Doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc, FESC

JE MOŽNÁ PREVENCIAARTÉRIOVEJHYPERTENZIE ?Doc. MUDr. SlavomíraFilipová, CSc., FESCKardiologická klinika SZU, SÚSCH S SCHBratislava48. ODBORNÁ KONFERENCIASLOVENSKEJ SPOLOČNOSTI VŠEOBECNÉHO PRAKTICKÉHO LEKÁRSTVA (SSVPL SLS)BOJNICE 27.- 28. OKTÓBRA 2006

Progresia od KV rizikových faktorovk endotelovému poškodeniua klinickým príhodámLDL-ch TKrizikové faktorydiabetes fajčenie srdcové zlyhávanieoxidatívny stresendotelová dysfunkciaNO lokálne mediátory tkanivový ACE-Ang IIPAI-1VCAMICAM cytokínyendotelrastové faktorymatrixproteolýzatrombózazápalvazokonstrikciacievna léziaa remodeláciaruptúra AS plakuklinicképríhodyNO = Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.

AmericanSociety ofHypertensionPREHYPERTENZIA

PREHYPERTENZIANázov pre rozmedzie hodnôt TK medzi jasnenormálnymi hodnotami a jasne hypertenznýmihodnotami uvedený v Odporúčaniach JNC VIIz roku 2003 ako prehypertenzia(predtým „hraničná hypertenzia“ alebo„vysoko normálne hodnoty TK“ ).EBM: Existujú dôkazy o významnevyššej morbidite a mortalite z KV príčinoproti hodnotám nižším.sTK: dTK:130-139 mmHg / 85-89 mmHg

PREHYPERTENZIAje preukázaná ako prekurzor 1. stupňa hypertenziea prediktor KV morbidity a mortalityAle máme racionálny dôvod v bežnej praxina včasnú diagnostiku ?na včasnú farmakologickú liečbu ?a tým predchádzať prvému stupňu hypertenzie ?

PREHYPERTENZIAvčasná diagnostika1. merať TK pri každom lekárskom vyšetrenímálo využívané:2. presorická reakcia na psychickú záťaž(mentálna aritmetika)3. presorická reakcia na fyzickú záťaža – klasické ergometrické protokolyb - odporúčané odlišné dávky záťaže(rozmedzie 50-100 W so stúpaním po 10 W alebo 25 W)(podľa Franza, 1998)

PREHYPERTENZIAreakcia na fyzickú záťažnormálne hodnoty:Franz, 1998:20-50 roční normotonici < 200 / < a = 100 mmHg51-70 roční normotonici:pri záťaži 70 W: do 200 / do 105 mmHgpri záťaži 100 W: < 215 / < a = 105 mmHgWeisser a spol. (2001)limit n e z á v i s l ý na veku:pri bicyklovej záťaži 100W horný limit pre sTK 180 mmHg

PREHYPERTENZIAreakcia na fyzickú záťažPresorická reakcia (podľa sTK) na telesnú záťažu normotonikovje prediktorom vyššieho rizika budúcej hypertenzie.Abnormálna reakcia sTK na záťaž predvída pozdejší vznik orgánového postihnutia(u inak zdravých 40-59 ročných mužov s kazuálnym sTK viac ako 140 mmHg).(Kjedersen a spol., 1994)Meranie dTK pri záťaži je málo presné(nad- aj pod- hodnocovanie skutočnej hodnoty)

TROPHYTrial of Preventing HypertensionCieľ:Či liečba prehypertenzie definovanejakosTK 130 -139 mmHg a dTK 89 mmHg a menejalebosTK 139 a menej a dTK 85-89 mmHgzabráni alebo oddiali následnej incidencii artériovejhypertenzie

TROPHY802 probandov priemerný vek 48,5 r., 59,65% Mrandomizácia 409 candesartan 16 mg denne400 placebotrvanie: 4 roky

TROPHYpo 2 rokoch:AHT sa vyvinula u 154 jedincov v sk. placebou 53 jedincov v sk. candesartanredukacia RR 66,3%, p< 0,001po 4 rokoch:AHT sa vyvinula u 240 jedincov v sk. placebou 208 jedincov v sk. candesartanredukcia RR 15,6%, p< 0,007významné nežiaduce príhody:u 5,9% v sk. placebou 3,5 % v sk. candesartan

PREVENCIA AHT ?áno – významný rizikový faktor AS a KV komplikáciíHraničné hodnoty TK (prehypertenziu)vieme diagnostikovať.Medikamentózna terapiapri prehypertenzných hodnotách:máme prvé výsledky EBM o tom,že liečba predchádza vzniku / spomaľujeincidenciu AHT 1.št.– Nepremietlo sa ešte do odporúčaní !

