ﮔﻨﺎد در ﻣﻮﺷﻬﺎي ﺻﺤﺮاﻳﻲ ﻣﺎده ـ ﻣﺤﻮر ﻫﻴﭙﻮﻓﻴﺰ ﻫﺎي ﻫﻮرﻣﻮن

اثرات اسپيرونولاكتون بر محور هيپوفيز گناد در موش صحرايي مرادي و ...زمينه و هدفاسپيرونولاكتون يك استروئيد صناعي است كه بهعنوان آنتاگونيست رقابتي آلدوسترون عمل ميكند.‏ ايندارو با نام تجاري آلداكتون در گروه داروهاي ديورتيكقرار ميگيرد و آثار آلدوسترون بر روي لولههايجمعكننده قشر كليه را آنتاگونيزه ميكند (1). اين مهاراز طريق آنتاگونيسم فارماكولوژيك مستقيم درگيرندههاي مينرالوكورتيكوئيدي صورت ميگيرد.‏ ايندارو به گيرندههاي آلدوسترون متصل شده و تشكيلمتابوليتهاي فعال آلدوسترون در داخل سلول راكاهش ميدهد.‏ اين دارو در درمان فشار خون،‏ هيپرآلدوسترونيسم ثانويه،‏ نارسائي احتقاني قلب،‏ سيروزكبدي،‏ سندروم نفروتيك و پر مويي در زنان بكارميرود (2).اين دارو داراي ساختار شبه استروئيدي وحلقوي بوده و فرمول بسته آنC 12 H 32 SO 4 ميباشد.‏ازعوارض اين دارو هيپر كالمي،‏ اسيدوز،‏ ژنيكو ماستي،‏هيپرپلازي پروستات،‏ بينظمي قاعدگي،‏ مسموميتكبدي،‏ سردرد،‏ كاهش توان جنسي و اختلالات قاعدگيميباشدPreston .(3)و همكاران در سال2007 نشاندادند كه داروي اسپيرونولاكتون به عنوان يك دارويديورتيك،‏ ‏«نگهدارنده پتاسيم»‏ و آنتاگونيستآلدوسترون استRapkin .(4)و همكاران در سال2007 اثبات كردند كه داروي اسپيرونولاكتونمهاركننده رقابتي آلدوسترون است و ميتواند بهگيرندههاي سيتوپلاسمي مينرالوكورتيكوئيدها متصلشده و از انتقال كمپلكس گيرنده آلدوسترون به هستهجلوگيري نمايد.(5)Hauben و همكاران در سال2007طي مطالعهاي نشان دادند كه اين دارو ميتواند در بدنبه انواع متابوليتها از جمله كانرنون و 7- آلفا–‏ تيومتيلاسپيرونولاكتون تبديل گردد كه اثر داروياسپيرونولاكتون را تشديد ميكنند.(6) Baumann وهمكاران در سال 2007 اثبات كردند كه داروياسپيرونولاكتون باعث مهار آنزيم تبديل كنندهآنژيوتانسين(ACE)ميشوددر سال (7).2002Vacher و همكاران نشان دادند كه اين دارو رويمتابوليسم دوپاميني موثر است.(8)مطالعات انجام شدهتوسط Frances در سال 2003 نشان داد كه مصرفداروي اسپيرونولاكتون ميزان ترشح دوپامين ازهيپوتالاموس را افزايش ميدهد.(9) Sherchenko وهمكاران در سال 2003 نشان دادند كه اسپيرونولاكتونباعث افزايش نوراپينفرين ميشود.(10) Ebeid وهمكاران در سال 2008 اثبات كردند كه اسپيرونولاكتونباعث افزايش نوروترانسميترهاي كاتكول آميني از جملهنوراپينفرين ميگردد و نوراپينفرين با تأثير برگيرندههاي آدرنرژيك ميزان LH را افزايش ميدهد(11)مطالعه Zouboulis و همكاران در سال 2007 نشان دادكه داروي اسپيرونولاكتون داراي اثرات آنتي آندروژنياست و به همين دليل از اين دارو براي درمان پرموييدر خانمها استفاده ميشود.‏ كاهش سنتز آندروژنهامنجر به كاهش سروتونين ميشودDe Berardis .