Καρδιολογική Γνώμη - Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ...

120 Α. Μικελλίδη, Τ. Νομικόςαπό τις συνθήκες που επικρατούν στην μεταγευματική κατάσταση,τα οποία με τη σειρά τους, μέσω του σχηματισμούαιμοπεταλιακών θρόμβων, της έκκρισης προφλεγμονωδώνμεσολαβητών αλλά και της σύνδεσης τους στο ενδοθήλιοκαι τα λευκοκύτταρα επάγουν μηχανισμούς που οδηγούν σεαθηρογένεση.Μεταγευματική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίωνκαι αθηρογένεσηΣυμμετοχή των αιμοπεταλίων στο σχηματισμό της αθηρωματικήςπλάκαςΗ συμμετοχή των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων στοσχηματισμό θρόμβου σε παθολογικές καταστάσεις, όπως ηαθηροσκλήρωση είναι ένα γεγονός ευρύτατα μελετημένο.Ρήξη της αθηρωματικής πλάκας έχει ως αποτέλεσμα την έκθεσητου υποενδοθηλιακού κολλαγόνου τύπου Ι, στην κυκλοφορία,το οποίο διεγείρει την ενεργοποίηση και την προσκόλλησητων αιμοπεταλίων στο σημείο διάνοιξης της πλάκαςκαι την δημιουργία θρόμβου, ο οποίος μπορεί να έχειως αποτέλεσμα το έμφραγμα του μυοκαρδίου, τον αιφνίδιοθάνατο, το ισχαιμικό και το εγκεφαλικό επεισόδιο 4,5,13 .Πληθώρα πρόσφατων ερευνητικών δεδομένων καταδεικνύουνότι τα αιμοπετάλια είναι πιθανόν να διαδραματίζουνσημαντικό ρόλο τόσο στην έναρξη όσο και στην εξέλιξη τηςαθηροσκλήρωσης είτε μέσω αλληλεπίδρασης των ενεργοποιημένωναιμοπεταλίων με τα κύτταρα του ενδοθηλίου καιτα λευκοκύτταρα 14,15 , είτε μέσω απελευθέρωσης διαφόρωνμεσολαβητών, οι οποίοι έχει βρεθεί ότι προάγουν την φλεγμονή(μόρια προσκόλλησης, χυμοκίνες, πρωτεΐνες πήξης καιινωδόλυσης, αυξητικοί παράγοντες και μόρια τα οποία διεγείρουντο ανοσοποιητικό σύστημα) 16 .Ο τραυματισμός ενός αγγείου, ο οποίος έχει προκαλέσεικαταστροφή των ενδοθηλιακών κυττάρων, έχει ως αποτέλεσματην έκθεση, προς τον ενδοαγγειακό χώρο, πρωτεϊνώντου συνδετικού ιστού του υποενδοθηλιακού χώρουόπως το κολλαγόνο και ο ακινητοποιημένος σε αυτό vWF(παράγοντας von Willebrand). Η καταστροφή των ενδοθηλιακώνκυττάρων και η αποκάλυψη του υποενδοθηλιακούχώρου έχει ως αποτέλεσμα την προσκόλληση των αιμοπεταλίωνστον ακινητοποιημένο vWF, διαμέσου του υποδοχέαGPIb/IX/V 17 και στο κολλαγόνο, διαμέσου του υποδοχέαGPVI 18-20 . Η σύνδεση των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνοπροκαλεί την ενεργοποίηση τους και την μετέπειτα έκκρισηαπό τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και άλλων παραγόντωνενεργοποίησης, πέραν του κολλαγόνου όπως η θρομβίνη,το θρομβοξάνιο Α2 (ΤxΑ 2 ), το ADP και ο Παράγοντας ΕνεργοποίησηςΑιμοπεταλίων (Platelet Activating Factor, ΡAF) 21 .Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, προκαλεί αλλαγή στηνδιαμόρφωση του υποδοχέα GPIIb/IIIa στον οποίο προσδένεταιτο ινωδογόνο μέσω του οποίου προσκολλώνται νέαενεργοποιημένα αιμοπετάλια, με τελικό αποτέλεσμα το σχηματισμόενός αιμοπεταλιακού θρόμβου μέσα στο αγγείο 22,23 .