pasar. Jumlah yangmemadai hendaklah disimpan untukmelakukan minimal dua analisislengkap sesuai kompendial atau duaanalisis lengkap spesifikasi jika tidakada monografi farmakope.quality of the API represents thematerial to be made on a commercialscale.11.30 A representative sample should betaken for the purpose of performing aretest.Reserve/Retention Samples11.31 The packaging and holding ofreserve samples is for the purpose ofpotential future evaluation of thequality of batches of API and not forfuture stability testing purposes.11.32 Appropriately identified reservesamples of each API batch should beretained for one year after the expirydate of the batch assigned by themanufacturer, or for three years afterdistribution of the batch, whichever isthe longer. For APIs with retestdates, similar reserve samplesshould be retained for three yearsafter the batch is completelydistributed by the manufacturer.11.33 The reserve sample should be storedin the same packaging system inwhich the API is stored or in one thatis equivalent to or more protectivethan the marketed packagingsystem. Sufficient quantities shouldbe retained to conduct at least twofull compendial analyses or, whenthere is no pharmacopoeialmonograph, two full specificationanalyses.Edisi 2009 ~ 57 ~ 2009 Edition

Bab 12Chapter 12VALIDASIVALIDATIONKebijakan Validasi12.1 Keseluruhan kebijakan perusahaan,arah dan pendekatan validasi,termasuk validasi proses produksi,prosedur pembersihan, metodeanalisis, prosedur pengujianpengawasan-selama-proses, sistemkomputerisasi dan personil yangbertanggung jawab terhadap desain,pengkajian ulang, pengesahan dandokumentasi tiap tahap validasi,hendaklah didokumentasikan.12.2 Parameter/ atribut kritis lazimnyadiidentifikasi selama tahappengembangan atau dari data historis;dan rentang yang diperlukan untukoperasi yang reprodusibel hendaklahdidefinisikan, termasuk:a) mendefinisikan BAO dalam halatribut produk yang kritis;b) mengidentifikasi parameterproses yang dapat memengaruhiatribut mutu yang kritis BAO;c) menetapkan rentang tiapparameter proses yang kritis yangakan digunakan selamapengendalian pembuatan danproses rutin.12.3 Validasi hendaklah diperluas terhadapkegiatan yang diketahui bersifat kritisterhadap mutu dan kemurnian BAO.Dokumentasi Validasi12.4 Hendaklah dibuat protokol validasitertulis yang merinci bagaimana suatuvalidasi proses tertentu akandilaksanakan. Protokol hendaklahdikaji dan disetujui oleh unit mutu danunit lain yang ditunjuk.Validation Policy12.1 The company's overall policy,intentions, and approach tovalidation, including the validation ofproduction processes, cleaningprocedures, analytical methods, inprocesscontrol test procedures,computerized systems, and personsresponsible for design, review,approval and documentation of eachvalidation phase, should bedocumented.12.2 The critical parameters/ attributesshould normally be identified duringthe development stage or fromhistorical data, and the rangesnecessary for the reproducibleoperation should be defined. Thisshould include:a) defining the API in terms of itscritical product attributes;b) identifying process parametersthat could affect the criticalquality attributes of the API;c) determining the range for eachcritical process parameterexpected to be used duringroutine manufacturing andprocess control.12.3 Validation should extend to thoseoperations determined to be criticalto the quality and purity of the API.Validation Documentation12.4 A written validation protocol shouldbe established that specifies howvalidation of a particular process willbe conducted. The protocol shouldbe reviewed and approved by thequality unit(s) and other designatedEdisi 2009 - 58 - 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - Validationunits.12.5 Protokol validasi hendaklah merincilangkah proses kritis dan kriteriapenerimaan serta tipe validasi yangakan dilaksanakan (misal retrospektif,prospektif, konkuren) dan jumlahproses produksi.12.6 Laporan validasi yang mengacu padaprotokol validasi hendaklah disiapkan,yang merangkum hasil yangdiperoleh, memberikan komentarterhadap penyimpangan yangditemukan dan menarik kesimpulanyang tepat, termasuk memberikanrekomendasi perubahan untukmemperbaiki kekurangan.12.7 Tiap variasi terhadap protokolvalidasi hendaklah didokumentasikandengan justifikasi yang tepat.Kualifikasi12.8 Sebelum memulai kegiatan validasiproses, kualifikasi yang tepat terhadapperalatan kritis dan sistem penunjanghendaklah diselesaikan. Kualifikasibiasanya dilaksanakan denganmelakukan kegiatan berikut, baikmasing-masing ataupun gabungandari:a) Kualifikasi Desain (KD): verifikasiterdokumentasi bahwa desainfasilitas, peralatan atau sistemyang diusulkan sesuai dengantujuan yang dimaksudkan.b) Kualifikasi Instalasi (KI): verifikasiterdokumentasi bahwa peralatanatau sistem yang dipasang ataudimodifikasi sesuai dengandesain yang telah disetujui,rekomendasi pabrik pembuatdan/ atau kebutuhan pengguna.c) Kualifikasi Operasional (KO):verifikasi terdokumentasi bahwaperalatan atau sistem yang12.5 The validation protocol shouldspecify critical process steps andacceptance criteria as well as thetype of validation to be conducted(e.g. retrospective, prospective,concurrent) and the number ofprocess runs.12.6 A validation report that crossreferencesthe validation protocolshould be prepared, summarising theresults obtained, commenting on anydeviations observed, and drawing theappropriate conclusions, includingrecommending changes to correctdeficiencies.12.7 Any variations from the validationprotocol should be documented withappropriate justification.Qualification12.8 Before starting process validationactivities, appropriate qualification ofcritical equipment and ancillarysystems should be completed.Qualification is usually carried out byconducting the following activities,individually or combined:a) Design Qualification (DQ):documented verification that theproposed design of thefacilities, equipment, or systemsis suitable for the intendedpurpose.b) Installation Qualification (IQ):documented verification that theequipment or systems, asinstalled or modified, complywith the approved design, themanufacturer’s recommendationsand/or user requirements.c) Operational Qualification (OQ):documented verification that theequipment or systems, asEdisi 2009 ~ 59 ~ 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - Validationdipasang atau dimodifikasibekerja sesuai tujuan dalamsemua rentang operasi yangdiantisipasi.installed or modified, perform asintended throughout theanticipated operating ranges.d) Kualifikasi Kinerja (KK): verifikasiterdokumentasi bahwa peralatandan sistem penunjang yangterhubung secara bersama,dapat bekerja secara efektif danreprodusibel berdasarkanmetode proses dan spesifikasiyang disetujui.Pendekatan Validasi Proses12.9 Validasi proses (VP) adalah buktiterdokumentasi yang menunjukkanbahwa proses yang dioperasikandalam parameter yang ditetapkandapat terlaksana secara efektif danreprodusibel untuk memproduksiproduk antara atau BAO yangmemenuhi spesifikasi dan atribut mutuyang telah ditetapkan sebelumnya.12.10 Ada tiga pendekatan validasi. Validasiprospektif adalah pendekatan yangdiutamakan, tetapi ada pengecualianjika pendekatan lain dapat digunakan.Pendekatan tersebut danpenerapannya akan diuraikan padabutir-butir berikut.12.11 Validasi prospektif hendaklahdilaksanakan untuk semua prosespembuatan BAO seperti yangdijelaskan pada Butir 12.3. Validasiprospektif yang dilaksanakan padaproses pembuatan BAO hendaklahdiselesaikan sebelum distribusikomersial dari produk akhir obat yangdibuat dari BAO tersebut.12.12 Validasi konkuren dapat diterapkanjika data dari replikasi produksi yangsudah dibuat tidak tersedia karenajumlah bets BAO yang telahdiproduksi terbatas, bets BAO yangjarang diproduksi atau bets BAO yangdiproduksi dengan proses tervalidasiyang telah dimodifikasi. Sebelumpenyelesaian validasi konkuren, betsd) Performance Qualification (PQ):documented verification that theequipment and ancillarysystems, as connected together,can perform effectively andreproducibly based on theapproved process method andspecifications.Approaches to Process Validation12.9 Process Validation (PV) is thedocumented evidence that theprocess, operated within establishedparameters, can perform effectivelyand reproducibly to produce anintermediate or API meeting itspredetermined specifications andquality attributes.12.10 There are three approaches tovalidation. Prospective validation isthe preferred approach, but there areexceptions where the otherapproaches can be used. Theseapproaches and their applicability arelisted below.12.11 Prospective validation shouldnormally be performed for all APIprocesses as defined in 12.3.Prospective validation performed onan API process should be completedbefore the commercial distribution ofthe final drug product manufacturedfrom that API.12.12 Concurrent validation can beconducted when data from replicateproduction runs are unavailablebecause only a limited number of APIbatches have been produced, APIbatches are produced infrequently, orAPI batches are produced by avalidated process that has beenmodified. Prior to the completion ofEdisi 2009 ~ 60 ~ 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - Validationdapat diluluskan dan digunakan dalamproduk akhir obat untuk distribusikomersial berdasarkan padapemantauan dan pengujian yangseksama dari bets BAO.concurrent validation, batches can bereleased and used in final drugproduct for commercial distributionbased on thorough monitoring andtesting of the API batches.12.13 Sebuah pengecualian dapat dibuatuntuk validasi retrospektif yaitu untukproses yang telah berjalan denganbaik dan telah digunakan tanpaperubahan bermakna terhadap mutuBAO berkaitan dengan perubahanbahan baku, peralatan, sistem,fasilitas atau proses produksi.Pendekatan validasi ini dapatdigunakan bilamana :a) atribut mutu dan parameterproses kritis telah diidentifikasi;b) kriteria penerimaan danpengawasan-selama-prosestelah ditetapkan dengan tepat;c) tidak ada kegagalan proses/produk bermakna yang bukandisebabkan oleh kesalahanoperator atau kegagalanperalatan yang tidak berhubungandengan kesesuaian peralatan;dand) profil impuritas BAO telahditetapkan.12.14 Bets yang dipilih untuk validasiretrospektif hendaklah representatifuntuk semua bets yang diproduksiselama periode pengkajian, termasukbets yang tidak memenuhi spesifikasidan jumlahnya cukup untukmenunjukkan konsistensi proses.Sampel pertinggal dapat diuji untukmemperoleh data untuk memvalidasiproses secara retrospektif.Program Validasi Proses12.15 Jumlah proses produksi yangdigunakan untuk validasi hendaklahbergantung pada pertimbangan12.13 An exception can be made forretrospective validation for wellestablished processes that havebeen used without significantchanges to API quality due tochanges in raw materials, equipment,systems, facilities, or the productionprocess. This validation approachmay be used where:a) critical quality attributes andcritical process parameters havebeen identified;b) appropriate in-processacceptance criteria and controlshave been established;c) there have not been significantprocess/product failuresattributable to causes other thanoperator error or equipmentfailures unrelated to equipmentsuitability; andd) impurity profiles have beenestablished for the existing API.12.14 Batches selected for retrospectivevalidation should be representative ofall batches made during the reviewperiod, including any batches thatfailed to meet specifications, andshould be sufficient in number todemonstrate process consistency.Retained samples can be tested toobtain data to retrospectively validatethe process.Process Validation Program12.15 The number of process runs forvalidation should depend on thecomplexity of the process or theEdisi 2009 ~ 61 ~ 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - Validationkerumitan proses atau besarperubahan proses. Untuk validasiprospektif dan konkuren tiga betsproduksi berturut-turut yang sukseshendaklah digunakan sebagaipanduan, tetapi mungkin terdapatsituasi di mana proses produksitambahan diperlukan untuk menjaminpembuktian konsistensi proses (misalproses BAO yang kompleks atauproses BAO dengan waktupenyelesaian yang diperpanjang).Untuk validasi retrospektif, secaraumum data dari 10-30 bets berturutturuthendaklah diperiksa untukmenilai konsistensi proses, tetapijumlah bets yang lebih sedikit dapatdiperiksa jika dijustifikasi.12.16 Parameter proses kritis hendaklahdiawasi dan dipantau selama studivalidasi proses. Parameter prosesyang tidak berkaitan dengan mutu,seperti variabel yang dikendalikanuntuk pengurangan konsumsi energiatau pemakaian peralatan, tidak perludimasukkan dalam validasi proses.12.17 Validasi proses hendaklahmengonfirmasi bahwa profil impuritastiap BAO berada dalam rentang yangditetapkan. Profil impuritas hendaklahsebanding dengan atau lebih baikdaripada data historis dan, di manaberlaku, profil yang ditetapkan selamapengembangan proses atau terhadapbets yang digunakan untuk studi klinisdan toksikologis yang esensial.Pengkajian Berkala Sistem Validasi12.18 Sistem dan proses hendaklahdievaluasi secara berkala untukmemverifikasi bahwa sistem danproses tersebut masih beroperasisesuai hasil validasi. Revalidasi tidakperlu dilakukan jika tidak adaperubahan bermakna yang dibuatpada sistem atau proses dan hasilpengkajian mutu mengonfirmasibahwa sistem atau proses secarakonsisten memproduksi bahan sesuaispesifikasi.magnitude of the process changebeing considered. For prospectiveand concurrent validation, threeconsecutive successful productionbatches should be used as a guide,but there may be situations whereadditional process runs arewarranted to prove consistency of theprocess (e.g., complex APIprocesses or API processes withprolonged completion times). Forretrospective validation, generallydata from ten to thirty consecutivebatches should be examined toassess process consistency, butfewer batches can be examined ifjustified.12.16 Critical process parameters shouldbe controlled and monitored duringprocess validation studies. Processparameters unrelated to quality, suchas variables controlled to minimizeenergy consumption or equipmentuse, need not be included in theprocess validation.12.17 Process validation should confirmthat the impurity profile for each APIis within the limits specified. Theimpurity profile should be comparableto or better than historical data and,where applicable, the profiledetermined during processdevelopment or for batches used forpivotal clinical and toxicologicalstudies.Periodic Review of Validated Systems12.18 Systems and processes should beperiodically evaluated to verify thatthey are still operating in a validmanner. Where no significantchanges have been made to thesystem or process, and a qualityreview confirms that the system orprocess is consistently producingmaterial meeting its specifications,there is normally no need forrevalidation.Edisi 2009 ~ 62 ~ 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - ValidationValidasi Pembersihan12.19 Prosedur pembersihan hendaklahdivalidasi. Secara umum validasipembersihan hendaklah diarahkanpada situasi atau tahap proses dimana kontaminasi atau pemindahanbahan menyebabkan risiko tertinggipada mutu BAO. Sebagai contoh,pada produksi awal mungkin tidakperlu memvalidasi prosedurpembersihan peralatan jika residudihilangkan dengan langkahpemurnian berikutnya.12.20 Validasi prosedur pembersihanhendaklah menggambarkan polapenggunaan peralatan aktual. Jikaberagam BAO atau produk antaradibuat dengan peralatan yang samadan peralatan tersebut dibersihkandengan proses yang sama, produkantara atau BAO yang representatifdapat dipilih untuk validasipembersihan. Pemilihan ini hendaklahberdasarkan pada kelarutan dantingkat kesulitan pembersihan sertakalkulasi batas residu berdasarkanpotensi, toksisitas dan stabilitas.12.21 Protokol validasi pembersihanhendaklah menjelaskan peralatanyang akan dibersihkan, prosedur,bahan, tingkat kebersihan yang dapatditerima, parameter yang dipantaudan dikendalikan, serta metodeanalisis. Protokol hendaklah jugamenunjukkan tipe sampel yang akandiperoleh dan bagaimana sampeltersebut dikumpulkan dan diberi label.12.22 Pengambilan sampel hendaklahmeliputi cara usap, pembilasan ataumetode lain (misal ekstraksi langsung)yang sesuai untuk mendeteksi residularut dan yang tidak larut. Metodepengambilan sampel yang digunakanhendaklah mampu secara kuantitatifmengukur tingkat residu yangtertinggal pada permukaan peralatansetelah pembersihan. Pengambilansampel dengan cara usap tidakdapat dipraktekkan jika permukaanCleaning Validation12.19 Cleaning procedures should normallybe validated. In general, cleaningvalidation should be directed tosituations or process steps wherecontamination or carryover ofmaterials poses the greatest risk toAPI quality. For example, in earlyproduction it may be unnecessary tovalidate equipment cleaningprocedures where residues areremoved by subsequent purificationsteps.12.20 Validation of cleaning proceduresshould reflect actual equipmentusage patterns. If various APIs orintermediates are manufactured inthe same equipment and theequipment is cleaned by the sameprocess, a representativeintermediate or API can be selectedfor cleaning validation. This selectionshould be based on the solubility anddifficulty of cleaning and thecalculation of residue limits based onpotency, toxicity, and stability.12.21 The cleaning validation protocolshould describe the equipment to becleaned, procedures, materials,acceptable cleaning levels,parameters to be monitored andcontrolled, and analytical methods.The protocol should also indicate thetype of samples to be obtained andhow they are collected and labelled.12.22 Sampling should include swabbing,rinsing, or alternative methods (e.g.,direct extraction), as appropriate, todetect both insoluble and solubleresidues. The sampling methodsused should be capable ofquantitatively measuring levels ofresidues remaining on the equipmentsurfaces after cleaning. Swabsampling may be impractical whenproduct contact surfaces are noteasily accessible due to equipmentEdisi 2009 ~ 63 ~ 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - Validationyang kontak dengan produk tidakmudah dijangkau karena desainperalatan dan/atau keterbatasanproses (misal permukaan bagiandalam selang, pipa transfer, tankipereaksi dengan lobang akses (port)kecil atau penanganan bahan toksikdan peralatan kecil yang rumit sepertimicronizer dan microfluidizer).12.23 Hendaklah digunakan metode analisistervalidasi yang memiliki sensitivitasuntuk mendeteksi residu ataukontaminan. Batas deteksi masingmasingmetode analisis hendaklahcukup sensitif untuk mendeteksitingkat residu atau kontaminan yangdapat diterima yang telah ditetapkan.Metode tingkat perolehan kembaliyang dapat dicapai hendaklahditetapkan. Batas residu hendaklahpraktis, dapat dicapai, dapatdiverifikasi dan berdasarkan padaresidu yang paling mudah terlepas.Batas dapat ditetapkan berdasarkanaktivitas minimum farmakologis,toksikologis atau fisiologis yangdiketahui dari BAO atau komponennyayang paling mudah terlepas.12.24 Studi pembersihan/ sanitasi peralatanhendaklah ditujukan terhadapkontaminasi mikrobiologi danendotoksin untuk semua proses dimana ada kebutuhan untukmengurangi jumlah total mikroba atauendotoksin dalam BAO atau proseslain di mana kontaminasi seperti ituperlu diperhatikan (misal BAOnonsteril yang digunakan untukpembuatan produk steril).12.25 Prosedur pembersihan hendaklahdipantau pada interval yang ditetapkan– setelah validasi - untuk memastikanprosedur ini efektif saat digunakanselama produksi rutin. Jikamemungkinkan kebersihan peralatandapat dipantau dengan pengujiananalitis dan pemeriksaan visual.Inspeksi visual dapat mendeteksikontaminasi yang besar dan terkumpuldi area kecil yang tidak dapat dideteksidesign and/or process limitations(e.g., inner surfaces of hoses,transfer pipes, reactor tanks withsmall ports or handling toxicmaterials, and small intricateequipment such as micronizers andmicrofluidizers).12.23 Validated analytical methods havingsensitivity to detect residues orcontaminants should be used. Thedetection limit for each analyticalmethod should be sufficientlysensitive to detect the establishedacceptable level of the residue orcontaminant. The method’sattainable recovery level should beestablished. Residue limits should bepractical, achievable, verifiable, andbased on the most deleteriousresidue. Limits can be establishedbased on the minimum knownpharmacological, toxicological, orphysiological activity of the API or itsmost deleterious component.12.24 Equipment cleaning/sanitizationstudies should addressmicrobiological and endotoxincontamination for those processeswhere there is a need to reduce totalmicrobiological count or endotoxinsin the API, or other processes wheresuch contamination could be ofconcern (e.g., non-sterile APIs usedto manufacture sterile products).12.25 Cleaning procedures should bemonitored at appropriate intervalsafter validation to ensure that theseprocedures are effective when usedduring routine production. Equipmentcleanliness can be monitored byanalytical testing and visualexamination, where feasible. Visualinspection can allow detection ofgross contamination concentrated insmall areas that could otherwise goEdisi 2009 ~ 64 ~ 2009 Edition

Bab 12 - ValidasiChapter 12 - Validationdengan pengambilan sampel dan/ atauanalisis.Validasi Metode Analisis12.26 Metode analisis hendaklah divalidasikecuali metode yang digunakantersebut terdapat dalam farmakopeyang relevan atau rujukan standar lainyang diakui. Meskipun demikiankesesuaian semua metode pengujianyang digunakan hendaklah diverifikasipada kondisi aktual penggunaan dandidokumentasikan.12.27 Metode hendaklah divalidasi denganmempertimbangkan karakteristik yangtercakup dalam ICH Guidelinestentang validasi metode analisis.Tingkat validasi analitis yangdilaksanakanhendaklahmenggambarkan tujuan analisis dantahapan proses produksi BAO.12.28 Kualifikasi peralatan analitis yangtepat hendaklah dipertimbangkansebelum memulai validasi metodeanalisis.12.29 Catatan lengkap hendaklah dibuatuntuk tiap modifikasi metode analisisyang tervalidasi. Catatan seperti ituhendaklah mencakup alasanmodifikasi dan data yang tepat untukmemverifikasi di mana modifikasitersebut memberikan hasil yangakurat dan dapat dipercaya sesuaimetode yang ditetapkan.undetected by sampling and/oranalysis.Validation of Analytical Methods12.26 Analytical methods should bevalidated unless the methodemployed is included in the relevantpharmacopoeia or other recognisedstandard reference. The suitability ofall testing methods used shouldnonetheless be verified under actualconditions of use and documented.12.27 Methods should be validated toinclude consideration ofcharacteristics included within theICH guidelines on validation ofanalytical methods. The degree ofanalytical validation performedshould reflect the purpose of theanalysis and the stage of the APIproduction process.12.28 Appropriate qualification of analyticalequipment should be consideredbefore starting validation of analyticalmethods.12.29 Complete records should bemaintained of any modification of avalidated analytical method. Suchrecords should include the reason forthe modification and appropriate datato verify that the modificationproduces results that are as accurateand reliable as the establishedmethod.Edisi 2009 ~ 65 ~ 2009 Edition

Bab 13PENGENDALIANTERHADAP PERUBAHANChapter 13CHANGE CONTROL13.1 Sistem pengendalian perubahanformal hendaklah ditetapkan untukmengevaluasi semua perubahan yangmungkin memengaruhi produksi danpengendalian produk antara atauBAO.13.2 Hendaklah tersedia prosedur tertulisuntuk identifikasi, dokumentasi,pengkajian yang tepat dan persetujuanperubahan bahan baku, spesifikasi,metode analisis, fasilitas, sistempendukung, peralatan (termasukperangkat keras komputer), tahapproses, label dan bahan pengemas,serta perangkat lunak komputer.13.3 Tiap pengajuan perubahan yangrelevan dengan CPBAOB hendaklahdibuat draft, dikaji dan disetujui olehunit organisasi yang terkait denganperubahan tersebut, serta dikaji dandisetujui oleh unit mutu.13.4 Dampak potensial dari perubahanyang diajukan terhadap mutu produkantara atau BAO hendaklahdievaluasi. Suatu prosedur klasifikasidapat membantu dalam penentuantingkat pengujian, validasi dandokumentasi yang diperlukan untukmenjustifikasi perubahan terhadapproses tervalidasi. Perubahan dapatdiklasifikasikan (misal sebagai minoratau major) tergantung sifat dan besarperubahan serta dampak dariperubahan tersebut terhadap proses.Pertimbangan ilmiah hendaklahmenetapkan pengujian dan studivalidasi tambahan yang tepat untukmenjustifikasi suatu perubahan dalamproses yang tervalidasi.13.5 Saat menerapkan perubahan yangdisetujui, hendaklah diambil tindakan13.1 A formal change control systemshould be established to evaluate allchanges that may affect theproduction and control of theintermediate or API.13.2 Written procedures should providefor the identification, documentation,appropriate review, and approval ofchanges in raw materials,specifications, analytical methods,facilities, support systems,equipment (including computerhardware), processing steps,labelling and packaging materials,and computer software.13.3 Any proposals for GMP relevantchanges should be drafted,reviewed, and approved by theappropriate organisational units, andreviewed and approved by thequality unit(s).13.4 The potential impact of the proposedchange on the quality of theintermediate or API should beevaluated. A classification proceduremay help in determining the level oftesting, validation, anddocumentation needed to justifychanges to a validated process.Changes can be classified (e.g. asminor or major) depending on thenature and extent of the changes,and the effects these changes mayimpart on the process. Scientificjudgement should determine whatadditional testing and validationstudies are appropriate to justify achange in a validated process.13.5 When implementing approvedchanges, measures should be takenEdisi 2009 - 66 - 2009 Edition

Bab 13 - Pengendalian terhadap PerubahanChapter 13 - Change Controluntuk memastikan bahwa semuadokumen yang terpengaruh olehperubahan tersebut direvisi.13.6 Setelah perubahan diimplementasikanhendaklah dilakukan evaluasiterhadap beberapa bets pertama yangdiproduksi atau diuji denganmenggunakan perubahan tersebut.13.7 Potensi perubahan kritis yangmemengaruhi pengujian ulang atautanggal daluwarsa yang ditetapkanhendaklah dievaluasi. Jika diperlukan,sampel produk antara atau BAO yangdiproduksi dengan proses yangdimodifikasi dapat dimasukkan kedalam program stabilitas dipercepatdan/ atau dapat ditambahkan padaprogram pemantauan stabilitas.13.8 Pabrik pembuat bentuk sediaan yangsedang menggunakan BAO hendaklahdiberitahu mengenai perubahanterhadap prosedur pengendalianproduksi dan proses yang dapatberdampak terhadap mutu BAO.to ensure that all documents affectedby the changes are revised.13.6 After the change has beenimplemented, there should be anevaluation of the first batchesproduced or tested under thechange.13.7 The potential for critical changes toaffect established retest or expirydates should be evaluated. Ifnecessary, samples of theintermediate or API produced by themodified process can be placed onan accelerated stability programand/or can be added to the stabilitymonitoring program.13.8 Current dosage form manufacturersshould be notified of changes fromestablished production and processcontrol procedures that can impactthe quality of the API.Edisi 2009 ~ 67 ~ 2009 Edition

