Chapter 4 Organic Halogen Compounds ;

สารประกอบเฮโลเจนอินทรีย : ปฏิกิริยาการแทนที่และปฏิกิริยาการขจัด(Organic Halogen Compounds ; Substitution and Elimination Reactions)บทนํ า (Introduction)ผลิตภัณฑธรรมชาติที่มี chlorine และ bromine เปนองคประกอบสามารถพบไดในสิ่งมีชีวิตที่อาศัยอยูในทะเลเชน ฟองนํ้า, หอย เปนตน เนื่องจากสิ่งมีชีวิตดังกลาวยอยเอาสารประกอบอนินทรียที่มีเฮไลด (halide) เปนองคประกอบสารประกอบเฮโลเจนอินทรีย (organic halogen compounds) สามารถเตรียมไดจากการสังเคราะหโดยเริ่มตนจากalkanes, alkenes และ aromatic compoundsนอกจากนี้ สารประกอบเฮโลเจน (halogen compounds) โดยเฉพาะ alkyl และ aryl halides (halide =chloride, bromide) เปนรีเอเจนต (reagent) ที่สําคัญในการเตรียมปฏิกิริยาตางๆ สารประกอบที่มีเฮโลเจน 1 หรือ 2อะตอม สามารถนํามาใชประโยชนไดมาก เชน ใชทํ าตัวทําละลาย (solvents) สารฆาแมลง (insecticides) และสารหนวงไฟ (fire retardant) เปนตนปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟล (Nucleophilic Substitution Reaction)HO - + CH 3 CH 2 BrH 2 OCH 3 CH 2 OH Br -+nucleophile substrate leaving groupปฏิกิริยาชนิดนี้จะมีการสลายพันธะโคเวเลนต (C-Br) เมื่อ leaving group หลุดออก โดย leaving group จะนํ าเอาอิเล็กตรอนติดไปดวย ในขณะเดียวกันจะมีการสรางพันธะใหม (C-OH)เมื่อนิวคลีโอไฟลเขาชน โดยที่นิวคลีโอไฟลจะเปนตัวใหอิเล็กตรอนปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลสามารถเขียนเปนสมการทั่วไปไดดังนี้Nu: + R:L R:Nu + + L -nucleophile substrate product leaving group(neutral)Nu: - + R:LR:Nu + L -nucleophilesubstrateproductleaving group(anion)

! ถา Neutral nucleophile จะทํ าให product ที่ไดมีประจุ +! ถา Anion nucleophile จะทํ าให product ที่ไดเปนกลางตัวอยางของปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลนิวคลีโอไฟลสามารถแบงได ตามชนิดของอะตอมที่เกิดพันธะโคเวเลนตใหม และที่พบโดยทั่วๆ ไป คือ• ออกซิเจน (oxygen)• ไนโตรเจน (nitrogen)• ซัลเฟอร (sulfur)นิวคลีโอไฟล• เฮโลเจน (halogen)• คารบอน (carbon)ตารางตอไปนี้แสดงตัวอยางของนิวคลีโอไฟลและผลิตภัณฑที่เกิดขึ้นเมื่อนิวคลีโอไฟลดังกลาวเขาทําปฏิกริยากับแอลคิลเฮไลดNuR - Nuสูตร ชื่อ สูตร ชื่อนิวคลีโอไฟลประเภทออกซิเจน (oxygen nucleophiles)hydroxidealcohol1. HO2. RO3. HOH นํ้า4. ROH alcoholO5. R C OROHalkoxide R OR ethercarboxylateRRHOHHOROR O CRAlkyloxoniumIondialkyloxoniumionesterหมายเหตุเมื่อโปรตอนหลุดออกจะได ผลิตภัณฑเปนแอลกอฮอลเมื่อโปรตอนหลุดออกจะไดผลิตภัณฑเปนอีเทอรH +H +ROH(alcohol)ROR(ether)นิวคลีโอไฟลประเภทไนโตรเจน (nitrogen nucleophiles)6. NH 3ammonia R NH 37. RNH 2primaryamineRNH 2 RAlkylammoniumionDialkylammonium ionเมื่อทํ าปฏิกิริยากับเบส โปรตอนจะหลุดออกเกิดเปนเอมีนH + RNH 2H +R 2 NH