Παράλληλα, στην περιοχή του ενδοθηλίου όπου βρίσκονταιπροσκολλημένα τα αιμοπετάλια απαντώνται υψηλές συγκεντρώσειςενεργοποιητικών παραγόντων των αιμοπεταλίων,όπως το κολλαγόνο, η θρομβίνη, το ADP και ο PAF, ενώ εμφανίζονταισε χαμηλά επίπεδα προστατευτικοί ρυθμιστικοί παράγοντες,όπως το ΝΟ και η προστακυκλίνη (PGI2). Επιπλέονο PAF, ο οποίος βρίσκεται στη μεμβράνη των ενδοθηλιακώνκυττάρων 24 , υπό αυτές τις συνθήκες, ενεργοποιεί και προκαλείτην συσσώρευση των αιμοπεταλίων 25 , ενώ διεγείρει την μετάφρασηήδη αποθηκευμένων mRNA των αιμοπεταλίων προςσχηματισμό και έκκριση διαφόρων αυξητικών παραγόντων,χυμοκινών και κυτταροκινών. Συγκεκριμένα υπό την επίδρασητου PAF, τα αιμοπετάλια σχηματίζουν και εκκρίνουν την κυτταροκίνηIL-1, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίησητων λευκοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων 26,27 . Τοαποτέλεσμα της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων είναι η ενίσχυσητων επιπέδων των προφλεγμονωδών διαμεσολαβητώνκαι η αποκοκκίωση τους, επάγοντας έτσι μοριακές αλλαγέςκαι ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ παράλληλαδιεγείρουν την ενεργοποίηση και την στρατολόγηση τωνμονοκυττάρων στο κυτταρικό τοίχωμα, ένα στάδιο το οποίοαποτελεί κλειδί στην δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας.Τα μονοκύτταρα τα οποία συναθροίζονται στο σημείο, αλληλεπιδρούνμε τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια μέσω της γλυκοπρωτεΐνηςπρόσδεσης της Ρ-σελεκτίνης-1 (PSGL-1) και τουCD11b/CD18 των μονοκυττάρων με την Ρ-σελεκτίνη και τοGPIb-IX-V αντίστοιχα των αιμοπεταλίων. Οι αλληλεπιδράσειςτων μονοκυττάρων με τα αιμοπετάλια προάγουν την περαιτέρωενεργοποίηση τους και την παραγωγή διαφόρων μεσολαβητών,όπως δραστικών μορφών οξυγόνου, του αιμοπεταλιακούαυξητικού παράγοντας (PDGF), χημειοτακτικών πρωτεϊνώντων μονοκυττάρων και κυτταροκινών. Οι μεσολαβητέςαυτοί ενισχύουν περαιτέρω την παρατηρούμενη διέγερση καισυνεισφέρουν στην μετανάστευση και στον πολλαπλασιασμότων μονοκυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων προάγονταςτον σχηματισμό του αθηρώματος 28,29 .Υπό φυσιολογικές συνθήκες, μη τραυματισμένο και μηενεργοποιημένο ενδοθήλιο, δεν αλληλεπιδρά με τα αιμοπετάλια,ενώ ρυθμίζει την ενεργοποίηση τους μέσω έκκρισηςαναστολέων ενεργοποίησης τους όπως η προστακυκλίνη(PGI2) και το NO 30 . Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει κατανοητόότι δεν είναι απαραίτητη η διάρρηξη και ο τραυματισμόςτου ενδοθηλίου των αγγείων, για να παρατηρηθεί αλληλεπίδρασητου με τα αιμοπετάλια. Πληθώρα μελετών σεπειραματόζωα υποστηρίζουν ότι η αθηροσκλήρωση αποτελείμία φλεγμονώδη διαδικασία στην οποία ενεργή συμμετοχήφαίνεται να έχουν τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια, τόσοκατά την έναρξη όσο και κατά την εξέλιξη της 15,31,32 . Μελέτεςπου έγιναν σε ποντίκια έδειξαν ότι η προσκόλληση των αιμοπεταλίωνσε μη τραυματισμένο αλλά ενεργοποιημένο ενδοθήλιοπροκαλεί προσκόλληση παρόμοια με την προσκόλλησήτων αιμοπεταλίων σε τραυματισμένο αγγείο και περιλαμβάνειτην ενεργοποίηση και την συσσώρευση των αιμοπεταλίων,τον σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου και