Research Report 2010 - MDC

Our research activities are organized in two topics, (i)Basic Concepts of Cardiovascular Function and (ii) theGenetics and Pathophysiology of CardiovascularDisease. Both topics center around the comparativeanalysis of model systems and human diseases. Closeinteractions between scientists in these two topicspromote synergies between projects using forwardand reverse genetics. They stimulate exchangebetween projects in basic science and disease-orientedresearch and promote the transfer of new ideasand concepts from the “bench” to the “bedside”.Interestingly, many of the mechanisms that contributeto cardiovascular diseases also play a fundamentalrole in other body systems, such as the nervoussystem and the brain, so scientists from the programhave made important contributions to theMDC’s other main research topics.Topic 1: Basic concepts of CardiovascularFunctionThe aim is to characterize major regulatory pathwaysthat underlie normal cardiovascular function and toinvestigate these in cell culture and organ systems. Aswell as studying the adult organism, an emphasis isplaced on developmental pathways, as they representparadigms for differentiation processes in normaland diseased adult tissues. Major focuses of ourresearch activities in this topic are cardiovascular signaltransduction and cell biology as well as developmentand regeneration of the cardiovasculature.Some recent highlights from the program includeoutstanding work by some of our younger groupleaders. For example, in 2008 Michael Gotthardt’s labdiscovered that the Coxsackie-adenovirus receptor(CAR), primarily known for its role in allowing thevirus to infect cells, also plays a crucial role in heartdevelopment and function. CAR is a tight junctionprotein and ties cardiac cells together to help transmitelectrical signals between them. Defects in othercell-contact proteins have been linked to arrhythmia,but so far CAR had not been implicated. Using conditionalknockout mice, the lab discovered that a loss ofCAR disturbs the localization of ion channels calledconnexins, which apparently must be clustered in thecell membrane to coordinate the transmission often. Dieser wissenschaftliche Ansatz erfordert die engeZusammenarbeit grundlagen-orientierter Arbeitsgruppendes MDC mit klinischen Gruppen in der Charité –Universitätsmedizin Berlin.Unser Forschungsprogramm gliedert sich in zwei Teilgebiete:1) Grundlagen der Funktion des kardiovaskulärenSystems und 2) Genetik und Pathophysiologie kardiovaskulärerKrankheiten. Beide Teilgebiete konzentrieren sichauf die vergleichende Analyse von Modellsystemen undKrankheiten des Menschen. Die enge Zusammenarbeitentlang dieser Forschungsstrategien eröffnet Synergienzwischen solchen Projekten, die vom Gen auf das Merkmalzielen und denen, die vom (Krankheits-)Merkmalausgehend die genetischen Ursachen suchen. So ergibtsich ein logisches Ineinandergreifen von Grundlagenstudienund klinisch orientierter Forschung, was den Transfervon neuen Erkenntnissen vom „Labor“ zum „Krankenbett“in einer sinnvollen Weise befördert.Teilthema 1: Grundlagen der Funktion desHerz-KreislaufsystemsHier ist es das Ziel, die wichtigsten Regelkreise, die derFunktion des Herz-Kreislauf-System zugrunde liegen,aufzuklären. Sie sollen sowohl in der Zellkultur alsauch in intakten Organsystemen untersucht werden.Neben dem Studium des adulten Organismus werdenauch Regulationsnetzwerke der embryonalen Entwicklungbetrachtet, da sie modellhaft für Differenzierungsprozessein pathologisch veränderten Gewebendes Erwachsenen sind. Der Schwerpunkt der Untersuchungenauf diesem Gebiet liegt sowohl auf der Signaltransduktionin der Zelle als auch auf den Entwicklungs-und Regenerationsprozessen des kardiovaskulärenSystems.Herausragende Ergebnisse im Rahmen dieses Programmshaben insbesondere jüngere Forscher gruppenerbracht. Hier ist Michael Gotthards Gruppe zu nennen,die herausfand, dass der Rezeptor des Coxsackie-Adenovirus (CAR) ein wichtiger Faktor in der Entwicklungund Funktion des kardiovaskulären Systems ist.CAR ist ein „tight junction protein”, das Herzzellen miteinanderverbindet und diese zur Übertragung elektrischerSignale befähigt. Defekte in anderen Zellkontakt-Proteinen wurden bereits mit Herz-Arrhythmie in Verbindunggebracht; CAR gehörte jedoch bislang nichtzu diesen Kandidatenproteinen. Mit Hilfe des sogenannten„conditional knock-out” in der Maus hatte dieCardiovascular and Metabolic Disease Research 3