8. R 2 NH secondaryR NHR 2amine9. R 3 N tertiaryR NR 3amineนิวคลีโอไฟลประเภทซัลเฟอร (sulfur nucleophiles)10. HSHydrogensulfideionthiolR SHTrialkylammoniumionTetraalkylammoniumion11. RSmercaptide R SR thioether (sulfide)12. R 2 S thioether R SR 2trialkylsulfonium ionนิวคลีโอไฟลประเภทเฮโลเจน (halogen nucleophiles)13. INaCl ไมสามารถละลายไดในอะซิโตนiodide R I alkyl iodide ตัวทํ าละลายที่ใชโดยทั่วไปคืออะซิโตนเนื่องจาก NaI ละลายได สวน NaBr และนิวคลีโอไฟลประเภทคารบอน (carbon nucleophiles)14. C Ncyanide R CNalkyl cyanide(nitrile)15. C CR acetylide R C CR acetyleneH +R 3 Nบางครั้งจะเกิดเปน isonitrile (R - NC)"ตัวอยางCH 3 CH 2 O - Na + CH 3 CH 2 Br CH 3 CH 2 OCH 2 CH+ -+ 3 + Na BrSodium ethoxide Bromoethane Diethyl ether(anesthetic)# จงสังเคราะห propyl cyanide โดยปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลCH 3 CH 2 CH 2 CNPropyl cyanideCN - + CH 3 CH 2 CH 2 BrCH 3 CH 2 CH 2 CN + Br -Propyl bromidePropyl cyanide$ 1-butyne สามารถเปลี่ยนไปเปน 3-hexyne โดยปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลไดอยางไร ?CH 3 CH 2 C CH1-ButyneCH 3 CH 2 C CCH 2 CH 33-Hexyne

-CH 3 CH 2 C CH +1-ButyneNaNH 2NH 3CH 3 CH 2 C C - Na +CH 3 CH 2 C C - Na + + CH 3 CH 2 BrCH 3 CH 2 CCH3-Hexyne% จงเติมปฏิกิริยาตอไปนี้ใหสมบูรณกลไกการเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟล (Nucleophilic SubstitutionMechanisms)NH 3 +CH 3 CH 2 CH 2 BrPropyl bromideปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลนั้นเกิดขึ้นไดดวยกลไก (mechanisms) หลายแบบ ทั้งนี้ขึ้นอยูกับปจจัยหลายอยางดวยกัน เชน โครงสรางของนิวคลีโอไฟลและของแอลคิลเฮไลด (alkyl halide) รวมถึงตัวทํ าละลาย, อุณหภูมิที่ใชในการทําปฏิกิริยา เปนตนกลไกการเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลที่สํ าคัญมี 2 ชนิด คือ S N 2 และ S N 1SubstitutionS N 22 = bimolecular1 = unimolecularNucleophelic1. กลไกแบบ S N 2S N 2 เปนปฏิกิริยาชนิดขั้นตอนเดียวNuCLNuCLNuC+ LNucleophileSubstrateTransition stateProductLeavinggroupนิวคลีโอไฟลจะเขาชนดานหลังของพันธะ C-L ในขณะเดียวกับที่ leaving group จะคอยๆ แยกตัวออกจากคารบอนที่ transition state ซึ่งที่สภาวะนี้นิวคลีโอไฟลและ leaving group จะเกิดพันธะบางสวน (partly bond (δ - )) กับ Cและในที่สุด