ĎAKUJEMZA POZORNOSŤ

Kardiovaskulárne rne kontinuuma vybraté klinické štúdie s inhibítormi ACEv sekundárnej prevencii KVOPROGRESSAIRE, AIREXHOPEEUROPASECUREinfarkt myokardu,trombóza, NCMPremodeláciadilatáciakomôrsrdcovézlyhávanieAIRE, AIREXTRACEHOPEMicroHOPEEUROPAaterosklerózaa HĽKRIZIKOVÉ FAKTORYDM, AHT,inzulínová rezistencia,mikroalbuminémia...ramiprilperindopriltrandolapril„End-stage“štádiá srdcovýchochorenísmrť

„CLASS EFFECT“ ?VIACERO ACE INHIBÍTOROV EXPERIMENTÁLNEAJ KLINICKY PREUKÁZALI TAKÝ ROZSAHPODOBNÝCH BENEFITOV,ŽE SA ČASTO UVAŽUJE O TOM,ČI SA NEJEDNÁ O TZV. „CLASS“ EFEKT- S VEDECKÝMI OBMEDZENIAMI - ÁNO.SÚ VEDECKO-KLINICKÉ FAKTYO JEDNOTLIVÝCH ACE INHIBÍTOROCHPLNE APLIKOVATEĽNÉ A PRENOSNÉ PRE VŠETKY?EBM HOVORÍ – NIE.

ĎAKUJEMZA POZORNOSŤ

Lokálne RAASSystémy generujúce angiotenzín II:tkanivo/kompartmentsrdceCNSobličkystena krvných cievAK plakytestesuteruskôra nadobličiekbunkové systémymyocytyneurónytubul. mesangiumendotelmakrofágy ?hladký sval ?bunky zona glomerulosamod.: Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

Lokálny angiotenzínový system v makrofágocha jeho úloha v AS procesecirculatingmonocytesACEY Y Y Yadhesionmoleculesendothelialdamagedifferentiation(activation)MacrophagesACEACEACE+ Angiotensin II +infiltration+ACELDLYYlumenY Yoxidative stressoxLDL/eLDLsubintimaFoam-cellsendotheliumfatty streak, plaquesmooth muscle cells +Ang IIAng IIGrowth factorspodľa: Diaz et al., N Engl J Med 337 (1997)Cytokinesmedia

ACE, ateroskleróza a endogénna fibrinolýzaÚloha angiotenzínu II and bradykinínu:kininogénangiotenzinogénkallikreinrenínbradykinínangiotenzín Iinaktívne peptidyACEangiotenzín II+ +endotelt-PAPAI-1plazminogén+plazmínfbrinolýzapodľa: Brown et al., Circulation 97 (1998)PAI = plasminogen activator inhibitort-PA = tissue-plasminogen activator

Akútny účinok inhibície ACEna endogénnu fibrinolýzupro-fibrinolytický efekt ramiprilu:zvýšenie aktivity PAI-1 14. deň(%) on na placebe,zmena vs ramipril6040200pacienti (n=120) po AIMaktivita(U/ml)antigén(ng/ml)PAI-1/t-PA pomer12 *840* p = 0,02day 0 day 14 day 0 day 14placebo 10 mg ramiprilpodľa: Vaughan et al., Circulation 96 (1997)

Sympatikový NS – celková adaptáciana stresPri strese dochádza dza k aktiváciia mobilizáciineurohumorálnycha energetických rezervorganizmu s cieľomrežitiazáťažovej situácie