Bab 14PenolakanPENOLAKAN DANPENGGUNAANULANG BAHAN14.1 Produk antara dan BAO yang gagalmemenuhi spesifikasi hendaklah diberiidentitas sesuai status dan dikarantina.Produk antara atau BAO tersebutdapat diproses ulang atau dikerjakanulang seperti diuraikan di bawah ini.Disposisi akhir bahan yang ditolakhendaklah dicatat.Pengolahan Ulang14.2 Mengembalikan produk antara atauBAO, termasuk yang tidak memenuhistandar atau spesifikasi, ke dalamproses dan pengolahan ulang denganmengulangi tahap kristalisasi atautahap manipulasi kimia atau fisikayang tepat (misal: destilasi, filtrasi,kromatografi, penggilingan) yangmerupakan bagian dari prosespembuatan, secara umum dapatditerima. Bagaimanapun, jikapengolahan ulang seperti itu dilakukanterhadap sebagian besar bets,pengolahan ulang tersebut hendaklahdimasukkan sebagai bagian dariproses pembuatan standar.14.3 Pelanjutan suatu langkah prosessetelah suatu uji pengawasanselamaproses yang menunjukkanbahwa langkah tersebut tidaklengkap, dianggap sebagai bagiandari proses normal. Hal ini tidakdianggap sebagai pengolahan ulang.14.4 Mengembalikan bahan tidak tereaksike dalam suatu proses danmengulangi reaksi kimia dianggapsebagai pengolahan ulang kecuali halini merupakan bagian dari proses yangditetapkan. Pengolahan ulangdemikian hendaklah didahului denganevaluasi secara seksama untukmemastikan mutu produk antara atauChapter 14REJECTION AND RE-USEOF MATERIALSRejection14.1 Intermediates and APIs failing tomeet established specificationsshould be identified as such andquarantined. These intermediates orAPIs can be reprocessed orreworked as described below. Thefinal disposition of rejected materialsshould be recorded.Reprocessing14.2 Introducing an intermediate or API,including one that does not conformto standards or specifications, backinto the process and reprocessing byrepeating a crystallization step orother appropriate chemical orphysical manipulation steps (e.g.,distillation, filtration, chromatography,milling) that are part of theestablished manufacturing process isgenerally considered acceptable.However, if such reprocessing isused for a majority of batches, suchreprocessing should be included aspart of the standard manufacturingprocess.14.3 Continuation of a process step afteran in-process control test has shownthat the step is incomplete isconsidered to be part of the normalprocess. This is not considered to bereprocessing.14.4 Introducing unreacted material backinto a process and repeating achemical reaction is considered to bereprocessing unless it is part of theestablished process. Suchreprocessing should be preceded bycareful evaluation to ensure that thequality of the intermediate or API isnot adversely impacted due to theEdisi 2009 - 68 - 2009 Edition

Bab 14 - Penolakan dan Penggunaan Ulang BahanChapter 14 - Rejection and Re-Use of MaterialsBAO tidak terpengaruh dampak burukberkaitan dengan potensipembentukan produk-samping danbahan hasil reaksi berlebihan (overreacted).Pengerjaan Ulang14.5 Sebelum keputusan diambil terhadappengerjaan ulang bets yang tidaksesuai standar atau spesifikasi yangditetapkan, hendaklah dilakukaninvestigasi terhadap alasanketidaksesuaian.14.6 Terhadap bets yang dikerjakan ulanghendaklah dilakukan evaluasi danpengujian yang sesuai, uji stabilitasbila diperlukan dan dokumentasi yangmenunjukkan bahwa produk hasilpengerjaan ulang memiliki mutu setaradengan yang diproduksi melaluiproses orisinal. Validasi konkurensering merupakan pendekatan validasiyang tepat untuk prosedur pengerjaanulang. Hal ini memungkinkan suatuprotokol menetapkan prosedurpengerjaan ulang, cara pelaksanaandan hasil yang diharapkan. Jika hanyaada satu bets yang harus dikerjakanulang, maka satu laporan dapat dibuatdan bets tersebut diluluskan untukdistribusi segera setelah dinyatakanlulus pengujian.14.7 Hendaklah prosedur dapatmembandingkan profil impuritas darimasing-masing bets yang dikerjakanulang dengan bets yang dibuatdengan proses yang telah ditetapkan.Jika metode analisis rutin tidakmemadai untuk mengarakterisasi betsyang dikerjakan ulang, hendaklahdigunakan metode tambahan.Perolehan Kembali Bahan dan Pelarut14.8 Perolehan kembali (misal dari motherliquor atau filtrat) reaktan, produkantara atau BAO dapat diterima, jikamenggunakan prosedur yang disetujuiuntuk proses perolehan kembali danbahan perolehan tersebut memenuhiReworkingpotential formation of by-productsand over-reacted materials.14.5 Before a decision is taken to reworkbatches that do not conform toestablished standards orspecifications, an investigation intothe reason for nonconformanceshould be performed.14.6 Batches that have been reworkedshould be subjected to appropriateevaluation, testing, stability testing ifwarranted, and documentation toshow that the reworked product is ofequivalent quality to that producedby the original process. Concurrentvalidation is often the appropriatevalidation approach for reworkprocedures. This allows a protocol todefine the rework procedure, how itwill be carried out, and the expectedresults. If there is only one batch tobe reworked, then a report can bewritten and the batch released onceit is found to be acceptable.14.7 Procedures should provide forcomparing the impurity profile ofeach reworked batch againstbatches manufactured by theestablished process. Where routineanalytical methods are inadequate tocharacterize the reworked batch,additional methods should be used.Recovery of Materials and Solvents14.8 Recovery (e.g. from mother liquor orfiltrates) of reactants, intermediates,or the API is considered acceptable,provided that approved proceduresexist for the recovery and therecovered materials meetEdisi 2009 ~ 69 ~ 2009 Edition

Bab 14 - Penolakan dan Penggunaan Ulang BahanChapter 14 - Rejection and Re-Use of Materialsspesifikasi yang sesuai tujuanpenggunaannya.14.9 Pelarut hasil perolehan kembali dapatdigunakan lagi dalam proses yangsama atau yang berbeda, asalkanprosedur perolehan kembalidikendalikan dan dipantau untukmemastikan pelarut perolehan kembalimemenuhi standar yang sesuaisebelum digunakan lagi atau dicampurdengan bahan lain yang disetujui.14.10 Pelarut dan pereaksi yang belumpernah digunakan serta pelarut danpereaksi hasil perolehan kembalidapat dikombinasi jika hasil pengujianyang memadai telah menunjukkankesesuaiannya untuk semua prosespembuatan di mana digunakan.14.11 Penggunaan pelarut hasil perolehankembali, mother liquor dan bahanperolehan kembali lain hendaklahdidokumentasikan secara memadai.Pengembalian14.12 Produk antara atau BAO yangdikembalikan hendaklah diberiidentitas status yang sesuai dandikarantina.14.13 Jika kondisi penyimpanan ataupengiriman sebelum atau selamapengembalian produk antara atau BAOatau kondisi wadah menimbulkankeraguan akan mutunya, produk antaraatau BAO yang dikembalikanhendaklah diproses ulang, dikerjakanulang atau dimusnahkan dengan tepat.14.14 Catatan untuk produk antara atau BAOyang dikembalikan hendaklahdisimpan. Untuk tiap pengembalian,dokumentasi hendaklah mencakup :a) nama dan alamat penerimab) nama produk antara atau BAO,nomor bets dan jumlah yangspecifications suitable for theirintended use.14.9 Solvents can be recovered andreused in the same processes or indifferent processes, provided that therecovery procedures are controlledand monitored to ensure thatsolvents meet appropriate standardsbefore reuse or co-mingling withother approved materials.14.10 Fresh and recovered solvents andreagents can be combined ifadequate testing has shown theirsuitability for all manufacturingprocesses in which they may beused.14.11 The use of recovered solvents,mother liquors, and other recoveredmaterials should be adequatelydocumented.Returns14.12 Returned intermediates or APIsshould be identified as such andquarantined.14.13 If the conditions under whichreturned intermediates or APIs havebeen stored or shipped before orduring their return or the condition oftheir containers casts doubt on theirquality, the returned intermediates orAPIs should be reprocessed,reworked, or destroyed, asappropriate.14.14 Records of returned intermediates orAPIs should be maintained. For eachreturn, documentation shouldinclude:a) name and address of theconsigneeb) intermediate or API, batchnumber, and quantity returnedEdisi 2009 ~ 70 ~ 2009 Edition

Bab 14 - Penolakan dan Penggunaan Ulang BahanChapter 14 - Rejection and Re-Use of Materialsdikembalikanc) alasan pengembaliand) penggunaan atau pemusnahanproduk antara atau BAO yangdikembalikanc) reason for returnd) use or disposal of the returnedintermediate or APIEdisi 2009 ~ 71 ~ 2009 Edition

Bab 15PENANGANAN KELUHANTERHADAP PRODUK DANPENARIKAN KEMBALIPRODUK15.1 Semua keluhan yang berkaitandengan mutu, apakah yang diterimasecara lisan atau tertulis hendaklahdicatat dan diinvestigasi menurutsuatu prosedur tertulis.15.2 Catatan keluhan hendaklahmencakup:a) nama dan alamat pengajukeluhan;b) nama (dan, jika perlu jabatan)dan nomor telepon orang yangmenyampaikan keluhan;c) sifat keluhan (termasuk namadan no. bets BAO);d) tanggal keluhan diterima;e) tindakan awal yang diambil(termasuk tanggal dan identitaspersonil pengambil tindakan);f) tindak lanjut yang telah diambil;g) respon yang diberikan kepadapengaju asal keluhan (termasuktanggal respon dikirimkan); danh) keputusan akhir terhadapbets/lot produk antara atauBAO.15.3 Catatan keluhan hendaklah disimpanuntuk mengevaluasi tren, frekuensiproduk terkait dan tingkat keseriusandengan pertimbangan untukmengambil tindakan tambahan danjika perlu, tindakan perbaikanChapter 15HANDLING OF PRODUCTCOMPLAINTS ANDPRODUCT RECALLS15.1 All quality related complaints,whether received orally or in writing,should be recorded and investigatedaccording to a written procedure.15.2 Complaint records should include:a) name and address ofcomplainant;b) name (and, where appropriate,title) and phone number ofperson submitting thecomplaint;c) complaint nature (includingname and batch number of theAPI);d) date complaint is received;e) action initially taken (includingdates and identity of persontaking the action);f) any follow-up action taken;g) response provided to theoriginator of complaint(including date response sent);andh) final decision on intermediateor API batch or lot.15.3 Records of complaints should beretained in order to evaluate trends,product related frequencies, andseverity with a view to takingadditional, and if appropriate,immediate corrective action.Edisi 2009 - 72 - 2009 Edition

Bab 15 - Penanganan Keluhan terhadap Produk danPenarikan KembaliChapter 15 - Handling of Products Complaints and ProductRecallssecepatnya.15.4 Hendaklah tersedia prosedur tertulisyang mendefinisikan keadaan apasaja yang dipertimbangkan untukmelakukan penarikan kembali produkantara atau BAO.15.5 Prosedur penarikan kembalihendaklah menetapkan siapa yangdilibatkan dalam mengevaluasiinformasi, bagaimana penarikankembali dimulai, siapa yangdiinformasikan tentang penarikankembali dan bagaimana bahan yangditarik kembali diperlakukan.15.6 Pada situasi yang serius atauberpotensi mengancam kehidupan,BPOM dan/atau otoritas internasionalhendaklah diinformasikan dandimintakan sarannya.15.4 There should be a written procedurethat defines the circumstances underwhich a recall of an intermediate orAPI should be considered.15.5 The recall procedure shoulddesignate who should be involved inevaluating the information, how arecall should be initiated, who shouldbe informed about the recall, andhow the recalled material should betreated.15.6 In the event of a serious orpotentially life-threatening situation,NADFC, and/or internationalauthorities should be informed andtheir advice sought.Edisi 2009 ~ 73 ~ 2009 Edition