! leaving group จะออกไปพรอมกับ electron! นิวคลีโอไฟลจะใหอิเล็กตรอนแก CCH 3C BrH Htransition stateHO δ δ BrพลังงานHOH 3 CCH 2 BrH 3 CCH 2 OHการดําเนินไปของปฏิกิริยา& เราจะรูไดอยางไรวาปฏิกิริยาระหวางนิวคลีโอไฟลกับซับสเตรตหนึ่งๆ จะเกิดกลไกแบบ S N 2 หรือไม ?1. อัตราเร็วของปฏิกิริยาขึ้นอยูกับทั้งความเขมขนของนิวคลีโอไฟลและซับสเตรต! ดังนั้นถาเราเพิ่มความเขมขนของนิวคลีโอไฟลอัตราเร็วของปฏิกิริยาจะเพิ่มขึ้น! ถาเราเพิ่มความเขมขนของซับสเตรตอัตราเร็วของปฏิกิริยาจะเพิ่มขึ้นดวย2. ปฏิกิริยา S N 2 จะเกิดขึ้นโดยมีการกลับคอนฟกูเรชั่น (inversion of configuration)HO -H 3 CH CH 3 CH 2 CBrCH 3HO C H Br -CH 2 CH 3(R)-2-bromobutane(S)-2-butanol3. อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะสูงสุด เมื่อหมูแอลคิลของซับสเตรตเปน methyl หรือ primary และตํ่าสุดเมื่อเปน tertiallyสรุป กลไกแบบ S N 2 เปนปฏิกิริยาแบบขั้นตอนเดียวเกิดไดดีกับ methyl และ primary halides > secondary halides>> tertially halides (ซึ่งจะไมเกิดปฏิกิริยาเลย) ปฏิกิริยา S N 2 จะเกิดการกลับคอนฟกูเรชั่น อัตราเร็วของปฏิกิริยา (rate ofreaction) ขึ้นกับความเขมขนของนิวคลีโอไฟลและซับสเตรต

2. กลไกแบบ S N 1กลไกแบบ S N 1 เปนแบบปฏิกิริยา 2 ขั้นตอน ซึ่งประกอบดวยขั้นที่ 1 พันธะ C-L จะแตก หรืออาจกลาวไดวาซับสเตรตเกิดการแตกตัว (dissociation หรือ ionization) (เปนชั้นตอนที่ชา (key step)slowC L C + Lsubstrate carbocation Leaving groupอิเล็กตรอนจะไปกับ leaving group และซับสเตรตจะเปลี่ยนเปน carbocationขั้นที่ 2 carbocation จะรวมตัวกับนิวคลีโอไฟลเกิดเปนผลิตภัณฑ ซึ่งขั้นตอนนี้จะเปนขั้นตอนที่เร็ว+ C NufastC Nu+NuCcarbocationnucleophileถานิวคลีโอไฟลเปนโมเลกุลที่เปนกลาง (neutral molecules) เชน นํ้า หรือ แอลกอฮอล จะเกิดปฏิกิริยาในขั้นตอนที่ 3 คือการสูญเสียโปรตรอนเกิดเปนผลิตภัณฑการที่ใชเลข 1 เปนสัญลักษณในกลไกชนิดนี้ เนื่องจากในขั้นตอนที่เปนขั้นตอนกําหนดอัตราเร็วของปฏิกิริยา(rate determining step (ขั้นตอนที่ชาที่สุด)) จะมีเพียงแค 1 โมเลกุลเทานั้นที่เกี่ยวของ นั่นคือขั้นตอนแรกจะเปนunimolecularพลังงานH 2 Oสารตั้งตน(H 3 C) 3 C Br(H 3 C) 3 CBrIntermediatecarbocation(H 3 C) 3 C OH 2BrOxonium ion จะสูญเสียโปรตอนเกิดผลิตภัณฑเปนแอลกอฮอลผลิตภัณฑ(H 3 C) 3 C OHBrการดําเนินไปของปฏิกิริยา