(12)و همكاران در سال 2007 اثبات كردند كه داروياسپيرونولاكتون باعث كاهش غلظت سروتونين ميشودو بين غلظت سروتونين و LH رابطه معكوسي وجوددارد.‏ همچنين دخالت مستقيم گيرندههاي سروتونينبهخصوص 5HT2A در ترشح LH در موشهايصحرايي به اثبات رسيده استدر سال.(13)،2004Petra و همكاران طي مطالعهاي نشاندادند كه اسپيرونولاكتون باديهيدروتستوسترون براياشغال گيرندههاي آندروژني در بافتهاي هدف رقابتكرده و فعاليت 5- آلفا ردوكتاز را كاهش ميدهددر سال 2007 تحقيقات انجام شده توسط.(14)Knuttgen وهمكاران نشان داد كه اين دارو با مهار مستقيم آنزيم5- آلفا ردوكتاز و اثر بر سيستم سيتوكرومروند استروئيدوژنز موثرP450 دراست .(15) Corbouldوهمكاران در سال 2007 نشان دادند كه با مصرف ايندارو ميزان اكتيوين و انسولين افزايش و ميزانDownloaded from http://www.jri.irفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 8818

اثرات اسپيرونولاكتون بر محور هيپوفيز گناد در موش صحرايي مرادي و ...1اينهيبين و فوليستاتين كاهش مييابد (16). Ganie وهمكاران در سال 2004 بيان كردند اسپيرونولاكتون درزنان مبتلا به سندروم تخمدان پليسيستيك باعث كاهشسطح سرمي LH/FSH ميشود.(17) Backstrom وهمكاران در سال 2003 نشان دادند كه اسپيرونولاكتونهمانند آگونيستهاي GnRH در افزايش LH مؤثر است.(18)با توجه به مصرف داروي اسپيرونولاكتونبخصوص در زنان براي درمان هيرسوتيسم و آكنه يابهبود بعضي از عوارض ناشي از بيماريهايي چونسندروم تخمدان پليكيستيك،‏ سندروم پيش از قاعدگيو آندومتريوزيز از يك طرف و عدم مطالعه منسجمي دررابطه با اثر اين دارو روي ميزان ترشح هورمونهايمحور هيپوفيز-گناد در جنس مونث ضروري است اثراحتمالي داروي اسپيرونولاكتون بر اين محور در جهتشناخت و تعيين اثرات جانبي و اختلالت هورمونياحتمالي ناشي از مصرف آن به ويژه در امر باروري ويا بروز ناباروري زنان بررسي شود.‏ به همين منظوراين مطالعه با هدف بررسي اثرات احتمالي داروياسپيرونولاكتون روي ميزان هورمونهاي محورهيپوفيز-گناد در موشهاي ماده انجام گرفت.‏روش بررسيدر ابتداي تحقيق 50 سر موش صحراييماده از (rat)نژاد ويستار با وزن 180-200g و با سن 2/5-3 ماه ازشعبه انستيتو تحقيقات واكسن و سرمسازي رازيشيراز تهيه شد.‏ موشها علامتگذاري شده و به مدتيك هفته در شرايط آزمايشگاهي شامل دماي 21±2°Cو دورههاي نوري12 ساعتهقرار گرفتند.‏ سپس جهتهم سيكل كردن آنها ابتدا 1mg استروژن والرات‏(شركت داروسازي عبيدي،‏ ايران)‏ بهصورت عضلاني بهآنها تزريق شد.‏ بعد از42 ساعت 500mg پروژسترون‏(شركت داروسازي عبيدي،‏ ايران)‏ به طور مجدد تزريقگرديد.‏ پس از 6 ساعت از واژن موشها اسمير تهيهگرديد.‏ براي اين منظور بوسيله پيپت پاستور استريلشده مقداري سرم فيزيولوژيك به داخل واژن تزريقشد و با همان پيپت،‏ سرم فيزيولوژيك به همراهسلولهاي شستشو شده از ديواره رحم جمع گرديد.