Bab 16PEMBUATAN DANANALISIS BERDASARKANKONTRAK16.1 Semua Penerima Kontrak hendaklahmemenuhi CPBAOB seperti tercantumdalam Pedoman ini. Pertimbangankhusus hendaklah diberikan untukpencegahan kontaminasi silang danuntuk memastikan ketertelusuran.16.2 Penerima Kontrak hendaklahdievaluasi oleh Pemberi Kontrak untukmemastikan kepatuhan terhadapCPBAOB mengenai kegiatan spesifikyang terjadi di pabrik penerimakontrak.16.3 Hendaklah tersedia kontrak tertulisdan disetujui atau persetujuan formalantara Pemberi dan Penerima Kontrakyang menjelaskan tanggung jawabCPBAOB secara rinci, termasuktindakan terkait mutu oleh masingmasingpihak.16.4 Kontrak hendaklah mencakuppemberian izin bagi Pemberi Kontrakuntuk mengaudit fasilitas PenerimaKontrak mengenai kepatuhanterhadap CPBAOB.16.5 Jika subkontrak diizinkan, PenerimaKontrak hendaklah tidak memberikankepada pihak ketiga pekerjaan manapun yang dipercayakan kepadanyasesuai kontrak, tanpa sebelumnya adaevaluasi dan persetujuan dari PemberiKontrak mengenai kesepakatantersebut.16.6 Catatan pembuatan dan laboratoriumhendaklah disimpan dan selalutersedia di pabrik Penerima Kontrak dimana kegiatan dilakukan.16.7 Perubahan proses, peralatan,metode pengujian, spesifikasi ataupersyaratan kontrak lain tidak bolehChapter 16CONTRACTMANUFACTUREAND ANALYSIS16.1 All contract manufacturers (includinglaboratories) should comply with theGMP defined in this Guide. Specialconsideration should be given to theprevention of cross-contaminationand to maintaining traceability.16.2 Contract manufacturers (includinglaboratories) should be evaluated bythe contract giver to ensure GMPcompliance of the specific operationsoccurring at the contract sites.16.3 There should be a written andapproved contract or formalagreement between the contractgiver and the contract acceptor thatdefines in detail the GMPresponsibilities, including the qualitymeasures, of each party.16.4 The contract should permit thecontract giver to audit the contractacceptor's facilities for compliancewith GMP.16.5 Where subcontracting is allowed, thecontract acceptor should not pass toa third party any of the workentrusted to him under the contractwithout the contract giver's priorevaluation and approval of thearrangements.16.6 Manufacturing and laboratoryrecords should be kept at the sitewhere the activity occurs and bereadily available.16.7 Changes in the process, equipment,test methods, specifications, or othercontractual requirements should notEdisi 2009 - 74 - 2009 Edition

Bab 16 - Pembuatan dan Analisis Berdasarkan KontrakChapter 16 - Contract Manufacture and Analysisdilakukan kecuali Pemberi Kontrakdiinformasikan dan menyetujuiperubahan tersebut.be made unless the contract giver isinformed and approves the changes.Edisi 2009 ~ 75 ~ 2009 Edition

Bab 17AGEN, PERANTARA,PEDAGANG, DISTRIBUTOR,PERUSAHAANPENGEMASAN ULANG DANPERUSAHAAN PELABELANULANGPenerapan17.1 Bab ini berlaku untuk pihakmanapun, kecuali pabrik orisinal,yang boleh memperdagangkan dan/atau memiliki, mengemas ulang,melabel ulang, memanipulasi,mendistribusikan atau menyimpanBAO atau produk antara.17.2 Semua agen, perantara, pedagang,distributor, perusahaan pengemasulang dan perusahaan pelabel ulanghendaklah mematuhi CPBAOB sepertidijelaskan dalam Pedoman ini.Ketertelusuran BAO dan Produk Antarayang Didistribusikan17.3 Para agen, perantara, pedagang,distributor, perusahaan pengemasulang dan perusahaan pelabel ulanghendaklah memastikan ketertelusuranyang lengkap dari BAO dan produkantara yang didistribusikan. Dokumenyang disimpan dan tersedia hendaklahmencakup:a) identitas pabrik orisinal;b) alamat pabrik orisinal;c) surat pesanan;d) surat pemuatan barang/ bills oflading(dokumentasitransportasi);e) dokumen penerimaan;Chapter 17AGENTS, BROKERS,TRADERS, DISTRIBUTORS,REPACKERS ANDRELABELLERSApplicability17.1 This chapter applies to any partyother than the original manufacturerwho may trade and/or takepossession, repack, relabel,manipulate, distribute or store an APIor intermediate.17.2 All agents, brokers, traders,distributors, repackers, andrelabellers should comply with GMPas defined in this Guide.Traceability of Distributed APIs andIntermediates17.3 Agents, brokers, traders, distributors,repackers, or relabellers shouldmaintain complete traceability ofAPIs and intermediates that theydistribute. Documents that should beretained and available include:a) identity of originalmanufacturer;b) address of originalmanufacturer;c) purchase orders;d) bills of lading (transportationdocumentation);e) receipt documents;Edisi 2009 - 76 - 2009 Edition

Bab 17 - Agen, Perantara, Pedagang, Distributor, Chapter 17 - Agents, Brokers, Traders, Distributors,Perusahaan Pengemasan Ulang dan PelabelanRepackers, and RelabellersUlangf) nama atau tujuan pengirimanBAO atau produk antara;g) nama pabrik pembuat dannomor bets BAO atau produkantara;h) catatan transportasi dandistribusi;i) semua Sertifikat Analisis yangotentik, termasuk yangditerbitkan pabrik orisinal;j) tanggal uji ulang atau tanggaldaluwarsa.Manajemen Mutu17.4 Agen, perantara, pedagang,distributor, perusahaan pengemasanulang atau perusahaan pelabelanulang hendaklah menetapkan,mendokumentasikandanmengimplementasikan sistemmanajemen mutu yang efektif, sepertidijelaskan pada Bab 2.Pengemasan Ulang, Pelabelan Ulang danPenyimpanan BAO dan Produk Antaraf) name or designation of APIor intermediate;g) name and batch number ofthe API or intermediatemanufacturer;h) transportation anddistribution records;i) all authentic Certificates ofAnalysis, including those ofthe original manufacturer;j) retest or expiry date.Quality Management17.4 Agents, brokers, traders, distributors,repackers, or relabellers shouldestablish, document and implementan effective system of managingquality, as specified in Chapter 2.Repackaging, Relabelling and Holding ofAPIs and Intermediates17.5 Pengemasan ulang, pelabelan ulangdan penyimpanan BAO dan produkantara hendaklah dilaksanakan dibawah pengendalian CPBAOB yangtepat, sebagaimana tercantum padaPedoman ini, untuk mencegah campurbaur dan kehilangan identitas ataukemurnian BAO atau produk antara.17.6 Pengemasan ulang hendaklahdilakukan dalam kondisi lingkunganyang tepat untuk mencegahkontaminasi dan kontaminasi silang.Stabilitas17.7 Studi stabilitas untuk menjustifikasitanggal daluwarsa atau uji ulang yangditetapkan hendaklah dilakukan jikaBAO atau produk antara dikemasulang dalam tipe wadah yang berbeda17.5 Repackaging, relabelling and holdingof APIs and intermediates should beperformed under appropriate GMPcontrols, as stipulated in this Guide,to avoid mix-ups and loss of API orintermediate identity or purity.17.6 Repackaging should be conductedunder appropriate environmentalconditions to avoid contaminationand cross-contamination.Stability17.7 Stability studies to justify assignedexpiration or retest dates should beconducted if the API or intermediateis repackaged in a different type ofcontainer than that used by the APIEdisi 2009 ~ 77 ~ 2009 Edition

Bab 17 - Agen, Perantara, Pedagang, Distributor, Chapter 17 - Agents, Brokers, Traders, Distributors,Perusahaan Pengemasan Ulang dan PelabelanRepackers, and RelabellersUlangdengan yang digunakan oleh pabrikpembuat BAO atau produk antara.Transfer Informasi17.8 Agen, perantara, distributor,perusahaan pengemas ulang atauperusahaan pelabel ulang hendaklahmentransfer semua informasi tentangmutu atau regulasi yang diterima daripabrik pembuat BAO atau produkantara kepada pelanggan maupun daripelanggan kepada pabrik pembuatBAO atau produk antara.17.9 Agen, perantara, pedagang,distributor, perusahaan pengemasulang atau perusahaan pelabel ulangyang memasok BAO atau produkantara kepada pelanggan hendaklahmemberikan nama pabrik BAO atauproduk antara orisinal dan nomor betsyang dipasok.17.10 Jika diminta, agen hendaklah jugamemberikan identitas pabrik BAO atauproduk antara orisinal kepada BPOM.Pabrik orisinal dapat meresponsBPOM secara langsung atau melaluiagen yang diberi wewenang,tergantung pada hubungan legalantara agen yang diberi wewenangdan pabrik BAO atau produk antaraorisinal. (Dalam konteks ini “diberiwewenang” mengacu kepadawewenang yang diberikan oleh pabrikorisinal).17.11 Petunjuk khusus untuk SertifikatAnalisis yang dicakup dalam Butir11.15 – 11.19 hendaklah dipenuhi.or intermediate manufacturer.Transfer of Information17.8 Agents, brokers, distributors,repackers, or relabellers shouldtransfer all quality or regulatoryinformation received from an API orintermediate manufacturer to thecustomer, and from the customer tothe API or intermediatemanufacturer.17.9 The agent, broker, trader, distributor,repacker, or relabeller who suppliesthe API or intermediate to thecustomer should provide the name ofthe original API or intermediatemanufacturer and the batchnumber(s) supplied.17.10 The agent should also provide theidentity of the original API orintermediate manufacturer to NADFCupon request. The originalmanufacturer can respond to theNADFC directly or through itsauthorized agents, depending on thelegal relationship between theauthorized agents and the originalAPI or intermediate manufacturer. (Inthis context "authorized" refers toauthorized by the manufacturer.)17.11 The specific guidance for Certificatesof Analysis included in Section 11.15– 11.19 should be met.Penanganan Keluhan dan PenarikanKembali17.12 Agen, perantara, pedagang,distributor, perusahaan pengemasulang atau perusahaan pelabel ulanghendaklah memelihara catatankeluhan dan penarikan kembali,seperti yang tercantum pada Bab 15,untuk semua keluhan dan penarikanHandling of Complaints and Recalls17.12 Agents, brokers, traders, distributors,repackers, or relabellers shouldmaintain records of complaints andrecalls, as specified in Chapter 15,for all complaints and recalls thatcome to their attention.Edisi 2009 ~ 78 ~ 2009 Edition

Bab 17 - Agen, Perantara, Pedagang, Distributor, Chapter 17 - Agents, Brokers, Traders, Distributors,Perusahaan Pengemasan Ulang dan PelabelanRepackers, and RelabellersUlangkembali yang ditujukan kepadamereka.17.13 Jika situasi mengharuskan, hendaklahdilakukan pengkajian keluhan olehpara agen, perantara, pedagang,distributor, perusahaan pengemasulang dan perusahaan pelabel ulangdengan pabrik orisinal BAO atauproduk antara untuk menentukanapakah tindak lanjut perlu dilakukan,terhadap pelanggan lain yangmungkin telah menerima BAO atauproduk antara yang sama, ataudengan BPOM atau dengankeduanya. Investigasi terhadappenyebab keluhan atau penarikankembali hendaklah dilakukan dandidokumentasikan oleh pihak yangberkepentingan.17.14 Jika keluhan direferensikan ke pabrikorisinal BAO atau produk antara,catatan yang disimpan oleh agen,perantara, pedagang, distributor,perusahaan pengemas ulang atauperusahaan pelabel ulang hendaklahmencantumkan semua respons yangditerima dari pabrik orisinal BAO atauproduk antara (termasuk tanggal daninformasi yang diberikan).Penanganan Produk Kembalian17.15 Produk kembalian hendaklah ditanganiseperti yang dijelaskan dalam Butir14.14. Semua agen, perantara,pedagang, distributor, perusahaanpengemas ulang dan perusahaanpelabel ulang hendaklah menyimpandokumentasi dari BAO dan produkantara yang dikembalikan.17.13 If the situation warrants, the agents,brokers, traders, distributors,repackers, or relabellers shouldreview the complaint with the originalAPI or intermediate manufacturer inorder to determine whether anyfurther action, either with othercustomers who may have receivedthis API or intermediate or with theNADFC, or both, should be initiated.The investigation into the cause forthe complaint or recall should beconducted and documented by theappropriate party.17.14 Where a complaint is referred to theoriginal API or intermediatemanufacturer, the record maintainedby the agents, brokers, traders,distributors, repackers, or relabellersshould include any responsereceived from the original API orintermediate manufacturer (includingdate and information provided).Handling of Returns17.15 Returns should be handled asspecified in Section 14.14. Theagents, brokers, traders, distributors,repackers, or relabellers shouldmaintain documentation of returnedAPIs and intermediates.Edisi 2009 ~ 79 ~ 2009 Edition