ถาพิจารณาจาก energy diagram จะพบวาคลายกับปฏิกิริยาการเติมดวยอิเล็กโตรไฟล (electrophilicaddition) ของ แอลคีน ซึ่งเปนปฏิกิริยาอีกชนิดหนึ่งที่เกิด carbocation ขึ้น สิ่งที่นาสังเกตอีกอยางหนึ่งคือพลังงานกระตุน(activation energy) ในขั้นตอนแรกจะสูงกวาในขั้นตอนหลัง& เราจะทราบไดอยางไรวาปฏิกิริยาระหวาง นิวคลีโอไฟล และ ซับสเตรต จะเปนปฏิกิริยาแบบ S N 1 หรือไม?ลักษณะโดยทั่งไปของปฏิกิริยาแบบ S N 1 คือ1. อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะไมขึ้นกับความเขมขนของนิวคลีโอไฟล เนื่องจากในขั้นตอนแรกเปนขั้นที่เกิด carbocation ซึ่งเปนขั้นตอนที่กําหนดความเร็วของปกกิริยา (rate determinating step) ในขณะที่นิวคลีโอไฟลไมไดมีสวนเกี่ยวของดวย2. ถา C ที่ตออยูกับ leaving group เปน stereogenic center ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นจะสูญเสีย optically activity ไป นั่นคือจะเกิด racemic mixtureใน carbocation จะเหลือหมูแทนที่แคเพียง 3 หมูตออยูกับ C ที่มีประจุเปน + ซึ่ง C นี้จะมีไฮบริไดเซชั่น(hybridization) เปนแบบ sp 2 และมีรูปทรงแบบแบนราบ (planar) ดังนั้น นิวคลีโอไฟลที่เขาชนจะเขาไดทั้ง 2 ดานจึงเกิดผลิตภัณฑเปนของผสมระหวาง 2 อิแนนทิโอเมอร (enantiomers) แบบ 50:50 กลายเปนของผสมราเซมิกซ (racemicmixture) เชน (R)-3-bromo-3-methylcyclohexaneBrCH 3CH 2C CH 3H 3CH 2CH 2C(R)-3-bromo-3-methylhexaneaqueousaqueousacetoneH 3CH 2CH 3CH 2CH 2CC CH 3intermediate carbocationH 2O -H +OHOHH 3CH 2CH 2CH 3CH 2CCCH 3+H 3CH 2CH 3CH 2CH 2CCCH 350% S(product from attack on thebottom face of the carbocation)50% R(product from attack on thetop face of the carbocation)3. อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะสูงสุดเมื่อหมูแอลคิลของซับสเตรตเปน tertiary และจะชาที่สุดเมื่อเปน primaryเนื่องจากปฏิกิริยา S N 1 เกิดผาน carbocation ดังนั้น reactivity ของปฏิกิริยาจะขึ้นกับความเสถียร (stability)ของ carbocation ซึ่งปกติ tertiary > secondary > primary > methyl นั่นคือถาเกิด carbocation ไดงายจะเกิดปฏิกิริยาไดเร็ว นอกจากนี้ S N 1 reactivity จะเกิดไดงาย ถา carbocation เกิด resonance ได เชน allylic carbocation

