Καρδιολογική Γνώμη - Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ...

HIV λοίμωξη και καρδιαγγειακός κίνδυνος, ο ρόλος του Παράγοντα Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF)111μεταγραφάσης (NRTI), σχετίζεται πιθανόν με αυξημένοκαρδιαγγειακό κίνδυνο 6 . Αυτό το γεγονός δημιούργησεπολλά ερωτηματικά καθώς το abacavir δεν έχει συσχετιστείμε υπερλιπιδαιμία και ινσουλινοαντίσταση σε αντίθεση μετους αναστολείς πρωτεάσης 7 . Έτσι, πλήθος μελετών ανέλαβαννα αποσαφηνίσουν τη σχέση abacavir και αυξημένουκαρδιαγγειακού κινδύνου. Οι τέσσερις στις επτά έρευνες(D.A.D. 6 , SMART 8 , ANRS analysis 9 και QPHID 10 ) βρήκανσυσχέτιση ενώ οι άλλες τρεις όχι (ACTQ 11 , GSK 12 καιVA 13 ). Τα ευρήματα της D.A.D υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνοςπροέρχεται από τη συσσωρευτική αλλά και την πρόσφατηχρήση abacavir ενώ της ANRS υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνοςυφίσταται μόνο για τον πρώτο χρόνο λήψης του abacavir.Αξίζει να αναφερθεί ότι και οι δύο έρευνες συμφωνούνστην εξασθένιση του κινδύνου μετά από τη διακοπή χρήσηςτου φαρμάκου. Από την άλλη η μελέτη VA υποστηρίζει ότιο κίνδυνος υπάρχει μεν αλλά σχετίζεται με τη χρόνια νεφρικήνόσο των ασθενών παρά με τη χρήση abacavir. Hμελέτη STEAL 14 η οποία απέκλεισε όσους εμφάνιζαν χρόνιανεφρική νόσο, επιβεβαίωσε τη σχέση καρδιαγγειακού κινδύνουκαι χρήσης abacavir. Το ζήτημα παραμένει υπό έρευναόπως και η διευκρίνηση του ακριβούς μηχανισμού πουφαίνεται να είναι πολυπαραγοντικός. Η αύξηση της βιοσύνθεσηςπροφλεγμονωδών κυτταροκινών και η προκαλούμενηενεργοποίηση και συσσώρευση των αιμοπεταλίωνσυνηγορούν υπέρ φλεγμονώδους αιτιολογίας 15 .Ο Παράγοντας Ενεργοποίησης ΑιμοπεταλίωνΟ Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PlateletActivating Factor, PAF) είναι ένα μόριο φωσφολιποειδικήςφύσης με δομή 1-Ο-αλκυλο-2-ακετυλο-sn-γλυκερο-3-φωσφο-χολίνη. Πρόκειται για τον ισχυρότερο φλεγμονώδηκαι αλλεργιογόνο λιποειδικό παράγοντα 16-18 . Έχει βρεθείσε πλήθος οργανισμών, από ζωικούς ως φυτικούς αλλάκαι σε μικροοργανισμούς επιβεβαιώνοντας, έτσι, τη δράσητου ως αρχέγονου βιολογικού ρυθμιστή. Συντίθεται καιεκκρίνεται από πολλά είδη κυττάρων τόσο για να διατηρήσειτα φυσιολογικά του επίπεδα σε κάθε οργανισμό,όσο και ως απόκριση σε παθολογικές καταστάσεις στιςοποίες εμπλέκεται. Αρχικά βρέθηκε σε ευκαρυωτικά κύτταρατα οποία σχετίζονται με φλεγμονώδεις και αλλεργικέςκαταστάσεις, όπως αιμοπετάλια, ουδετερόφιλα, βασεόφιλα,ηωσινόφιλα, μακροφάγα, μονοκύτταρα, μαστοκύτταρακαι ενδοθηλιακά κύτταρα. Αργότερα, βρέθηκε PAF στακύτταρα των περισσοτέρων ιστών και γι’ αυτό ανιχνεύεταικαι στα περισσότερα βιολογικά υγρά όπως πλάσμα, αμνιακόυγρό κ.ά. 19-24 .Πρόκειται για ένα μόριο-σήμα, που δρα μέσω υποδοχέαόχι μόνο τοπικά, αλλά και μακριά από το σημείο της βιοσύνθεσήςτου, υποστηρίζοντας έτσι τον χαρακτηρισμό του ωςορμόνη. Επισημαίνεται ότι έχουν προκύψει σημαντικά και πολλάυποσχόμενα αποτελέσματα από την χορήγηση αναστολέωντου PAF σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, όπως η ρουπαταδίνηγια την αντιμετώπιση της αλλεργίας 25-27 .Όσον αφορά στο μεταβολισμό του PAF φαίνεται να υπάρχουνπολλές μεταβολικές πορείες οι οποίες βρίσκονται κάτωαπό αυστηρό ενζυμικό έλεγχο και ρυθμίζονται από εξωκυτταρικάσήματα 28 .Η σύνθεση του PAF γίνεται με δύο διαφορετικές πορείες.Η πρώτη ονομάζεται εξ υπαρχής πορεία (de novo) και ξεκινάαπό το αρχικό πρόδρομο μόριο τη φωσφο-διυδροξυακετόνημε τελικό στάδιο τη μεταφορά φωσφοχολίνης σε1-0-αλκυλ-2-ακετυλογλυκερόλη. Ενζυμο κλειδί που ρυθμίζειτην πορεία αυτή είναι η ανεξάρτητη από το DTT PAF-φωσφο-χολινοτρανσφεράση(PAF-CPT, EC 2.7.8.16) η οποίακαταλύει το τελευταίο στάδιο της βιοσύνθεσης. Η PAF-CPT,όπως και τα άλλα ένζυμα της πορείας αυτής, δεν ενεργοποιούνταισε οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις αλλά απόφυσιολογικούς παράγοντες και γι’ αυτό θεωρείται ότι η denovo πορεία χρησιμοποιείται από το κύτταρο κατά κύριο λόγογια τη διατήρηση των βασικών επιπέδων PAF σε φυσιολογικέςσυνθήκες 29 .Η δεύτερη πορεία ονομάζεται αναδιαμόρφωσης (remodeling)και πραγματοποιείται με πιο άμεσο και γρήγοροτρόπο αναδιαμορφώνοντας ουσιαστικά τα γλυκεριναιθερικάφωσφολιποειδή, τα οποία προϋπάρχουν στις μεμβράνεςτων κυττάρων, και μετατρέποντάς τα σε PAF. Ένζυμοκλειδί που ρυθμίζει την πορεία αυτή είναι η ακετυλο-CoA:lyso-PAFακετυλοτρανσφεράση (lyso-PAF-AT, EC 2.3.1.67).Η πορεία αναδιαμόρφωσης πιθανόν να εμπλέκεται περισσότεροστην παραγωγή PAF κατά τη διάρκεια οξείας φλεγμονώδουςαπόκρισης, κάτι που φαίνεται και από την οικονομίατων αντιδράσεων σε σχέση με τις αντιδράσεις τηςde novo πορείας 30 .Αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχει και μη ενζυμικός τρόποςσύνθεσης PAF σε περιπτώσεις οξειδωτικού stress.Η αποικοδόμηση του PAF έγκειται ουσιαστικά στην απομάκρυνσητης ακετυλομάδας από την sn-2 θέση του σκελετούτης γλυκερόλης προς λυσο-PAF, μιας βιολογικά αδρανούςένωσης. Το κύριο ένζυμο που καταλύει την υδρόλυσηαυτή είναι η PAF-ακετυλο-υδρολάση (PAF-AH, EC3.1.1.47) ενώ η ισομορφή του ενζύμου που βρίσκεται στοπλάσμα, ονομάζεται λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α 2(LpPLA 2 ) 31 .Παράγοντας Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίωνκαι HIV λοίμωξηΚατά την HIV λοίμωξη παρατηρείται σε πρώιμη και ύστερηφάση της νόσου μια συστηματική φλεγμονώδης απόκρισητου ξενιστή η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες,καιροσκοπικές και μη, παθολογικές καταστάσεις όπως σάρκωμαKaposi, άνοια του AIDS, νεφροπάθεια, καρδιαγγειακήνόσος, κ.ά. 32 . Ο HIV είναι ο κύριος υπεύθυνος των παθολογικώναυτών καταστάσεων καθώς τις προκαλεί, ενεργοποιώνταςδιάφορους μηχανισμούς. Οι έρευνες σχετικάμε την πολυπαραγοντική ανοσοπαθογένεια αυτών των κα-