Bab 18Chapter 18PEDOMAN SPESIFIKUNTUK BAO YANG DIBUATDENGAN CARA KULTURSEL/FERMENTASIUmum18.1 Bab 18 dimaksudkan untukmenjelaskan pengawasan khususuntuk BAO atau produk antara yangdibuat dengan kultur sel ataufermentasi dengan menggunakanorganisme alami atau rekombinandan yang belum cukup diuraikan dibab sebelumnya. Ini tidakdimaksudkan sebagai bab yangberdiri sendiri. Secara umum, prinsipCPBAOB di bab lain tetap berlaku.Perlu dicatat bahwa prinsipfermentasi untuk proses “klasik”untuk memproduksi molekul kecil danuntuk proses yang menggunakanorganisme rekombinan dan nonrekombinanuntuk memproduksiprotein dan/ atau polipeptida adalahsama, walaupun tingkat pengendalianakan berbeda. Jika perlu, bab iniakan menjelaskan perbedaantersebut. Secara umum, tingkatpengendalian untuk prosesbioteknologi yang digunakan untukmemproduksi protein dan polipetidalebih besar daripada untuk prosesfermentasi klasik.18.2 Istilah “proses bioteknologi” (biotek)mengacu kepada penggunaan selatau organisme yang telah dibiakkanatau dimodifikasi dengan DNArekombinan, hibridoma atau teknologilain untuk memproduksi BAO. BAOyang diproduksi dengan prosesbioteknologi biasanya terdiri dari zatdengan berat molekul tinggi, sepertiprotein dan polipeptida, untuk manapedoman spesifik diberikan di bab ini.BAO tertentu dengan berat molekulrendah, seperti antibiotik, asam amino,vitamin dan karbohidrat, juga dapatSPECIFIC GUIDANCE FORAPIs MANUFACTURED BYCELL CULTURE/FERMENTATIONGeneral18.1 Chapter 18 is intended to addressspecific controls for APIs orintermediates manufactured by cellculture or fermentation using naturalor recombinant organisms and thathave not been covered adequately inthe previous chapters. It is notintended to be a stand-alonechapter. In general, the GMPprinciples in the other chapters ofthis document apply. Note that theprinciples of fermentation for“classical” processes for productionof small molecules and for processesusing recombinant and nonrecombinantorganisms forproduction of proteins and/orpolypeptides are the same, althoughthe degree of control will differ.Where practical, this chapter willaddress these differences. Ingeneral, the degree of control forbiotechnological processes used toproduce proteins and polypeptides isgreater than that for classicalfermentation processes.18.2 The term “biotechnological process”(biotech) refers to the use of cells ororganisms that have been generatedor modified by recombinant DNA,hybridoma or other technology toproduce APIs. The APIs produced bybiotechnological processes normallyconsist of high molecular weightsubstances, such as proteins andpolypeptides, for which specificguidance is given in this chapter.Certain APIs of low molecularweight, such as antibiotics, aminoacids, vitamins, and carbohydrates,Edisi 2009 - 80 - 2009 Edition

Bab 18 - Pedoman Spesifik untuk BAO yang dibuat denganCara Kultur Sel/FermentasiChapter 18 - Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/Fermentationdiproduksi dengan teknologi DNArekombinan. Tingkat pengawasanBAO tipe ini sama dengan yangditerapkan untuk fermentasi klasik.18.3 Istilah “fermentasi klasik” mengacupada proses yang menggunakanmikroorganisme alami dan/ ataudimodifikasi dengan metodekonvensional (misal iradiasi ataumutagenesis kimiawi) untukmemproduksi BAO. BAO yangdiproduksi dengan cara “fermentasiklasik” biasanya merupakan produkdengan berat molekul rendah sepertiantibiotik, asam amino, vitamin dankarbohidrat.18.4 Produksi BAO atau produk antara darikultur sel atau fermentasi melibatkanproses biologi seperti pembiakan selatau ekstraksi dan pemurnian bahandari organisme hidup. Perlu dicatatbahwa mungkin ada tahap prosestambahan, seperti modifikasifisikokimia yang merupakan bagiandari proses pembuatan. Bahan bakuyang digunakan (media, komponendapar) dapat berpotensi terhadappertumbuhan cemaran mikrobiologi.Tergantung pada sumber, metodepenyiapan dan tujuan penggunaanBAO atau produk antara, mungkindiperlukan pengendalian bioburden,kontaminasi virus dan/ atauendotoksin selama pembuatan danpemantauan proses pada tahap yangtepat.18.5 Pengawasan yang tepat hendaklahditetapkan pada semua tahappembuatan untuk menjamin mutuproduk antara dan/ atau BAO.Sementara Pedoman ini mulai padalangkah kultur sel/ fermentasi, langkahsebelumnya (misal pembuatan banksel) hendaklah dilaksanakan di bawahpengendalian proses yang tepat.Pedoman ini meliputi kultur sel/fermentasi sejak sebuah vial dari banksel yang diambil kembali untukcan also be produced byrecombinant DNA technology. Thelevel of control for these types ofAPIs is similar to that employed forclassical fermentation.18.3 The term “classical fermentation”refers to processes that usemicroorganisms existing in natureand/or modified by conventionalmethods (e.g. irradiation or chemicalmutagenesis) to produce APIs. APIsproduced by “classical fermentation”are normally low molecular weightproducts such as antibiotics, aminoacids, vitamins, and carbohydrates.18.4 Production of APIs or intermediatesfrom cell culture or fermentationinvolves biological processes suchas cultivation of cells or extractionand purification of material fromliving organisms. Note that there maybe additional process steps, such asphysicochemical modification, thatare part of the manufacturingprocess. The raw materials used(media, buffer components) mayprovide the potential for growth ofmicrobiological contaminants.Depending on the source, method ofpreparation, and the intended use ofthe API or intermediate, control ofbioburden, viral contamination,and/or endotoxins duringmanufacturing and monitoring of theprocess at appropriate stages maybe necessary.18.5 Appropriate controls should beestablished at all stages ofmanufacturing to assure intermediateand/or API quality. While this Guidestarts at the cell culture/fermentationstep, prior steps (e.g. cell banking)should be performed underappropriate process controls. ThisGuide covers cellculture/fermentation from the point atwhich a vial of the cell bank isretrieved for use in manufacturing.Edisi 2009 ~ 81 ~ 2009 Edition

Bab 18 - Pedoman Spesifik untuk BAO yang dibuat denganCara Kultur Sel/FermentasiChapter 18 - Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/Fermentationpenggunaan dalam pembuatan.18.6 Hendaklah digunakan pengendalianperalatan dan lingkungan yang tepatuntuk meminimalkan risikokontaminasi. Kriteria penerimaan mutulingkungan dan frekuensi pemantauanhendaklah tergantung pada tahapdalam produksi dan kondisi produksi(terbuka, tertutup atau sistem yangterkungkung/ contained).18.7 Secara umum, pengendalian proseshendaklah mempertimbangkan:a) pemeliharaan Bank Sel Kerja(bila tepat);b) inokulasi dan ekspansi kulturyang semestinya;c) pengendalian parameteroperasional kritis selamafermentasi/ kultur sel;d) pemantauan prosespertumbuhan sel, kemampuanhidup (untuk sebagian besarproses kultur sel) danproduktivitas bila tepat;e) prosedur pemanenan danpemurnian yang menghilangkansel, kotoran sel dan komponenmedia dengan tetap melindungiproduk antara atau BAO darikontaminasi (terutama mikroba)dan dari penurunan mutu;f) pemantauan bioburden dan, jikadiperlukan, tingkat endotoksinpada tahap produksi yang tepat;dang) perhatian pengamananterhadap virus seperti dijelaskandalam ICH Guideline Q5AQuality of BiotechnologicalProducts: Viral SafetyEvaluation of BiotechnologyProducts Derived from Cell18.6 Appropriate equipment andenvironmental controls should beused to minimize the risk ofcontamination. The acceptancecriteria for quality of the environmentand the frequency of monitoringshould depend on the step inproduction and the productionconditions (open, closed, orcontained systems).18.7 In general, process controls shouldtake into account:a) maintenance of the WorkingCell Bank (where appropriate);b) proper inoculation andexpansion of the culture;c) control of the critical operatingparametersduringfermentation/cell culture;d) monitoring of the process forcell growth, viability (for mostcell culture processes) andproductivity where appropriate;e) harvest and purificationprocedures that remove cells,cellular debris and mediacomponents while protectingthe intermediate or API fromcontamination (particularly of amicrobiological nature) andfrom loss of quality;f) monitoring of bioburden and,where needed, endotoxinlevels at appropriate stages ofproduction; andg) viral safety concerns asdescribed in ICH GuidelineQ5A Quality ofBiotechnological Products:Viral Safety Evaluation ofBiotechnology ProductsDerived from Cell Lines ofEdisi 2009 ~ 82 ~ 2009 Edition

Bab 18 - Pedoman Spesifik untuk BAO yang dibuat denganCara Kultur Sel/FermentasiChapter 18 - Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/FermentationLines of Human or AnimalOrigin.18.8 Jika diperlukan, hendaklah dibuktikanpenghilangan komponen media,protein sel inang, impuritas lain terkaitproses, impuritas terkait produk dancemaran.Pemeliharaan Bank Sel dan PenyimpananCatatannya18.9 Akses ke bank sel hendaklah dibatasiuntuk personil yang berwenang.18.10 Bank sel hendaklah dijaga dalamkondisi penyimpanan yang dirancanguntuk mempertahankan viabilitas danmencegah kontaminasi.18.11 Catatan penggunaan vial dari bank seldan kondisi penyimpanan hendaklahdijaga.18.12 Jika diperlukan, bank sel hendaklahdipantau secara periodik untukmenentukan kesesuaian penggunaan.18.13 Untuk pembahasan mengenaiperbankan sel yang lebih lengkaplihat pedoman ICH Guideline Q5DQuality of Biotechnological Products:Derivation and Characterization of CellSubstrates Used for Production ofBiotechnological/Biological Products.Kultur Sel/Fermentasi18.14 Jika memungkinkan, hendaklahdigunakan sistem tertutup atauterkungkung apabila diperlukanpenambahan substrat sel, media,dapar dan gas secara aseptik. Jikainokulasi pada bejana awal atautransfer berikut atau penambahan(media, dapar) dilakukan dalambejana terbuka, hendaklah tersediaprosedur dan dilakukan pengendalianuntuk meminimalkan risikokontaminasi.18.15 Jika mutu BAO dapat dipengaruhi olehHuman or Animal Origin.18.8 Where appropriate, the removal ofmedia components, host cellproteins, other process-relatedimpurities, product-related impuritiesand contaminants should bedemonstrated.Cell Bank Maintenance and RecordKeeping18.9 Access to cell banks should belimited to authorized personnel.18.10 Cell banks should be maintainedunder storage conditions designed tomaintain viability and preventcontamination.18.11 Records of the use of the vials fromthe cell banks and storage conditionsshould be maintained.18.12 Where appropriate, cell banks shouldbe periodically monitored todetermine suitability for use.18.13 See ICH Guideline Q5D Quality ofBiotechnologicalProducts:Derivation and Characterization ofCell Substrates Used for Productionof Biotechnological/BiologicalProducts for a more completediscussion of cell banking.Cell Culture/Fermentation18.14 Where aseptic addition of cellsubstrates, media, buffers, andgases is needed, closed or containedsystems should be used wherepossible. If the inoculation of theinitial vessel or subsequent transfersor additions (media, buffers) areperformed in open vessels, thereshould be controls and procedures inplace to minimize the risk ofcontamination.18.15 Where the quality of the API can beEdisi 2009 ~ 83 ~ 2009 Edition

Bab 18 - Pedoman Spesifik untuk BAO yang dibuat denganCara Kultur Sel/FermentasiChapter 18 - Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/Fermentationkontaminasi mikroba, manipulasidengan menggunakan bejana terbukahendaklah dilaksanakan dalam kabinetbiosafety atau lingkungan terkendaliyang setara.18.16 Personil hendaklah mengenakanpakaian yang sesuai danmelaksanakan pengamanan khususdalam menangani kultur.18.17 Parameter operasional kritis (misal:suhu, pH, kecepatan agitasi,penambahan gas, tekanan)hendaklah dipantau untuk menjaminkonsistensinya dengan proses yangtelah ditetapkan. Pertumbuhan sel,viabilitas (untuk sebagian besarproses kultur sel) dan, jikadiperlukan, produktivitas hendaklahdipantau. Parameter kritis akanbervariasi dari satu proses ke proseslain dan untuk fermentasi klasik,parameter tertentu (misal: viabilitassel) mungkin tidak perlu dipantau.18.18 Peralatan kultur sel hendaklahdibersihkan dan disterilisasi setelahdigunakan. Selayaknya peralatanfermentasi hendaklah dibersihkan dandisanitasi atau disterilisasi.18.19 Media kultur hendaklah disterilisasisebelum digunakan, bila diperlukanuntuk melindungi mutu BAO.18.20 Hendaklah tersedia prosedur yangsesuai untuk mendeteksi kontaminasidan menentukan tindakan tepat yangakan diambil. Tindakan ini hendaklahmencakup prosedur untukmenentukan dampak kontaminasiterhadap produk dan untukmenghilangkan kontaminasi padaperalatan dan mengembalikanperalatan tersebut ke kondisi untukdigunakan pada bets berikut.Organisme asing yang diamati selamaproses fermentasi hendaklahdiidentifikasi selayaknya dan, jikaperlu, efeknya terhadap mutu produkhendaklah dievaluasi. Hasil evaluasitersebut hendaklah dipertimbangkanaffected by microbial contamination,manipulations using open vesselsshould be performed in a biosafetycabinet or similarly controlledenvironment.18.16 Personnel should be appropriatelygowned and take special precautionshandling the cultures.18.17 Critical operating parameters (forexample temperature, pH, agitationrates, addition of gases, pressure)should be monitored to ensureconsistency with the establishedprocess. Cell growth, viability (formost cell culture processes), and,where appropriate, productivityshould also be monitored. Criticalparameters will vary from oneprocess to another, and for classicalfermentation, certain parameters(cell viability, for example) may notneed to be monitored.18.18 Cell culture equipment should becleaned and sterilized after use. Asappropriate, fermentation equipmentshould be cleaned, and sanitized orsterilized.18.19 Culture media should be sterilizedbefore use when appropriate toprotect the quality of the API.18.20 There should be appropriateprocedures in place to detectcontamination and determine thecourse of action to be taken. Thisshould include procedures todetermine the impact of thecontamination on the product andthose to decontaminate theequipment and return it to a conditionto be used in subsequent batches.Foreign organisms observed duringfermentation processes should beidentified as appropriate and theeffect of their presence on productquality should be assessed, ifnecessary. The results of suchassessments should be taken intoEdisi 2009 ~ 84 ~ 2009 Edition