สรุป S N 1 mechanism เปนปฏิกิริยาแบบ two-step เกิดไดดีถากับ alkyl halides เปน tertially halides โดยปกติ primaryhalides จะไมเกิดปฏิกิริยาแบบ S N 1 เลย ปฏิกิริยา S N 1 จะเกิด racemization อัตราเร็วของปฏิกิริยา (rate of reaction) ไมขึ้นกับความเขมขนของนิวคลีโอไฟล' ขอเปรียบเทียบระหวางกลไกแบบ S N 2 และ S N 1เราจะบอกไดอยางไรวาปฏิกิริยาแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลจะเกิดแบบ S N 2 หรือ S N 1 ? และทําไมเราจึงตองสนใจดวยสาเหตุที่เราสนใจมีหลายประการดวยกัน เมื่อเราทําปฏิกิริยาในหองทดลอง เราตองแนใจวาเราจะไดผลิตภัณฑในเวลาอันควร และถาปฏิกิริยาเกี่ยวของกับ stereochemistry เราตองทราบลวงหนาวา จะเกิดการกลับคอนฟกูเรชั่น(inversion of configuration) หรือ racemization หรือไมโครงสรางของเฮไลด S N 2 S N 1Primary หรือ CH 3 พบไดโดยทั่วไป เกิดขึ้นนอย**Secondary พบไดเปนบางครั้ง พบไดเปนบางครั้งTertiary เกิดขึ้นนอย พบไดโดยทั่วไปStereochemistry Inversion Racemizationตัวทําละลาย อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะชาลงเมื่อใชตัวทํ าละลายโปรติกมีขั้ว (polar protic solvents)นิวคลีโอไฟล อัตราเร็วของปฏิกิริยาจะขึ้นอยูกับความเขมขนของนิวคลีโอไฟล จากกลไกในการเกิดปฏิกิริยาจะพบวาปฏิกิริยาจะเกิดไดงายเมื่อนิวคลีโอไฟลเปนแอนไอออน (anion)เนื่องจาก intermediate เปนไอออน ดังนั้นอัตราเร็วของปฏิกิริยาจะเพิ่มขึ้นเมื่อใชตัวทํ าละลายที่มีขั้วอัตราเร็วของปฏิกิริยาไมขึ้นอยูกับความเขมขนของนิวคลีโอไฟล จากกลไกในการเกิดปฏิกิริยาจะพบวาปฏิกิริยาจะเกิดไดงายเมื่อนิวคลีโอไฟลเปนกลาง (neutral nucleophile)จากการที่เรากลาวไวแลววาปฏิกิริยาแทนที่ดวยนิวคลีโอไฟลจะมีกลไกในการเกิดปฏิกิริยาแบบใดจะตองพิจารณาจากปจจัยหลายอยาง เชน ตัวทํ าละลาย และโครงสรางของนิวคลีโอไฟลเราจะเห็นวา primary halides เกิดปฏิกิริยาโดยมีกลไกแบบ S N 2 ในขณะที่ tertiary halides มีกลไกในการเกิดปฏิกิริยาแบบ S N 1 แต secondary halides จะเปนไปไดทั้ง 2 กลไกปจจัยหนึ่งที่เราสามารถนํ ามาใชควบคุมกลไกของปฏิกิริยาได คือ ความเปนขั้วของตัวทํ าละลาย (solventpolarity) เชน นํ้าและ แอลกอฮอลเปนตัวทําละลายโปรติกมีขั้ว (polar protic solvents) จะเปนปฏิกิริยาแบบ S N 2 หรือS N 1 ? ในขั้นตอนแรกของ S N 1 จะเกิด carbocation ซึ่งตัวทําละลายจะมาลอมรอบ (solvate) ไอออน ถาเปนตัวทําละลายโปรติกมีขั้วจะไปชวยเรงความเร็วของปฏิกิริยา โดยตัวทําละลายจะไปลอมรอบโดยไปจับกับอิเล็กตรอนคูโดดเดี่ยว(unshared electron pairs) สวนปฏิกิริยาแบบ S N 2 อัตราเร็วจะขึ้นกับความเขมขนของนิวคลีโอไฟล ดังนั้นตัวทําละลายโปรติกมีขั้วจะทํ าใหปฏิกิริยาเกิดขึ้นไดชาลง