‏ ازمحلول حاصل از واژن گسترش تهيه شد و پس ازخشك شدن،‏ گسترشها توسط الكل تثبيت شده و با رنگگيمساي England) (BBDHE,رقيق شده با نسبت1 به20، به مدت 15 دقيقه رنگآميزي شدند.‏ سپس نمونههابه آرامي با آب مقطر شستشو و با ميكروسكوپ نوريGermany) (Zeiss, جهت هم سيكل شدن مورد رؤيت وبررسي قرار گرفتند.‏ از50 موش45 موش در فازاستروس قرار داشتند و تعداد 5 سر موش كه درفازهاي پرواستروس،‏ مت استروس يا دي استروسبودند و با بقيه هم سيكل نبودند از آزمايش حذفشدند.‏ سپس 45 سر موش باقي مانده بهو هر 5 گروهگروه شامل 9 سر موش شامل گروه كنترل،‏ شم وگروههاي دريافتكننده دارو با دوز حداقل 25 و دوزمتوسط 50 و دوز حداكثر 100mg/kg تقسيم شدندسپس داروي اسپيرونولاكتون تهيه شده از شركتGermany) (Merck, باغلظتهاي مشخص فوق درسرم فيزيولوژيك حل شده و به ترتيب به گروههايتيمار با دوز حداقل،‏ متوسط و حداكثر توسطسرنگهاي معمولي 5ml مجهز به لوله دهاني حلقي وبه ميزان 3ml در روز به هر موش خورانده شد.‏ ضمناً‏موشهاي گروه كنترل هيچگونه دارويي دريافت نكردند،‏اما موشهاي گروه شم فقط حلال دارو ‏(سرمفيزيولوژي)‏ دريافت كردند.‏ پس از پايان دوره آزمايش،‏موشها توسط اتر ‏(شركت كيميا مواد،‏ ايران)‏ بيهوششده و خونگيري از قلب انجام گرفت.‏ نمونههاي خونيبا دور 3000rpm به مدت 5 دقيقه سانتريفيوژ شدند وسرم آنها جدا و در دماي 20°C- تا زمان سنجشDownloaded from http://www.jri.ir1- Inhibin19فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 88

اثرات اسپيرونولاكتون بر محور هيپوفيز گناد در موش صحرايي مرادي و ...گروه كنترل تاثير معنيداري بر ميزان غلظت سرميهورمونهاي استروژن و پروژسترون ندارد و با توجهبه مطلب اخير به نظر ميرسد كه مكانيسم اثر اين داروبر ميزان هورمونهاي گونادوتروف FSH و LH منشامركزي ‏(هيپوتالاموسي-‏ هيپوفيزي)‏ داشته باشد.‏مطالعاتي كه مويد اين پژوهش هستند به شرح ذيلميباشند.‏ يكي از عواملي كه ترشح GnRH ازنورونهاي نوروسكرتوري هيپوتالاموسي را افزايشميدهد غلظت يون پتاسيم ميباشد.‏ داروياسپيرونولاكتون به عنوان يك داروي ديورتيكنگهدارنده پتاسيم باعث افزايش غلظت يون پتاسيم درخون شده و اين يون با تحريك كانالهاي كلسيميوابسته به ليگاند پتاسيمي باعث افزايش رهاسازيGnRHميگردد.(4)از طرف ديگر داروياسپيرونولاكتون ميزان ترشح دوپامين از هيپوتالاموسرا افزايش ميدهد(9)افزايش دوپامين باعث مهار سنتزترشح TSH از هيپوفيز ميگردد و در نتيجه فيدبك منفيTRH حذف ميشود،‏ افزايش TRH روي ترشح TSHباعث افزايش هورمونهاي تيروئيدي ميگردد كه منجربه افزايش حساسيت و پاسخ سلول هاي گونادوتروپبه GnRH ميشود و ميزان ترشح LH و FSH راافزايش ميدهد.