Bab 18 - Pedoman Spesifik untuk BAO yang dibuat denganCara Kultur Sel/FermentasiChapter 18 - Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/Fermentationdalam pemberian disposisi bahanyang diproduksi.18.21 Catatan peristiwa kontaminasihendaklah dipelihara.18.22 Peralatan yang dipakai bersama(multi-product) mungkin membutuhkanpengujian tambahan yang sesuaisetelah pembersihan antar-produkyang diproduksi secara berurutanuntuk meminimalkan risikokontaminasi silang.Pemanenan, Isolasi dan Pemurnian18.23 Tahap pemanenan, baik untukmemindahkan sel atau komponenselular atau untuk mengumpulkankomponen sel setelah disrupsihendaklah dilaksanakan dalamperalatan dan area yang dirancanguntuk meminimalkan risikokontaminasi.18.24 Prosedur pemanenan dan pemurnianyang menghilangkan ataumenginaktivasi organisme yangmemproduksi, reruntuhan seluler(cellular debris) dan komponen media(sambil meminimalkan degradasi,kontaminasi dan kehilangan mutu)hendaklah sesuai untuk memastikanproduk antara atau BAO diperolehkembali dengan mutu yang konsisten.18.25 Semua peralatan hendaklahdibersihkan secara tepat danselayaknya, disanitasi setelahdigunakan. Produksi sejumlah betsproduk yang sama secara berurutantanpa dilakukan pembersihan dapatditerapkan jika mutu produk antaraatau BAO tidak terpengaruh.18.26 Jika sistem terbuka digunakan,purifikasi hendaklah dilaksanakanpada kondisi lingkungan yang tepatuntuk menjaga mutu produk.18.27 Pengendalian tambahan, sepertipenggunaan resin kromatografi yangconsideration in the disposition of thematerial produced.18.21 Records of contamination eventsshould be maintained.18.22 Shared (multi-product) equipmentmay warrant additional testing aftercleaning between productcampaigns, as appropriate, tominimize the risk ofcrosscontamination.Harvesting, Isolation, and Purification18.23 Harvesting steps, either to removecells or cellular components or tocollect cellular components afterdisruption, should be performed inequipment and areas designed tominimize the risk of contamination.18.24 Harvest and purification proceduresthat remove or inactivate theproducing organism, cellular debrisand media components (whileminimizingdegradation,contamination, and loss of quality)should be adequate to ensure thatthe intermediate or API is recoveredwith consistent quality.18.25 All equipment should be properlycleaned and, as appropriate,sanitized after use. Multiplesuccessive batching without cleaningcan be used if intermediate or APIquality is not compromised.18.26 If open systems are used,purification should be performedunder environmental conditionsappropriate for the preservation ofproduct quality.18.27 Additional controls, such as the useof dedicated chromatography resinsEdisi 2009 ~ 85 ~ 2009 Edition

Bab 18 - Pedoman Spesifik untuk BAO yang dibuat denganCara Kultur Sel/FermentasiChapter 18 - Specific Guidance for APIs Manufactured byCell Culture/Fermentationdidedikasikan atau pengujiantambahan, mungkin diperlukan jikaperalatan akan digunakan untukberbagai produk.Langkah Penghilangan/Inaktivasi Viral18.28 Untuk informasi yang lebih spesifiklihat pedoman ICH Guideline Q5AQuality of Biotechnological Products:Viral Safety Evaluation ofBiotechnology Products Derived fromCell Lines of Human or Animal Origin.18.29 Untuk beberapa proses, penghilanganviral dan langkah inaktivasi viraladalah langkah proses kritis danhendaklah dilakukan denganparameter yang telah divalidasi.18.30 Tindakan pengamanan yang sesuaihendaklah diambil untuk mencegahpotensi kontaminasi viral dari langkahpenghilangan/inaktivasi pra-viral kepasca-viral. Oleh karena itu, prosesterbuka hendaklah dilakukan padaarea yang terpisah dari aktivitaspengolahan lain dan mempunyai unitpengendalian udara terpisah.18.31 Peralatan yang sama tidak lazimdigunakan untuk langkah purifikasiyang berbeda. Tetapi, jika peralatanyang sama harus digunakan,peralatan hendaklah dibersihkansecara tepat dan disanitasi sebelumdigunakan kembali. Pengamananyang tepat hendaklah diberikan untukmencegah risiko virus terbawa darilangkah sebelumnya (misal: melaluiperalatan atau lingkungan).or additional testing, may beappropriate if equipment is to beused for multiple products.Viral Removal/Inactivation Steps18.28 See the ICH Guideline Q5A Qualityof Biotechnological Products: ViralSafety Evaluation of BiotechnologyProducts Derived from Cell Lines ofHuman or Animal Origin for morespecific information.18.29 Viral removal and viral inactivationsteps are critical processing steps forsome processes and should beperformed within their validatedparameters.18.30 Appropriate precautions should betaken to prevent potential viralcontamination from pre-viral to postviralremoval/inactivation steps.Therefore, open processing shouldbe performed in areas that areseparate from other processingactivities and have separate airhandling units.18.31 The same equipment is not normallyused for different purification steps.However, if the same equipment is tobe used, the equipment should beappropriately cleaned and sanitizedbefore reuse. Appropriateprecautions should be taken toprevent potential virus carry-over(e.g. through equipment orenvironment) from previous steps.Edisi 2009 ~ 86 ~ 2009 Edition

Bab 19Chapter 19BAHAN AKTIF OBATYANG DIGUNAKANDALAM UJI KLINISAPIs FOR USE INCLINICAL TRIALSUmum19.1 Tidak semua pengendalian yang adapada bab sebelumnya dari Pedomanini sesuai untuk pembuatan BAO baruuntuk penggunaan investigasionalselama masa pengembangannya. Bab19 ini mencakup pedoman unik yangspesifik untuk keadaan ini.19.2 Pengendalian dalam pembuatan BAOyang digunakan untuk uji klinishendaklah konsisten dengan tahappengembangan produk obat yangmenggunakan BAO tersebut.Prosedur proses dan pengujianhendaklah fleksibel untukmemungkinkan perubahan seiringdengan peningkatan pengetahuanmengenai proses dan uji klinis dariproduk obat sejak tahap pra-klinissampai pada tahap klinis. Ketikapengembangan obat mencapai tahapdi mana BAO diproduksi untukdigunakan dalam pembuatan obatuntuk uji klinis, pabrik pembuathendaklah memastikan bahwa BAOtersebut dibuat di fasilitas yang tepatdengan menggunakan prosedurproduksi dan pengawasan yangsesuai untuk memastikan mutu BAO.Mutu19.3 Konsep CPBAOB yang tepathendaklah diterapkan pada produksiBAO untuk digunakan dalam uji klinisdengan mekanisme yang sesuai untukpelulusan tiap bets.19.4 Unit mutu yang independen dariproduksi hendaklah dibentuk untukmelakukan pelulusan atau penolakanmasing-masing bets BAO untuk ujiklinis.General19.1 Not all the controls in the previouschapters of this Guide areappropriate for the manufacture of anew API for investigational useduring its development. Chapter 19provides specific guidance unique tothese circumstances.19.2 The controls used in the manufactureof APIs for use in clinical trials shouldbe consistent with the stage ofdevelopment of the drug productincorporating the API. Process andtest procedures should be flexible toprovide for changes as knowledge ofthe process increases and clinicaltesting of a drug product progressesfrom pre-clinical stages throughclinical stages. Once drugdevelopment reaches the stagewhere the API is produced for use indrug products intended for clinicaltrials, manufacturers should ensurethat APIs are manufactured insuitable facilities using appropriateproduction and control procedures toensure the quality of the API.Quality19.3 Appropriate GMP concepts shouldbe applied in the production of APIsfor use in clinical trials with a suitablemechanism of approval of eachbatch.19.4 A quality unit(s) independent fromproduction should be established forthe approval or rejection of eachbatch of API for use in clinical trials.Edisi 2009 - 87 - 2009 Edition

Bab 19 - Bahan Aktif Obat yang digunakan dalam Uji KlinisChapter 19 - APIs for Use in Clinical Trials19.5 Beberapa fungsi pengujian yangbiasanya dilakukan oleh unit mutudapat dilakukan oleh unit organisasilain.19.6 Tindakan mutu hendaklah mencakupsistem pengujian bahan baku, bahanpengemas, produk antara dan BAO.19.7 Masalah proses dan mutu hendaklahdievaluasi.19.8 Pelabelan BAO untuk uji klinishendaklah diawasi dengan tepat danpelabelan ini hendaklah memberiidentitas bahan tersebut untukpenggunaan investigasi.Peralatan dan Fasilitas19.9 Selama semua tahap pengembanganklinis, termasuk penggunaan fasilitasskala kecil atau laboratorium untukmembuat bets BAO untuk uji klinis,hendaklah tersedia prosedur untukmemastikan bahwa peralatandikalibrasi, bersih dan sesuai dengantujuan penggunaannya.19.10 Prosedur untuk penggunaan fasilitashendaklah memastikan bahwa bahanditangani dengan cara yang dapatmeminimalkan risiko kontaminasi dankontaminasi silang.Pengawasan Bahan Baku19.11 Bahan baku yang digunakan dalamproduksi BAO untuk uji klinishendaklah dievaluasi melaluipengujian atau diterima berdasarkanhasil analisis pemasok dan dikenakanpengujian identitas. Bila suatu bahandianggap berbahaya, hasil analisispemasok dianggap cukup.19.12 Dalam beberapa hal kesesuaianbahan baku sebelum digunakan dapatditerima berdasarkan pemenuhanhasil reaksi skala kecil (yaitu ujipenggunaan), daripada hanyapengujian analisis.19.5 Some of the testing functionscommonly performed by the qualityunit(s) can be performed within otherorganizational units.19.6 Quality measures should include asystem for testing of raw materials,packaging materials, intermediates,and APIs.19.7 Process and quality problems shouldbe evaluated.19.8 Labelling for APIs intended for use inclinical trials should be appropriatelycontrolled and should identify thematerial as being for investigationaluse.Equipment and Facilities19.9 During all phases of clinicaldevelopment, including the use ofsmall-scale facilities or laboratoriesto manufacture batches of APIs foruse in clinical trials, proceduresshould be in place to ensure thatequipment is calibrated, clean andsuitable for its intended use.19.10 Procedures for the use of facilitiesshould ensure that materials arehandled in a manner that minimizesthe risk of contamination and crosscontamination.Control of Raw Materials19.11 Raw materials used in production ofAPIs for use in clinical trials shouldbe evaluated by testing, or receivedwith a supplier’s analysis andsubjected to identity testing. When amaterial is considered hazardous, asupplier's analysis should suffice.19.12 In some instances, the suitability of araw material can be determinedbefore use based on acceptability insmall-scale reactions (i.e., usetesting) rather than on analyticaltesting alone.Edisi 2009 ~ 88 ~ 2009 Edition

Bab 19 - Bahan Aktif Obat yang digunakan dalam Uji KlinisChapter 19 - APIs for Use in Clinical TrialsProduksi19.13 Produksi BAO untuk penggunaan ujiklinis hendaklah didokumentasikanpada buku catatan laboratorium,catatan bets atau dengan cara lainyang sesuai. Dokumen ini hendaklahmeliputi informasi tentangpenggunaan bahan produksi,peralatan, proses dan observasiilmiah.19.14 Hasil yang diharapkan dapat lebihbervariasi dan tidak selalu tepatseperti hasil yang diharapkan padaproses komersial. Investigasi terhadapvariasi hasil tidak diperlukan.Validasi19.15 Validasi proses produksi BAO untuk ujiklinis lazimnya tidak tepat, di manasuatu bets tunggal BAO diproduksiatau di mana perubahan prosesselama pengembangan BAOmenyebabkan replikasi bets menjadisulit atau tidak eksak. Kombinasipengendalian, kalibrasi dan, bila perlu,kualifikasi peralatan memberikepastian mutu BAO selama tahappengembangan ini.19.16 Validasi proses hendaklah dilakukansesuai dengan Bab 12 bila betsdiproduksi untuk penggunaankomersial, bahkan bila bets diproduksipada skala pilot atau kecil.Perubahan19.17 Seiring dengan pertambahanpengetahuan dan peningkatan skalaproduksi, perubahan diprediksi terjadiselama pengembangan. Tiapperubahan pada produksi, spesifikasiatau prosedur pengujian hendaklahdicatat secara memadai.Pengawasan Laboratorium19.18 Karena metode analisis yangdilakukan untuk mengevaluasi suatuProduction19.13 The production of APIs for use inclinical trials should be documentedin laboratory notebooks, batchrecords, or by other appropriatemeans. These documents shouldinclude information on the use ofproduction materials, equipment,processing, and scientificobservations.19.14 Expected yields can be morevariable and less defined than theexpected yields used in commercialprocesses. Investigations into yieldvariations are not expected.Validation19.15 Process validation for the productionof APIs for use in clinical trials isnormally inappropriate; where asingle API batch is produced orwhere process changes during APIdevelopment make batch replicationdifficult or inexact. The combinationof controls, calibration, and, whereappropriate, equipment qualificationassures API quality during thisdevelopment phase.19.16 Process validation should beconducted in accordance withChapter 12 when batches areproduced for commercial use, evenwhen such batches are produced ona pilot or small scale.Changes19.17 Changes are expected duringdevelopment, as knowledge isgained and the production is scaledup. Every change in the production,specifications, or test proceduresshould be adequately recorded.Laboratory Controls19.18 While analytical methods performedto evaluate a batch of API for clinicalEdisi 2009 ~ 89 ~ 2009 Edition

Bab 19 - Bahan Aktif Obat yang digunakan dalam Uji KlinisChapter 19 - APIs for Use in Clinical Trialsbets dari BAO untuk uji klinis mungkinbelum divalidasi, hendaklah metodetersebut memadai secara ilmiah.19.19 Hendaklah ada suatu sistem untukpenyimpanan sampel pertinggal darisemua bets. Sistem ini hendaklahmemastikan bahwa ada suatu jumlahyang cukup dari tiap sampel pertinggaldisimpan untuk suatu jangka waktuyang sesuai setelah pelulusan,terminasi atau penghentian dari suatupengajuan izin penggunaan dalam ujiklinik.19.20 Penanggalan daluwarsa dan uji ulangyang didefinisikan pada Butir 11.27 –11.30 berlaku untuk BAO yang sudahada juga digunakan pada uji klinis.Untuk BAO yang baru Butir 11.27 –11.30 lazimnya tidak berlaku padatahap awal uji klinis.Dokumentasi19.21 Hendaklah ada suatu sistem untukmemastikan bahwa informasi yangdiperoleh selama pengembangan danpembuatan BAO untuk uji klinisdidokumentasikan dan tersedia.19.22 Pengembangan dan implementasimetode analisis yang digunakan untukmendukung pelulusan suatu bets BAOuntuk uji klinis hendaklahdidokumentasikan dengan tepat.19.23 Hendaklah digunakan suatu sistemuntuk menyimpan catatan dandokumen produksi serta pengawasan.Sistem ini hendaklah memastikanbahwa catatan dan dokumen disimpanuntuk jangka waktu yang sesuaisetelah pelulusan, terminasi ataupenghentian dari suatu pengajuanizin penggunaan dalam uji klinik.trials may not yet be validated, theyshould be scientifically sound.19.19 A system for retaining reservesamples of all batches should be inplace. This system should ensurethat a sufficient quantity of eachreserve sample is retained for anappropriate length of time afterapproval, termination, ordiscontinuation of an application.19.20 Expiry and retest dating as defined inSection 11.27 – 11.30 applies toexisting APIs used in clinical trials.For new APIs, Section 11.27 – 11.30does not normally apply in earlystages of clinical trials.Documentation19.21 A system should be in place toensure that information gainedduring the development and themanufacture of APIs for use inclinical trials is documented andavailable.19.22 The development andimplementation of the analyticalmethods used to support the releaseof a batch of API for use in clinicaltrials should be appropriatelydocumented.19.23 A system for retaining productionand control records and documentsshould be used. This system shouldensure that records and documentsare retained for an appropriate lengthof time after the approval,termination, or discontinuation of anapplication.Edisi 2009 ~ 90 ~ 2009 Edition

GLOSARIUMGLOSSARYDalam Pedoman ini digunakan definisiberikut; dalam konteks lain terminologi inidapat mempunyai arti yang berbeda.BahanIstilah umum yang digunakan untukmenunjukkan bahan baku (bahan awal,reagensia, pelarut), bahan pembantu proses,produk antara, BAO dan bahan pengemasdan label.Bahan Awal untuk Bahan Aktif ObatBahan baku, produk antara atau BAO yangdigunakan untuk memproduksi BAO danfragmen struktural bermakna dalam strukturBAO. Suatu bahan awal untuk BAO dapatberupa barang niaga yang dibeli dari satuatau lebih pemasok di bawah kontrak ataupersetujuan komersial atau diproduksi sendiri.Bahan awal untuk BAO lazimnya mempunyaisifat dan struktur kimiawi tertentu.Bahan BakuSuatu istilah umum yang digunakan untukmenyebut bahan awal, reagensia dan pelarutyang dimaksudkan untuk digunakan dalamproduksi produk antara atau BAO.Bahan Aktif Obat (BAO)Tiap bahan atau campuran bahan yang akandigunakan dalam pembuatan sediaan farmasidan apabila digunakan dalam pembuatanobat menjadi zat aktif obat tersebut. Bahanyang ditujukan untuk menciptakan khasiatfarmakologi atau efek langsung lain dalamdiagnosis, penyembuhan, peredaan,pengobatan atau pencegahan penyakit atauuntuk memengaruhi struktur dan fungsitubuh.For the purpose of the Guide, the followingdefinitions are used; they may have differentmeanings in other contexts.MaterialA general term used to denote raw materials(starting materials, reagents, solvents),process aids, intermediates, APIs andpackaging and labeling materials.API Starting MaterialA raw material, intermediate, or an API thatis used in the production of an API and thatis incorporated as a significant structuralfragment into the structure of the API. An APIStarting Material can be an article ofcommerce, a material purchased from one ormore suppliers under contract or commercialagreement, or produced in-house. APIStarting Materials are normally of definedchemical properties and structure.Raw MaterialA general term used to denote startingmaterials, reagents, and solvents intendedfor use in the production of intermediates orAPIs.Active Pharmaceutical Ingredient (API)Any substance or mixture of substancesintended to be used in the manufacture of adrug (medicinal) product and that, whenused in the production of a drug, becomesan active ingredient of the drug product.Such substances are intended to furnishpharmacological activity or other direct effectin the diagnosis, cure, mitigation, treatment,or prevention of disease or to affect thestructure and function of the body.Bahan Pembantu ProsesBahan, tidak termasuk pelarut, yangdigunakan sebagai pembantu dalampembuatan produk antara atau BAO tetapitidak berpartisipasi pada suatu reaksi kimiaatau biologi (misal: bahan pembantu filter,karbon aktif dan sebagainya).Process AidsMaterials, excluding solvents, used as an aidin the manufacture of an intermediate or APIthat do not themselves participate in achemical or biological reaction (e.g. filter aid,activated carbon, etc).Edisi 2009 - 91 - 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - GlosarryBaku Pembanding PrimerSuatu zat kimia yang telah dibuktikanotentisitasnya dan mempunyai kemurniantinggi melalui serangkaian analisis ekstensif.Baku Pembanding ini dapat:(1) diperoleh dari sumber resmi yang telahdikenal atau;(2) dibuat melalui sintesis independen atau;(3) diperoleh dari bahan dengan kemurniantinggi yang digunakan dalam produksiatau;(4) dibuat dengan meningkatkan kemurnianbahan yang telah ada.Baku Pembanding SekunderSuatu zat kimia dengan kualitas dankemurnian yang telah ditetapkan dandibuktikan dengan cara membandingkanterhadap Baku Pembanding Primer dandigunakan sebagai baku pembanding untukanalisis rutin di laboratorium.Bahan PengemasSemua bahan yang digunakan untukmelindungi suatu produk antara atau BAOselama penyimpanan dan pengangkutan.Bets (atau Lot)Suatu jumlah spesifik bahan yang diproduksidalam suatu proses atau rangkaian proses,sehingga diharapkan menjadi homogendalam batas yang ditetapkan. Pada produksiyang berkelanjutan, suatu bets dapat sesuaidengan fraksi dari produksi yang ditetapkan.Ukuran bets dapat ditetapkan baik denganjumlah yang tetap maupun dengan jumlahyang diproduksi dalam interval waktu tertentu.BioburdenBatas dan jenis mirkoorganisme (misal: tidakboleh atau boleh) yang ada pada bahanbaku, bahan awal untuk BAO, produk antaraatau BAO. Bioburden hendaklah tidakdianggap sebagai cemaran kecuali batastersebut terlampaui atau apabila organismeyang ditentukan tidak boleh ada, terdeteksi.DeviasiPenyimpangan terhadap suatu instruksi yangtelah disetujui atau standar yang telahditetapkan.Reference Standard, PrimaryA substance that has been shown by anextensive set of analytical tests to beauthentic material that should be of highpurity. This standard can be:(1) obtained from an officially recognisedsource, or;(2) prepared by independent synthesis, or;(3) obtained from existing productionmaterial of high purity, or;(4) prepared by further purification ofexisting production material.Reference Standard, SecondaryA substance of established quality andpurity, as shown by comparison to a primaryreference standard, used as a referencestandard for routine laboratory analysis.Packaging MaterialAny material intended to protect anintermediate or API during storage andtransport.Batch (or Lot)A specific quantity of material produced in aprocess or series of processes so that it isexpected to be homogeneous withinspecified limits. In the case of continuousproduction, a batch may correspond to adefined fraction of the production. The batchsize can be defined either by a fixed quantityor by the amount produced in a fixed timeinterval.BioburdenThe level and type (e.g. objectionable or not)of micro-organisms that can be present inraw materials, API starting materials,intermediates or APIs. Bioburden should notbe considered contamination unless thelevels have been exceeded or definedobjectionable organisms have beendetected.DeviationDeparture from an approved instruction orestablished standard.Edisi 2009 ~ 92 ~ 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - GlosarryHasil TeoritisJumlah yang akan dihasilkan pada semuatahap produksi yang sesuai, berdasarkanjumlah bahan yang harus digunakan, tanpaada kehilangan atau kesalahan padapembuatan aktual.Hasil yang DiharapkanJumlah bahan atau persentase hasil teoritisyang diharapkan pada semua tahap produksiyang sesuai berdasarkan pada datalaboratorium sebelumnya, skala pilot ataupembuatan.ImpuritasSemua komponen yang tidak diinginkanyang terdapat pada produk antara atau BAO.KalibrasiPembuktian bahwa instrumen atau peralatantertentu memberikan hasil dalam batas yangditentukan dengan membandingkan hasilyang diperoleh terhadap acuan atau standaryang dapat ditelusuri pada suatu rentangpengukuran yang tepat.KarantinaStatus bahan yang diisolasi secara fisik ataucara lain yang efektif sambil menunggukeputusan berikutnya yaitu pelulusan ataupenolakan.KontaminasiMasuknya impuritaskimiawi ataumikrobiologi yang tidak diinginkan ataubenda asing ke dalam atau kepada bahanawal, produk antara atau BAO selamaproduksi, pengambilan sampel, pengemasanatau pengemasan ulang, penyimpanan ataupengangkutan.Kontaminasi silangKontaminasi bahan atau produk terhadapbahan atau produk lain.Kriteria PenerimaanBatas numerik, rentang atau pengukuran lainyang sesuai untuk penerimaan hasilpengujian.KualifikasiTindakan pembuktian dan pendokumentasiandengan cara yang sesuai bahwa peralatanYield, TheoreticalThe quantity that would be produced at anyappropriate phase of production, based uponthe quantity of material to be used, in theabsence of any loss or error in actualproduction.Yield, ExpectedThe quantity of material or the percentage oftheoretical yield anticipated at anyappropriate phase of production based onprevious laboratory, pilot scale, ormanufacturing data.ImpurityAny component present in the intermediateor API that is not the desired entity.CalibrationThe demonstration that a particularinstrument or device produces results withinspecified limits by comparison with thoseproduced by a reference or traceablestandard over an appropriate range ofmeasurements.QuarantineThe status of materials isolated physically orby other effective means pending a decisionon their subsequent approval or rejection.ContaminationThe undesired introduction of impurities of achemical or microbiological nature, or offoreign matter, into or onto a raw material,intermediate, or API during production,sampling, packaging or repackaging, storageor transport.Cross-ContaminationContamination of a material or product withanother material or product.Acceptance CriteriaNumerical limits, ranges, or other suitablemeasures for acceptance of test results.QualificationAction of proving and documenting thatequipment or ancillary systems are properlyEdisi 2009 ~ 93 ~ 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - Glosarryatau sistem penunjang dipasang dengansemestinya, bekerja dengan benar dan benarmemberikan hasil yang diharapkan.Kualifikasi merupakan bagian dari validasi,tetapi tahap kualifikasi itu sendiri tidakmewakili validasi proses.KritikalMenggambarkan suatu tahap proses, kondisiproses, persyaratan pengujian atauparameter lain yang relevan atau aspek yangharus diawasi dalam batas kriteria yang telahditetapkan sebelumnya untuk memastikanbahwa BAO memenuhi spesifikasi.LabelLabel adalah bahan cetak yang menunjukkannama atau kode identifikasi produk, nomorbets produk dan kondisi penyimpanan,apabila informasi tersebut kritis untukmenjamin mutu produk antara atau BAO.LotLihat BetsMother LiquorCairan residu yang tersisa setelah proseskristalisasi atau isolasi. Suatu mother liquordapat mengandung bahan tidak bereaksi,produk antara, sejumlah BAO dan/atauimpuritas. Mother liquor dapat digunakanuntuk proses selanjutnya.Nomor Bets (atau Nomor Lot)Kombinasi unik dari nomor, huruf dan/atausimbol yang mengidentifikasi suatu bets(atau lot) dan dari mana riwayat produksidan distribusi dapat ditentukan.Nomor LotLihat Nomor BetsPelarutSuatu cairan anorganik atau organik yangdigunakan sebagai pembawa untukpenyiapan larutan atau suspensi dalampembuatan suatu produk antara atau BAO.Pemastian MutuSeluruh pengaturan terorganisasi yang dibuatdengan tujuan untuk memastikan bahwasemua BAO memenuhi persyaratan mutuyang diperlukan untuk tujuan penggunaannyainstalled, work correctly, and actually lead tothe expected results. Qualification is part ofvalidation, but the individual qualificationsteps alone do not constitute processvalidation.CriticalDescribes a process step, process condition,test requirement, or other relevant parameteror item that must be controlled withinpredetermined criteria to ensure that the APImeets its specification.LabelsLabels are printed materials which indicatethe name or identifying code, the batchnumber of the product, and storageconditions, when such information is criticalto assure the quality of intermediate or API.LotSee BatchMother LiquorThe residual liquid which remains after thecrystallization or isolation processes. Amother liquor may contain unreactedmaterials, intermediates, levels of the APIand/or impurities. It may be used for furtherprocessing.Batch Number (or Lot Number)A unique combination of numbers, letters,and/or symbols that identifies a batch (or lot)and from which the production anddistribution history can be determined.Lot Number see Batch NumberSee Batch NumberSolventAn inorganic or organic liquid used as avehicle for the preparation of solutions orsuspensions in the manufacture of anintermediate or API.Quality Assurance (QA)The sum total of the organised arrangementsmade with the object of ensuring that all APIsare of the quality required for their intendeduse and that quality systems are maintained.Edisi 2009 ~ 94 ~ 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - Glosarrydan sistem mutu tersebut dipelihara.PembuatanSeluruh rangkaian kegiatan dari penerimaanbahan, produksi, pengemasan, pengemasanulang, pelabelan, pelabelan ulang,pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanandan distribusi BAO dan pengawasan terkait.Pabrik Pembuat Penerima KontrakPabrik pembuat yang melakukan beberapaaspek pembuatan untuk kepentingan pabrikpembuat pemberi kontrak.Pengawasan MutuPemeriksaan atau pengujian bahwa spesifikasidipenuhi.Pengawasan ProsesLihat Pengawasan-Selama-ProsesPengawasan – Selama – Proses (atauPengawasan Proses)Pemeriksaan yang dilakukan selama produksiuntuk memantau dan, bila perlu, untukmenyesuaikan proses dan/atau untukmemastikan produk antara atau BAOmemenuhi spesifikasinya.Pengerjaan UlangPengenaan suatu produk antara atau BAOyang tidak sesuai dengan standar atauspesifikasi pada satu atau lebih tahappengolahan yang berbeda dari prosespembuatan yang telah ditentukan untukmemperoleh produk antara atau BAO denganmutu yang dapat diterima (misal: kristalisasiulang dengan suatu pelarut yang berbeda).Pengesahan (Tanda Tangan)Catatan perorangan yang melakukan suatukegiatan atau pengkajian tertentu. Catatan inidapat berupa paraf, tanda tangan, stempelpribadi atau tanda tangan elektronis yangdiotentikkan dan aman.Pengolahan UlangMengembalikan produk antara atau BAO,termasuk yang tidak sesuai dengan standaratau spesifikasi, ke dalam proses danmengulangi suatu tahap kristalisasi ataumanipulasi kimiawi atau fisis lain yang tepat(misal: distilasi, filtrasi, kromatografi,ManufactureAll operations of receipt of materials,production, packaging, repackaging,labelling, relabelling, quality control, release,storage, and distribution of APIs and relatedcontrols.Contract ManufacturerA manufacturer performing some aspect ofmanufacturing on behalf of the originalmanufacturer.Quality Control (QC)Checking or testing that specifications aremet.Process ControlSee In-Process ControlIn-Process Control (or Process Control)Checks performed during production in orderto monitor and, if appropriate, to adjust theprocess and/or to ensure that theintermediate or API conforms to itsspecifications.ReworkingSubjecting an intermediate or API that doesnot conform to standards or specifications toone or more processing steps that aredifferent from the established manufacturingprocess to obtain acceptable qualityintermediate or API (e.g., recrystallizing witha different solvent).Signed (Signature)The record of the individual who performed aparticular action or review. This record canbe initials, full handwritten signature,personal seal, or authenticated and secureelectronic signature.ReprocessingIntroducing an intermediate or API, includingone that does not conform to standards orspecifications, back into the process andrepeating a crystallization step or otherappropriate chemical or physicalmanipulation steps (e.g., distillation, filtration,Edisi 2009 ~ 95 ~ 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - Glosarrypenggilingan) yang menjadi bagian dariproses pembuatan yang telah ditetapkan.Kelanjutan suatu tahap proses setelah suatupengujian selama-proses yang menunjukkanbahwa tahap tersebut tidak sempurna,dianggap sebagai bagian dari proses yangnormal dan bukan pengolahan ulang.Produk AntaraSuatu bahan yang dihasilkan selama tahapproses BAO yang mengalami perubahanmolekular lebih lanjut atau pemurniansebelum menjadi BAO. Produk antara dapatatau tidak dapat diisolasi. (Catatan: Pedomanini hanya ditujukan untuk produk antara yangdiproduksi setelah industri menetapkan titik dimana produksi BAO dimulai).Produk ObatBentuk sediaan dalam pengemas akhir yangdimaksudkan untuk pemasaran. (mengacupada Q1A)ProduksiSemua kegiatan yang terlibat dalampembuatan BAO mulai dari penerimaanbahan sampai pengolahan dan pengemasanBAO.Profil ImpuritasSuatu gambaran impuritas yang teridentifikasidan tidak teridentifikasi yang terdapat dalamsuatu BAO.ProsedurSuatu uraian terdokumentasi tentangrangkaian kegiatan yang harus dilakukan,tindakan pengamanan yang harus diambildan tindakan yang harus dilaksanakan secaralangsung atau tidak langsung yangberhubungan dengan pembuatan produkantara atau BAO.Protokol ValidasiSuatu rencana tertulis yang menyatakanbagaimana validasi akan dilakukan danmenjelaskan kriteria penerimaan. Sebagaicontoh, protokol untuk suatu prosespembuatan mengidentifikasi peralatanproses, parameter proses/rentang kegiatankritis, karakteristik produk, pengambilansampel, data pengujian yang haruschromatography, milling) that are part of theestablished manufacturing process.Continuation of a process step after aninprocess control test has shown that thestep is incomplete is considered to be part ofthe normal process, and not reprocessing.IntermediateA material produced during steps of theprocessing of an API that undergoes furthermolecular change or purification before itbecomes an API. Intermediates may or maynot be isolated. (Note: this Guide onlyaddresses those intermediates producedafter the point that the company has definedas the point at which the production of theAPI begins.)Drug (Medicinal) ProductThe dosage form in the final immediatepackaging intended for marketing.(Reference Q1A)ProductionAll operations involved in the preparation ofan API from receipt of materials throughprocessing and packaging of the API.Impurity ProfileA description of the identified andunidentified impurities present in an API.ProcedureA documented description of the operationsto be performed, the precautions to be takenand measures to be applied directly orindirectly related to the manufacture of anintermediate or API.Validation ProtocolA written plan stating how validation will beconducted and defining acceptance criteria.For example, the protocol for amanufacturing process identifies processingequipment, critical processparameters/operating ranges, productcharacteristics, sampling, test data to becollected, number of validation runs, andEdisi 2009 ~ 96 ~ 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - Glosarrydikumpulkan, jumlah validasi yang dikerjakandan hasil pengujian yang dapat diterima.SpesifikasiSuatu daftar pengujian, acuan metodeanalisis dan kriteria penerimaan yang sesuaiberupa limit numerik, rentang atau kriteria lainuntuk pengujian yang diuraikan. Daftartersebut menetapkan seperangkat kriteriayang hendaklah dipenuhi suatu bahan agardipertimbangkan dapat diterima untuk tujuanpenggunaannya. “Kesesuaian denganspesifikasi” berarti bahwa ketika bahan diujimenurut metode analisis terdaftar, akanmemenuhi kriteria penerimaan terdaftar.Sistem KomputerSuatu kelompok komponen perangkat kerasdan perangkat lunak terkait, dirancang dandirakit untuk melaksanakan suatu fungsispesifik atau kelompok fungsi.Sistem KomputerisasiSuatu proses atau pengoperasian terintegrasidengan suatu sistem komputer.Studi StabilitasSerangkaian uji yang didesain untukmendapatkan jaminan stabilitas suatu produk,yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produkyang dikemas dalam bahan pengemas yangtelah ditentukan dan disimpan dalam kondisipenyimpanan yang telah ditetapkan padarentang waktu tertentu.Studi Stabilitas On-goingSerangkaian uji yang didesain untukmemantau produk selama masa edar dandan untuk menentukan bahwa produktersebut tetap dan dapat diharapkan untuktetap sesuai dengan spesifikasi pada kondisipenyimpanan yang tercantum padapenandaan.Tanggal DaluwarsaTanggal yang diberikan pada wadah/labelBAO yang menunjukkan waktu di mana BAOdiharapkan untuk tetap berada dalam batasspesifikasi masa simpan yang telahditetapkan jika disimpan pada kondisi yangtelah ditentukan dan setelah tanggal tersebuttidak digunakan.acceptable test results.SpecificationA list of tests, references to analyticalprocedures, and appropriate acceptancecriteria that are numerical limits, ranges, orother criteria for the test described. Itestablishes the set of criteria to which amaterial should conform to be consideredacceptable for its intended use.“Conformance to specification” means thatthe material, when tested according to thelisted analytical procedures, will meet thelisted acceptance criteria.Computer SystemA group of hardware components andassociated software, designed andassembled to perform a specific function orgroup of functions.Computerized SystemA process or operation integrated with acomputer system.Stability StudyA series of tests designed in order to obtainan assurance of stability of a product,namely maintenance of specifications of theproduct packed in its specified packagingmaterials and stored in the establishedstorage condition within the determined timeperiod.On-going Stability StudyA series of tests designed in order to monitorthe product over its shelf life and todetermine that the product remains, and canbe expected to remain, within specificationsunder the labelled storage conditions.Expiry Date (or Expiration Date)The date placed on the container/labels of anAPI designating the time during which theAPI is expected to remain within establishedshelf life specifications if stored underdefined conditions, and after which it shouldnot be used.Edisi 2009 ~ 97 ~ 2009 Edition

Bab 20 – GlosariumChapter 20 - GlosarryTanggal Uji UlangTanggal di mana suatu bahan harus diujiulang untuk memastikan bahwa bahantersebut masih sesuai untuk digunakan.Unit MutuSuatu unit organisasi yang independen dariproduksi yang memenuhi tanggung jawabbaik Pemastian Mutu maupun PengawasanMutu. Unit tersebut dapat dalam bentukterpisah antara unit Pemastian Mutu dan unitPengawasan Mutu atau suatu unit yangberdiri sendiri atau kelompok, tergantungpada ukuran dan struktur organisasinya.ValidasiSuatu program terdokumentasi yangmemberikan suatu kepastian tingkat tinggibahwa suatu proses, metode atau sistemtertentu secara konsisten akan memberikansuatu hasil yang memenuhi kriteriapenerimaan yang telah ditentukansebelumnya.Retest DateThe date when a material should be reexaminedto ensure that it is still suitable foruse.Quality Unit(s)An organizational unit independent ofproduction which fulfils both QualityAssurance and Quality Controlresponsibilities. This can be in the form ofseparate QA and QC units or a singleindividual or group, depending upon the sizeand structure of the organization.ValidationA documented program that provides a highdegree of assurance that a specific process,method, or system will consistently producea result meeting pre-determined acceptancecriteria.Edisi 2009 ~ 98 ~ 2009 Edition