Καρδιολογική Γνώμη - Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ...

Καρδιολογική Γνώμη - Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ... Καρδιολογική Γνώμη - Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ...

11.07.2015 Views

Καρδιολογική Γνώμη (2012) 7(2):95-103Δυσλιπιδαιμία, φλεγμονή και αθηρογένεση –Ο ρόλος του Παράγοντα Ενεργοποίησης ΑιμοπεταλίωνΧαράλαμπος X. Καραντώνης 1 , Σμαραγδή Αντωνοπούλου 2 , Κωνσταντίνος Α.Δημόπουλος 31Τμήμα Επιστήμης Τροφίμων και Διατροφής, Πανεπιστήμιο Αιγαίου2Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο3Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ΑθηνώνΛέξεις ευρετηρίου:Δυσλιλπιδαιμία,Φλεγμονή,Αθηρογένεση,PAF,Μεσογειακή ΔίαιταΤα υψηλά επίπεδα της χοληστερόλης του ορού, ως ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά της δυσλιπιδαιμίας,είναι πλέον κοινά αποδεκτό ότι σχετίζονται με την ανάπτυξη καρδιαγγειακών νόσων. Εντούτοις,ερευνητικές προσπάθειες δείχνουν ότι σε μοριακό επίπεδο υπάρχουν αλληλεπιδράσεις καισυσχετίσεις πολύ πιο περίπλοκες από αυτές που θεωρήθηκαν αρχικά. Μετά την αποδοχή της θεωρίαςγνωστής ως «απόκριση στον τραυματισμό», η φλεγμονή είναι σε θέση να εξηγήσει μέσα από τουςμηχανισμούς που τη διέπουν την παθολογία της αθηροσκλήρωσης. Η συσχέτιση της δυσλιπιδαιμίαςμε τη φλεγμονή μέσα από μοριακούς μηχανισμούς κατά την αθηροσκλήρωση καθίσταται σήμεραμια πρόκληση. Ο Παράγοντας Ενεργoποίησης Αιμοπεταλίων (Platelet Acticvating Factor, PAF) ωςλιποειδικός φλεγμονώδης παράγοντας φαίνεται να έχει ένα σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασίακατά την πρόκληση αθηρογένεσης είτε μετά από πρόκληση δυσλιπιδαιμίας μέσω διατροφής,είτε λόγω τρόπου ζωής. Πειραματικά αποτελέσματα φανερώνουν ότι η δυσλιπιδαιμία οδηγεί σε αύξησητων επιπέδων του PAF στο αίμα, η οποία οδηγεί σε πρώιμες αθηρωματικές βλάβες. Η αύξησητων επιπέδων του PAF στο αίμα φαίνεται να γίνεται λόγω αλλαγής της δραστικότητας των κύριωνμεταβολικών ενζύμων του PAF σε κύτταρα του αίματος. H αναστολή του PAF από στατίνες και συστατικάτης μεσογειακής δίαιτας παρέχουν πιθανές εξηγήσεις για την προστατευτική τους δράσηέναντι των καρδιαγγειακών παθήσεων.ΕισαγωγήΗ αθηροσλκήρωση αποτελεί μία δυσμενή κατάστασητων αγγείων που είναι κοινή σε διάφορες παθολογικέςκαταστάσεις, όπως η στεφανιαία νόσος, οι οποίες ευθύνονταιγια το μεγαλύτερο ποσοστό νοσηρότητας και θνησιμότηταςστο δυτικό κόσμο. Επιδημιολογικές μελέτες φανερώνουνότι η υιοθέτηση του δυτικού τρόπου ζωής έχειοδηγήσει στην επικράτηση και τη συνεχή αύξηση της αθηροσκλήρωσηςσε παγκόσμια κλίμακα έχοντας αποκτήσειδιαστάσεις επιδημίας 1 .Οι πρώιμες βλάβες που είναι ορατές κατά την ανάπτυξητης αθηροσκλήρωσης γνωστές ως λιπαρές ραβδώσεις (fattystreak), που αφορούν την πάχυνση του έσω χιτώνα λόγωτης συγκέντρωσης κυρίως κυττάρων και λιποπρωτεϊνικών* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Χαράλαμπος X. Καραντώνης, Τμήμα ΕπιστήμηςΤροφίμων και Διατροφής, Πανεπιστήμιο Αιγαίου, ΜητροπολίτηΙωακείμ 2, ΤΚ 81400, Μύρινα, ΛήμνοςE-mail: chkarantonis@aegean.grσωματιδίων. Οι πρώιμες αυτές βλάβες είναι σε θέση ναεξελιχθούν σε αθηροσληρωτικές πλάκες. Οι αθηροσκληρωτικέςπλάκες αναπτύσσονται πρακτικά ως αποτέλεσμαδιεργασιών στον υποενδοθηλιακό χώρο. Οι διεργασίεςαυτές περιλαμβάνουν τη συσσώρευση λιποπρωτεϊνικώνσωματιδίων, τη μετανάστευση λευκοκυττάρων, τον σχηματισμόαφρωδών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό λείωνμυϊκών κυττάρων και την παραγωγή συνδετικού ιστού.Η δυσλιπιδαιμία συσχετίστηκε με την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσηςαπό τις αρχές του 20 ου αιώνα χωρίς ναυπάρχουν ιδιαίτερες γνώσεις επί του μηχανισμού πρόκλησης.Η φλεγμονή με τις διεργασίες που τη διέπουν έκανετην εμφάνισή της στα τέλη του 20 ου αιώνα προσφέρονταςεξηγήσεις επί του μηχανισμού πρόκλησης της αθηροσκλήρωσης.Τα τελευταία χρόνια είναι σαφές ότι μια σημαντικήπαράμετρος όσον αφορά τη δυσλιπιδαιμία, πέρα από τηνποσότητα των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων στο αίμα,αποτελεί η ποιότητα αυτών καθώς επηρεάζει τη λειτουργικότητάτους σε μοριακό επίπεδο. Η λειτουργικότητα τωνλιποπρωτεϊνικών σωματιδίων φαίνεται να εμπλέκεται στις

96 Χ.X. Καραντώνης και συν.διαδικασίες της ανοσοφλεγμονής μέσω της δράσης συγκεκριμένωνμορίων που απαντούν σε αυτά τα σωματίδια.Το γεγονός αυτό εξηγεί και την ύπαρξη κοινών παραγόντωνκινδύνου που παρατηρούνται σε καταστάσεις εκτόςτης αθηροσκλήρωσης, όπως για παράδειγμα ο διαβήτηςτύπου ΙΙ, η παχυσαρκία ή ακόμα και το μεταβολικό σύνδρομοκαι γενικότερα παθολογικές καταστάσεις που έχουνφλεγμονώδη αιτιολογία.ΔυσλιπιδαιμίαΩς δυσλιπιδαιμία από κλινική άποψη θεωρείται η διαταραχήστα επίπεδα των λιποειδών και των λιποπρωτεϊνώντου αίματος. Αν και η δυσλιπιδαιμία διακρίνεται σε υπολιπιδαιμίακαι υπερλιπιδαιμία, τα περισσότερα περιστατικάδυσλιπιδαιμίας, και ιδιαίτερα στις ανεπτυγμένες χώρες,αφορούν καταστάσεις υπερλιπιδαιμίας συχνά λόγω της διατροφήςκαι του τρόπου ζωής του ανθρώπου. Η αύξηση τωνεπιπέδων των μικρών πυκνών λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας(small dense Low Density Lipoprotein, sd LDL)και των τριακυλογλυκερολών (Triacylglycerols, TAG) και ηταυτόχρονη μείωση των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας(High Density Lipoprotein, HDL) που παρατηρείται στο αίμα,ορίζεται ως αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία 2 .Η δυσλιπιδαιμία θεωρείται ως ο πιο σημαντικός παράγονταςεπικινδυνότητας για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Σωματίδιαόπως οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LowDensity Lipoprotein, LDL), τα υπολείμματα των λιποπρωτεϊνώνπολύ χαμηλής πυκνότητας (Very Low Density Lipoproteinremants, VLDL remnants), τα χυλομικρά, οι μικρές πυκνέςLDL (sd LDL), η λιποπρωτεΐνη (α) (Lp(a)) και οι οξειδωμένεςλιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (Oxidized LDL, Ox-LDL)έχουν δράσεις προαθηρογόνες, ενώ τα σωματίδια των λιποπρωτεϊνώνυψηλής πυκνότητας (High Density Lipoprotein,HDL) έχουν αντιαθηρογόνο δράση. Αυτό που έχει παρατηρηθείείναι ότι οι Ox-LDLs, και όχι οι ενδογενείς LDLs, είναιτα σωματίδια που οδηγούν στο σχηματισμό των αφρωδώνκυττάρων, που αποτελούν τα πρώτα ορατά ευρήματα στιςαρτηρίες κατά την αθηρογένεση. Μεταξύ των σωματιδίωντων LDLs, οι sdLDLs είναι πιο επιρρεπείς στην οξείδωση,έχουν μεγαλύτερο χρόνο ζωής και υψηλότερου βαθμού συγγένειαμε μόρια της εξωκυττάριας ύλης. Σημειωτέον ότι η καθυστέρησητης εκκαθάρισης των λιποπρωτεϊνών, των πλούσιωνσε τριακυλογλυκερόρες όπως οι VLDL και τα υπολείμματααυτών που συσχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνηκαι υπερλιπιδαιμία, ευοδώνουν το σχηματισμό των sd LDL.Τα μειωμένα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης (HDL-C) αποτελούνκαι αυτά ένα χαρακτηριστικό της μεταβολικής δυσλιπιδαιμίας.Τα σωματίδια των HDL διαδραματίζουν ένα πρωτεύονταρόλο στην διαδικασία της αντίστροφης μεταφοράςτης χοληστερόλης, ενώ παράλληλα έχουν αντιφλεγμονώδειςκαι αντιοξειδωτικές δράσεις. Για το λόγο αυτό η δυσλειτουργίατων HDL θεωρείται ένας ανεξάρτητος προαθηρογόνοςπαράγοντας 3 .ΦλεγμονήΗ φλεγμονή αποτελεί ένα σύνολο αλληλεπιδράσεων μεταξύδιαλυτών παραγόντων και κυττάρων, που λαμβάνουνχώρα σε κάθε ιστό ως απόκριση σε κάκωση που μπορεί ναπροέρχεται από έναν τραυματισμό, μία λοίμωξη, μία ισχαιμικήκατάσταση, έναν τοξικό παράγοντα ή μία αυτοάνοσηκατάσταση 4 . Πλήθος μελετών φανερώνουν ότι οι αλληλεπιδράσειςαυτές που χαρακτηρίζουν τη φλεγμονή εμφανίζονταισε όλα τα στάδια ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης.Εμπλέκεται στο σχηματισμό των πρώιμων βλαβών (γνωστώνως λιπαρές ραβδώσεις), μετά από ενεργοποίηση τουενδοθηλίου και έκφραση χημειοκινών, όπως της χημειοτακτικήςπρωτεΐνης 1 των μονοκυττάρων (Monocyte ChemotacticProtein 1, MCP-1) και της ιντελευκίνης-8 (IL-8) καιμορίων προσκόλλησης όπως το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης1 (Intercellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1),το μόριο προσκόλλησης των αγγείων -1 (Vascular Cell AdhesionMolecule 1, VCAM-1) και την P-σελεκτίνη.Το αποτέλεσμα αυτής της ενεργοποίησης είναι η προσέλκυσηστο ενδοθήλιο μονοκυττάρων/λεμφοκυττάρωνκαι η ακόλουθη μετανάστευσή τους στον υποενδοθηλιακόχώρο 5 . Οι φλεγμονώδεις διεργασίες συμμετέχουν επίσηςστην έναρξη δυσμενών κλινικών αγγειακών συμβάντων,κατά την έκκριση πρωτεασών της εξωκυττάριας ύλης απόενεργοποιημένα κύτταρα μέσα στην αθηρωματική πλάκα,οι οποίες αποικοδομούν τις πρωτεΐνες της εξωκυττάριαςύλης, καθιστώντας εύθραυστο το ινώδες κάλυμμα τηςαθηρωματικής πλάκας και οδηγώντας στη ρήξη της καιστη δημιουργία θρόμβων 6 . Τα κύτταρα που εμπλέκονταιστη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης είναι τα αγγειακάκύτταρα όπως τα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά, τα μονοκύταρα/μακροφάγα,τα λεμφοκύτταρα όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα,τα Β-λεμφοκύτταρα και τα Τ-φυσικά κυτταροκτόνακύτταρα (Natural Killer T-cells), τα δενδριτικάκύτταρα και τα σιτευτικά κύτταρα των ιστών γνωστά καιως μαστοκύτταρα ή ιστιοκύτταρα. Τα κύτταρα αυτά εκκρίνουνδιαλυτούς παράγοντες γνωστούς ως κυτταροκίνες.Οι κυτταροκίνες είναι σε θέση να διεγείρουν τα ίδιατα κύτταρα από τα οποία εκκρίθηκαν και να προκαλέσουντο πλήθος των αντιδράσεων που διέπουν τη φλεγμονώδηδιαδικασία. Μηχανιστικά, η μεταγωγή σήματος από τιςκυτταροκίνες γίνεται μέσα από συγκεκριμένες οδούς. Οιοδοί αυτοί που σήμερα είναι γνωστοί είναι: 1) η οδός τουπυρηνικού παράγοντα κΒ (Nuclear Factor - KappaB, NFκΒ),2) η οδός της κινάσης του αμινοτελικού άκρου τηςc-Jun/ενεργοποιού πρωτεΐνης-1 (c-Jun Ν-terminal kinase/ActivatorProtein-1, JNK/AP-1), 3) η οδός της κινάσηςτου Ιανού/μεταγωγέα σήματος και ενεργοποιητήτης μεταγραφής (Janus Kinase/Signal Transducer and Activatorof Transcription, JAK/STAT), 4) η οδός των smadπρωτεϊνών και 5) η οδός των TL υποδοχέων (Toll-like receptors,TLR)/πρωτεΐνης Myd88 (TLR/Myd88) 7 .Μεταξύ των πέντε αυτών οδών η οδός του NF-κB απο-

Καρδιολογική Γνώμη (2012) 7(2):95-103Δυσλιπιδαιμία, φλεγμονή και αθηρογένεση –Ο ρόλος του Παράγοντα Ενεργοποίησης ΑιμοπεταλίωνΧαράλαμπος X. Καραντώνης 1 , Σμαραγδή Αντωνοπούλου 2 , Κωνσταντίνος Α.Δημόπουλος 31Τμήμα Επιστήμης Τροφίμων και Διατροφής, Πανεπιστήμιο Αιγαίου2Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο3Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο ΑθηνώνΛέξεις ευρετηρίου:Δυσλιλπιδαιμία,Φλεγμονή,Αθηρογένεση,PAF,Μεσογειακή ΔίαιταΤα υψηλά επίπεδα της χοληστερόλης του ορού, ως ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά της δυσλιπιδαιμίας,είναι πλέον κοινά αποδεκτό ότι σχετίζονται με την ανάπτυξη καρδιαγγειακών νόσων. Εντούτοις,ερευνητικές προσπάθειες δείχνουν ότι σε μοριακό επίπεδο υπάρχουν αλληλεπιδράσεις καισυσχετίσεις πολύ πιο περίπλοκες από αυτές που θεωρήθηκαν αρχικά. Μετά την αποδοχή της θεωρίαςγνωστής ως «απόκριση στον τραυματισμό», η φλεγμονή είναι σε θέση να εξηγήσει μέσα από τουςμηχανισμούς που τη διέπουν την παθολογία της αθηροσκλήρωσης. Η συσχέτιση της δυσλιπιδαιμίαςμε τη φλεγμονή μέσα από μοριακούς μηχανισμούς κατά την αθηροσκλήρωση καθίσταται σήμεραμια πρόκληση. Ο Παράγοντας Ενεργoποίησης Αιμοπεταλίων (Platelet Acticvating Factor, PAF) ωςλιποειδικός φλεγμονώδης παράγοντας φαίνεται να έχει ένα σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασίακατά την πρόκληση αθηρογένεσης είτε μετά από πρόκληση δυσλιπιδαιμίας μέσω διατροφής,είτε λόγω τρόπου ζωής. Πειραματικά αποτελέσματα φανερώνουν ότι η δυσλιπιδαιμία οδηγεί σε αύξησητων επιπέδων του PAF στο αίμα, η οποία οδηγεί σε πρώιμες αθηρωματικές βλάβες. Η αύξησητων επιπέδων του PAF στο αίμα φαίνεται να γίνεται λόγω αλλαγής της δραστικότητας των κύριωνμεταβολικών ενζύμων του PAF σε κύτταρα του αίματος. H αναστολή του PAF από στατίνες και συστατικάτης μεσογειακής δίαιτας παρέχουν πιθανές εξηγήσεις για την προστατευτική τους δράσηέναντι των καρδιαγγειακών παθήσεων.ΕισαγωγήΗ αθηροσλκήρωση αποτελεί μία δυσμενή κατάστασητων αγγείων που είναι κοινή σε διάφορες παθολογικέςκαταστάσεις, όπως η στεφανιαία νόσος, οι οποίες ευθύνονταιγια το μεγαλύτερο ποσοστό νοσηρότητας και θνησιμότηταςστο δυτικό κόσμο. Επιδημιολογικές μελέτες φανερώνουνότι η υιοθέτηση του δυτικού τρόπου ζωής έχειοδηγήσει στην επικράτηση και τη συνεχή αύξηση της αθηροσκλήρωσηςσε παγκόσμια κλίμακα έχοντας αποκτήσειδιαστάσεις επιδημίας 1 .Οι πρώιμες βλάβες που είναι ορατές κατά την ανάπτυξητης αθηροσκλήρωσης γνωστές ως λιπαρές ραβδώσεις (fattystreak), που αφορούν την πάχυνση του έσω χιτώνα λόγωτης συγκέντρωσης κυρίως κυττάρων και λιποπρωτεϊνικών* Διεύθυνση Επικοινωνίας: Χαράλαμπος X. Καραντώνης, Τμήμα ΕπιστήμηςΤροφίμων και Διατροφής, Πανεπιστήμιο Αιγαίου, ΜητροπολίτηΙωακείμ 2, ΤΚ 81400, Μύρινα, ΛήμνοςE-mail: chkarantonis@aegean.grσωματιδίων. Οι πρώιμες αυτές βλάβες είναι σε θέση ναεξελιχθούν σε αθηροσληρωτικές πλάκες. Οι αθηροσκληρωτικέςπλάκες αναπτύσσονται πρακτικά ως αποτέλεσμαδιεργασιών στον υποενδοθηλιακό χώρο. Οι διεργασίεςαυτές περιλαμβάνουν τη συσσώρευση λιποπρωτεϊνικώνσωματιδίων, τη μετανάστευση λευκοκυττάρων, τον σχηματισμόαφρωδών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό λείωνμυϊκών κυττάρων και την παραγωγή συνδετικού ιστού.Η δυσλιπιδαιμία συσχετίστηκε με την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσηςαπό τις αρχές του 20 ου αιώνα χωρίς ναυπάρχουν ιδιαίτερες γνώσεις επί του μηχανισμού πρόκλησης.Η φλεγμονή με τις διεργασίες που τη διέπουν έκανετην εμφάνισή της στα τέλη του 20 ου αιώνα προσφέρονταςεξηγήσεις επί του μηχανισμού πρόκλησης της αθηροσκλήρωσης.Τα τελευταία χρόνια είναι σαφές ότι μια σημαντικήπαράμετρος όσον αφορά τη δυσλιπιδαιμία, πέρα από τηνποσότητα των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων στο αίμα,αποτελεί η ποιότητα αυτών καθώς επηρεάζει τη λειτουργικότητάτους σε μοριακό επίπεδο. Η λειτουργικότητα τωνλιποπρωτεϊνικών σωματιδίων φαίνεται να εμπλέκεται στις

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!