Καρδιολογική Γνώμη - Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ...

Δυσλιπιδαιμία, φλεγμονή, αθηρογένεση - ρόλος του PAF101Χορήγηση εξωγενών μορίων πρόσδεσης ή των ίδιων τωνπαθογόνων, οδηγεί σε επιτάχυνση της διαδικασίας της αθηροσκλήρωσης,ενώ εξωγενή μόρια πρόσδεσης όπως ταανάλογα του PAF, οδηγούν σε αύξηση της αθηροσκλήρωσης.Κατά την σύνδεση αυτών των μορίων πρόσδεσης διεγείρεταιη έκφραση διαφόρων φλεγμονωδών μορίων όπωςIL-6, IL-1β, TNF-α. Με την ενεργοποίηση των TLR γίνεταιστρατολόγηση πρωτεϊνών γνωστών ως πρωτεΐνες προσαρμογής(adaptor proteins) όπως η myD88 (Myeloiddifferentiationprotein 88), ηTRIF (Toll–interleukin-1-receptordomain-containing adaptorinducing interferon-β), η TRAM(TRIF related adaptor molecule), και η TIRAP (TIR domaincontainingadaptor protein) μέσω αλληλεπίδρασης με τηνδομική περιοχή TIR. Το αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίησηMAP κινασών (JNK, ERK, p38a) και προφλεγμονοδών μεταγραφικώνπαραγόντων (NF-κΒ, AP1, Elk1) 7 .Αν και παρουσιάζει εξαιρετικό ενδιαφέρον το πως οιTLR ανταποκρίνονται σε συστατικά των τροφίμων, λίγεςμελέτες έχουν γίνει επί του παρόντος. Τα κορεσμένα λιπαράοξέα διεγείρουν τη φλεγμονώδη διαδικασία ενεργοποιώνταςτον NF-κΒ μέσω του TLR-4. Αντίθετα τα μονοακόρεσταλιπαρά οξέα και κυρίως τα ω-3 που υπάρχουν σε λιπαράψάρια αναστέλλουν την πρόσδεση των κορεσμένων λιπαρώνοξέων στους TLR και κατά συνέπεια αναστέλλουν τηνενεργοποίηση των TLR και έμμεσα την ενεργοποίηση τουNF-κΒ 33 . Τρόφιμα φαινομενικά μη αλλοιωμένα, πιστεύεταιότι περιέχουν LPS που - ως ανθεκτικό μόριο στις συνθήκεςμαγειρέματος - οδηγεί σε μαγειρεμένα τρόφιμα με συστατικάπου διεγείρουν τους TLR. Σε πρόσφατη μελέτη αυτάτα μόρια ανιχνεύθηκαν σε προϊόντα κρέατος και επεξεργασμένατρόφιμα, χαρακτηριστικά του δυτικού τρόπου διατροφής,ενώ ήταν ελάχιστα ή μη ανιχνεύσιμα σε φρούτακαι λαχανικά που χαρακτηρίζουν πρότυπα διατροφής όπωςαυτό της μεσογειακής δίαιτας 34 . Αν και αναστολείς του PAFδεν έχουν μελετηθεί κατά πόσο επιδρούν στην ενεργοποίησητων TLR, το γεγονός ότι οι Ox-LDLs (που περιέχουνPAF) καθώς ο PAF και τα ανάλογα του PAF αποτελούν μόριαπρόσδεσης στους TLR-4, αποτελεί ισχυρή ένδειξη ότι οιαναστολείς του PAF, όπως αυτοί που έχουν βρεθεί σε τρόφιματης μεσογειακής δίαιτας, θα μπορούσαν να δρουν καιως αναστολείς της ενεργοποίησης των TLR 32 .Πρόσφατη μελέτη έχει παρουσιάσει νέα δεδομένα γιατην αναστολή της διέγερσης των TLR από τις στατίνες, σύμφωναμε τα οποία οι στατίνες ασκούν την αντιφλεγμονώδηδράση τους (στο πλαίσιο των πλειοτροπικών δράσεώντους) και μέσω επίδρασής τους στη μεταβίβαση του σήματοςτων TLR, αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των RhoA 35 .Σημειώνεται ότι - όπως θα αναφερθεί πιο κάτω - οι στατίνεςαποτελούν και αναστολείς του PAF.Αναστολή και υποστροφή της αθηρογένεσηςΤα παραπάνω δεδομένα, που διέπουν τους μηχανισμούςμίας ανοσοφλεγμονώδους κατάστασης, υποδεικνύουν ότιφάρμακα που έχει φανεί να αναστέλλουν την αθηρογένεση,πιθανώς να δρουν μηχανιστικά μειώνοντας τα επίπεδα τουPAF στο αίμα και έτσι να αναστέλλουν και τη δράση ή/καιβιοσύνθεσή του, ενώ αντίστροφα συστατικά που έχει φανείνα αναστέλλουν τη δράση ή/και βιοσύνθεση του PAF καιμειώνουν τα επίπεδα του PAF στο αίμα, πιθανώς να αναστέλλουνκαι την αθηρογένεση.Φάρμακα που αναστέλλουν την αθηρογένεσηΜε την εμφάνιση της λοβαστατίνης το 1987, οι στατίνεςαποτέλεσαν μία πολύ ισχυρή ομάδα φαρμακευτικών σκευασμάτωνγια την αντιμετώπιση των διαταραχών του μεταβολισμούτων λιποπρωτεϊνών και της μείωσης της LDL-χοληστερόλης(LDL-C) στο αίμα, ενώ ταυτόχρονα έχει φανείότι μειώνουν τον κίνδυνο για όλες τις αθηροσκληρωτικέςκλινικές καταστάσεις. Οι στατίνες αποτελούν αυτή τη στιγμήτην κυριότερη ομάδα φαρμάκων που αναστέλλει και υποστρέφειτην αθηρογένεση (Σχήμα 2, ΟΜΑΔΑ Ζ). Πέρα απότην πλέον γνωστή δράση των στατινών που είναι η αναστολήτης βιοσύνθεσης της χοληστερόλης, πλήθος μελετώνκαταδεικνύουν και άλλες δράσεις που έχουν αυτά τα μόριακαι γίνεται λόγος για πλειοτροπικές δράσεις των στατινών.Η αντιφλεγμονώδης δράση είναι μία από τις πολλές δράσειςτων στατινών. Η διερεύνηση της σχέσης της αντιφλεγμονώδουςδράσης των στατινών με τον PAF σε πειράματαin vitro, ex vivo και in vivo με χρήση κυτταροκαλλιεργειών,πειραματόζωα και ανθρώπους, έδειξε ότι οι στατίνες είναιαναστολείς τόσο των δράσεων του PAF, όσο και της βιοσύνθεσήςτου 36,37 . Μπορούν όμως να επιδρούν ανασταλτικάστον PAF και δευτερογενώς, αφού αναστέλλουν καιτη δράση των TLR, που δευτερογενώς προκαλούν βιοσύνθεσηPAF.Συστατικά που αναστέλλουν τη δράση ή/και βιοσύνθεσητου PAFΠολλά φυσικά συστατικά, που έχουν απομονωθεί απότρόφιμα, αποτελούν ειδικούς αναστολείς του υποδοχέα τουPAF 27 ή γενικά αναστολείς των δράσεων και της βιοσύνθεσηςτου PAF 38,39 . Οι δράσεις αυτές των συστατικών τωντροφίμων, σύμφωνα με τα όσα αναπτύχθηκαν παραπάνωείναι σε θέση να μειώσουν τα επίπεδα του PAF στο αίμα καινα αναστείλουν με αυτό τον τρόπο την αθηρογένεση.Πειράματα της ερευνητικής μας ομάδας, αλλά και άλλωνερευνητών, σε κουνέλια, στα οποία πραγματοποιήθηκε διατροφικήπαρέμβαση με συγχορήγηση αφ’ ενός μεν αθηρογόνουδίαιτας και πρόκληση δισλιπιδαιμίας, αφ’ ετέρου δεφυσικών συστατικών από τα οποία πολλά προέρχονται απότρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας, όπως λινάρι, σκόρδο,ελαιόλαδο, ψάρια, κρασί, φαινολικά, βιταμίνη E, βιταμίνηD, αλλά και εκχύλισμα από Gingko biloba, έδειξαν ότι ο σχηματισμόςπρώιμων αθηρωματικών βλαβών αναστέλλεται(Σχήμα 2, ΟΜΑΔΑ Ε) και υποστρέφεται (Σχήμα 2, ΟΜΑΔΑΖ) με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων του PAF στο αίματων πειραματόζωων (Σχήμα 2, ΟΜΑΔΑ Ε) 26,27 . Η μείωση