Hemodynamic overload /loss of myocytesMyocardial hypertrophy and fibrosis↓ Stroke volumeProliferative effectAdrenalinNoradrenalinAng IIEndothelinArg.- vasopressinAldosterone↑ frequency↑ contractility↑ Tension in LV wallRetention ofNa + , H 2Oatherosclerosis,endothelialdysfunction↑ O demands2↓ O 2 supplyIschaemiaaemia,LV remodelling, , LV dysfunction

Dve tváre RAS• Akútnaaktivácia- mobilizuje cirku-lalačnérezervy a umožňžňuje prežiť záťaž• Chronická aktivácia- patologický rasttkanív,depléciaenergie – zhoršenie prognózy

40SAVERadionuclideEF ≤ 40%captoprilACE-I (n = 2995)Placebo (n = 2971)AIREClinical and/orradiographic signs of HFramiprilSmrť a veľké KV príhodyTRACEEchocardiographicEF ≤ 35%trandolapril0.75*(0.67 – 0.83)30Events(%)200.73*(0.63 – 0.85)0.80*(0.69 – 0.95)100n =355n =460Readmissionfor HF*Odds ratio (95% CI).Flather MD et al. Lancet. 2000;355:1575-1581.n =324n =391Reinfarctionn =1049n =1244Death/MI or Readmissionfor HF

HOPE: Reduction in stroke with ramipril 10 mg65432% risk reductionP < 0.0002Placebo(↓ BP 0.66/1.1 mm Hg)Incidenceof stroke(%)321Ramipril 10 mg(↓ BP 3.8/2.8 mm Hg)00 500 1000 1500Days of follow/upBosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Risk reduction by stroke type010Nonfatal Fatal Ischemic HemorraghicAll stroke stroke stroke stroke strokeBeyond baselinetherapy with:Relativeriskreduction(%)2030405060↓32*↓24*↓61*↓36*↓26*• Aspirin• Other antiplateletagent• Ca ++ channelblockers• Statins• β-blockers70• Diuretics80*Statistically significant difference compared with placebo Bosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

MICROHOPEZníženie rizika sledovanýchukazovateľov u diabetikov (%)KV úmrtiaIMDiabetickékomplikácieNefropatiaNovámikro-albuminúria0.00001 0.015 0.002 0.00002-10-21-17-22-38

PROGRESS: Risk reductionby BP-lowering regimen0Stroke↓5Major vascular events↓510Riskreduction(%)20304050↓28↓43*↓26↓40*BP reduction(mm Hg)Active treatment 9/4Perindopril + 12/5indapamidePerindopril alone 5/3*P < 0.0001 PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041.

HOPE vs PROGRESS: Key differencesHOPE• Including criteria:History of MI, stroke, PAD,or diabetes + at least oneother CV risk factor• Objective:To evaluate effects of ramiprilon CV death, MI, stroke• Dosing: ramipril 10 mg• Baseline BP: 139/79 mm Hg• BP reduction: 3/2 mm HgPROGRESS• Including criteria:History of stroke or TIA• Objective:To evaluate effects ofperindopil-based BP-loweringon recurrent stroke• Dosing: perindopril 4 mg± indapamide 2.0–2.5 mg• Baseline BP: 147/86 mm Hg• BP reduction:Perindopril + indapamide 12/5 mm HgPerindopril alone 5/3 mm HgThe HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;345:145-153.PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041.

Ramipril in HOPE, MICRO-HOPE & SECURE HOPE:- First convincing evidence of a vasoprotective (antiischaemic) effectof ACE inhibition in patients with preserved left ventricular function- Ramipril 10 mg/day safely reduced major CV events, new casesof diabetes, and diabetic microvascular complications in a broadspectrum of high-risk patients MICRO-HOPE:- Confirmed therapeutic benefit of ramipril on renal and CVoutcomes in high-risk diabetic patients SECURE:- Demonstrated that ramipril retards atherosclerosis progression(mechanism of reduced CVD risk)

Kaplan-Meier kumulatívna krivka kombinovaných endpointov(IM, NCMP, KVS úmrtia)pacientov liečených ramiprilom vs. Placebo v štúdii HOPEProporcionálne zastúpenie pacientovKtorí dosiahli primárne endpointy0.200.150.100.050.00relatívne riziko 0.780(95% Cl 0.70-0.86)p< 0.001placeboramipril0 500 1000 1500dni sledovaniaInt. J. Clin. Pract., vol. 55, No. 7, s. 453, 2001