สํ าหรับ secondary halides สามารถเปลี่ยนกลไกการเกิดปฏิกิริยาได โดยการเปลี่ยนแปลงความเปนขั้วของ ตัวทํ าละลาย เชน เราสามารถเปลี่ยนกลไกจาก S N 2 ไปเปน S N 1 โดยการเปลี่ยน solvent จาก 95% acetone-5% นํ้า ไปเปน50% acetone-50% นํ้า- เมื่อใช 95% acetone-5% นํ้าHHOH 3CCHH 3CH 2CIH CH 3CH 3S N2-H +-I - O CHO CHHHCH 2CH 3CH 2CH 3(R)-2-iodobutane(S)-2-butanol- และเมื่อใช 50% acetone-50% นํ้าH 3CCHH 3CH 2CIS N1slowCH 3H O HC-H +H CH 2CH 3 fastCH 3CH 3H C + C HOH HOCH 2CH 3 CH 2CH 3(R)-2-iodobutane(R)-2-butanol(S)-2-butanol40 % 60 %ถาพิจารณาจากตารางที่ผานมาจะพบวากลไกแบบ S N 2 อัตราเร็วจะขึ้นกับนิวคลีโอไฟล ดังนั้นถานิวคลีโอไฟลเปนนิวคลีโอไฟลอยางแรง (strong nucleophile) จะทํ าใหเกิดกลไกแบบ S N 2 แตเราจะบอกไดอยางไรวานิวคลีโอไฟลที่ใชเปนนิวคลีโอไฟลอยางออน (weak nucleophile) หรือ นิวคลีโอไฟลอยางแรง (strong nucleophile) ตัวหนึ่งจะแรงกวาอีกตัวหนึ่ง เราสามารถพิจารณาไดดังนี้1. ไอออนลบจะเปนนิวคลีโอไฟลที่ดีกวาหรือเปนตัวที่ใหอิเล็กตรอนที่ดีกวาโมเลกุลที่เปนกลาง (neutral molecule) เชนHO - > HOH HS - > HSHRO - > ROH R CO - > R COH2. สํ าหรับธาตุที่อยูในหมูเดียวกัน ธาตุที่อยูดานลางของตารางธาตุจะเปนนิวคลีโอไฟลที่ดีกวาธาตุที่อยูดานบนHS - > RO - I - > Br - > Cl - > F -RSH > ROH (CH3)3P > (CH3)3NOO2. สํ าหรับธาตุที่อยูในคาบเดียวกัน ธาตุที่อยูดานซายของตารางธาตุจะเปนนิวคลีโอไฟลนอยกวาธาตุที่อยูดานขวา เนื่องจากมีคา electronegativity สูงกวา จะดึงอิเล็กตรอนไวกับตัวเองมากกวาH 3N > H 2O > HFandRRRCR> N > R O - > F -Rตัวอยาง

CH 3CH 2S - Na +strong nucleophileCH 3CHCH 3SN2CH 3CHCH 3BrCH 3 CH 2 OHweak nucleophileCH 3CH 2O - Na +strong baseSCH 2CH 3CH 3CHCH 3 + CH 3CH CH 2OCH 2CH 3SN1; major E1; minorCH 3CHCH 3 + CH 3CH CH 2OCH 2CH 3SN2; minorE2; majorตัวอยาง" จงทํ านายปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นระหวาง 1-bromo-1-methylcyclohexane กับa) sodium ethoxide ใน ethanolb) refluxing ethanol# จงเขียนโครงสรางที่เปนไปไดทั้งหมดของ E2 products เมื่อ 2-bromobutane ทํ าปฏิกิริยากับ NaOH เขมขนสารประกอบแอลิฟาติกที่มีเฮโลเจนหลายอะตอม (Polyhalogenated Aliphatic Compounds)สารประกอบประเภท polyhalogenated compounds เปนสารประกอบที่มีประโยชนมากในเชิงอุตสาหกรรม จึงมีการผลิตสารเหลานี้มากในเชิงการคา เชน- Carbon tetrachloride (CCl 4 , bp. 77 ๐ C)- Chloroform (CHCl 3 , bp. 62 ๐ C)- Methylene Chloride (CH 2 Cl 2 , bp. 40 ๐ C)สารประกอบเหลานี้นํามาใชเปนตัวทําละลายเพื่อลางไขมันในอุตสาหกรรมเหล็กและสิ่งทอ และนอกจากนี้ยังมีtri- และ tetrachloroethylene อีกดวย- Tetrafluoroethylene (Teflon ®)

n F 2 C CF 2peroxidecatalystCF 2 CF 2nเปนพลาสติกที่ทนตอ solvent จึงนํามาใชทําอุปกรณตางๆ และเนื่องจากทนตอความรอนและเปนมัน จึงนํามาเคลือบหมอ, กระทะ ทํ าใหอาหารไมติดภาชนะ และยังมาทํ า Gore-Tex-Like อีกดวย- สารเคมีดับไฟ ไดแก Hallons (bromine-containing compounds)CBrClF 2 CBrF 3Bromochlorodiflouromethane(Hallon-1211)Bromotriflouoromathane(Hallon-1301)