Výsledky:primárne sledované ukazovateleramipril (%) placebo (%) RR 95% CI ppočet pacientov (n) 4645 4652IM + CV príhoda + KV úmrtie 14,1 17,7 0,78 0,70 - 0,86 0,000002KV úmrtie 6,1 8,1 0,75 0,64 - 0,87 0,0002IM 9,9 12,2 0,8 0,71 - 0,91 0,0005CV príhoda 3,4 4,9 0,69 0,56 - 0,84 0,0003Nie KV úmrtie 4,3 4,1 1,03 0,84 - 1,25 0,78Mortalita 10,4 12,2 0,84 0,75 - 0,95 0,0058

HOPE: Reduction in stroke with ramipril 10 mg65432% risk reductionP < 0.0002Placebo(↓ BP 0.66/1.1 mm Hg)Incidenceof stroke(%)321Ramipril 10 mg(↓ BP 3.8/2.8 mm Hg)00 500 1000 1500Days of follow/upBosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Risk reduction by stroke type010Nonfatal Fatal Ischemic HemorraghicAll stroke stroke stroke stroke strokeBeyond baselinetherapy with:Relativeriskreduction(%)2030405060↓32*↓24*↓61*↓36*↓26*• Aspirin• Other antiplateletagent• Ca ++ channelblockers• Statins• β-blockers70• Diuretics80*Statistically significant difference compared with placebo Bosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Reduced risk of cognitive and motor changes10Ocular or Face orConscious- visual limb Sensory Dysarthria/Cognition ness symptoms weakness symptoms dysphagia Dysphagia120Relativeriskreduction(%)1020304050↓41↓33↓30↓38↓32↓43Bosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Stroke reduction in subgroupsat highest riskSubgroup # of patients Placebo stroke rateStroke/TIA– 8284 4.2%Stroke/TIA+ 1013 9.9%CVD– 1135 4.4%CVD+ 8162 4.9%CAD– 1820 6.1%CAD+ 7477 4.6%PAD– 5469 3.7%PAD+ 3828 6.4%HTN– 4942 4.0%HTN+ 4355 5.8%DM– 5720 4.1%DM+ 3577 6.1%P*0.210.380.500.790.730.930.4 0.6 0.8 1.0 1.2Relative risk in ramipril group*Interaction statistic derived from the χ 2 test(95% confidence interval)Bosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Stroke subanalysis - Main findings• Ramipril significantly reduces risk of first/recurrent stroke– 32% for all strokes– 61% for fatal strokes• Ramipril significantly reduces risk of cognitive and motorchanges in patients with stroke• Benefit is greater than that attributable to BP lowering(3.8/2.8 mm Hg)– Additional mechanisms likely involvedBosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Risk reduction by stroke type010Nonfatal Fatal Ischemic HemorraghicAll stroke stroke stroke stroke strokeBeyond baselinetherapy with:Relativeriskreduction(%)2030405060↓32*↓24*↓61*↓36*↓26*• Aspirin• Other antiplateletagent• Ca ++ channelblockers• Statins• β-blockers70• Diuretics80*Statistically significant difference compared with placebo Bosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

HOPE: Reduced risk of cognitive and motor changes10Ocular or Face orConscious- visual limb Sensory Dysarthria/Cognition ness symptoms weakness symptoms dysphagia Dysphagia120Relativeriskreduction(%)1020304050↓41↓33↓30↓38↓32↓43Bosch J, et al. BMJ. 2002;324:699-702.

Rationale Progress• 50 million people suffer a stroke• Strokes kill about 5 million people each year• Cerebrovascular disease is the 2 nd leading cause ofdeath worldwide• One in 5 survivors suffer another stroke within5 years• Need to identify safe and effective treatments for theprevention of recurrent stroke

Stroke risk reduction PROGRESS0.2028% risk reduction95% CI 17 - 38%Proportion with event0.150.100.05PlaceboActive*P