‏ همچنين تحريك گيرندههاي دوپامينيتوسط آگونيستهاي اسپيرونولاكتون تأييدي بر اينمطلب است.(19)اسپيرونولاكتون در افزايش بيوسنتزكاتكول آمينها بهخصوص نوراپينفرين موثر استنوراپينفرين از طريق گيرندههاي آدرنرژيك بتا.(10)2 روينرونهاي سنتز كننده نيترواكسايد،‏ باعث افزايش آزادشدن كلسيم در اين سلول شده و با تشكيل كمپلكسكلسيم كالمودولين باعث سنتز نيترواكسايد(NO)ميشود و افزايش NO منجر به تحريك ترمينالنرونهاي GnRH ميگردد و از طرف ديگر با تاثير برگيرنده هاي آلفا يك آدرنرژيك بطور مستقيم نيز درآزاد سازي GnRH موثر استيكي از عوارض مصرف اين دارو براي درمان پرموييدر خانمها كاهش سنتز آندروژنها وميباشد (12).1كاهش سروتونينبا توجه به اينكه سروتونين از طريقگيرندههاي 5HT2A اثر مهاري روي ترشحهورمونهاي گنادوتروپيني هورمونهاي هيپوفيزيدارد،‏ كاهش سروتونين منجر به افزايش ترشحهورمونهاي گنادوتروپيني از هيپوفيز ميگردد و ازطرفي سروتونين يكي از پيشسازهاي ضروري دربيوسنتز ملاتونين است و كاهش آن موجب كاهشترشح ملاتونين از سلولهاي پينئال ميگردد كه منجر بهافزايش نوساني GnRH و در نتيجه افزايش فعاليتتوليدمثلي ميشود.‏ همچنين با مصرف اين دارو فعاليتآنزيم N استيل ترانسفراز كه در تبديل سروتونين به Nاستيل سروتونين دخالت دارد كاهش مييابد.(21)كاهش فعاليت اين آنزيم نيز منجر به كاهش ملاتونين ودر نتيجه افزايش فعاليت سلولهاي ترشح كننده GnRHهيپوتالاموسي ميشود.‏ آگونيستهاي اسپيرونولاكتوندر تعديل عملكرد پروتئين كيناز (PKC) C موثرند(22)و به همين دليل اسپيرونولاكتون با افزايش فعاليت PKCنسخهبرداري ژني از زير واحد بتاي FSH را تقويتكرده و باعث افزايش ترشح FSH ميگردد.‏2اسپيرونولاكتون با افزايش ترشح اكتيوين A و كاهشترشح اينهيبين از سلولهاي گرانولوزا بيان ژني زيرواحد بتاي FSH را در سلولهايافزايش ميدهد.‏LBT2 هيپوفيز3اين دارو با كاهش فوليستاتين درسلولهاي فوليكولي و ساير نقاط بدن باعث تحريك وافزايش ترشح FSH ميشود.‏.(15،23)مطالعات نشانميدهد كه اسپيرونولاكتون با افزايش پروستاگلاندينF2α نيز باعث افزايش ترشح FSH ميشود (24).مطالعات نشان ميدهد داروي اسپيرونولاكتون ميزانهورمون كورتيزول را افزايش ميدهد(25)و در نتيجه1- Serotonin2- Activin A3- Follistatin.(20)Downloaded from http://www.jri.ir21فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 88

اثرات اسپيرونولاكتون بر محور هيپوفيز گناد در موش صحرايي مرادي و ...1موجب افزايش بيان ژن نوروپپتيد Y در ناحيهقاعدهاي-مياني هيپوتالاموس ميگردد.(26)Y رهاسازي LH رانوروپپتيدتحريك ميكند.‏ از ديگر آثار ايندارو مهار آنزيم تبديلكننده آنژيوتانسين نوع I به نوعII ميباشد (27)و از آنجا كه آنژيوتانسين II يك فاكتورمهاري براي ترشح هورمون LH ميباشد كاهش آنباعث افزايش ترشح هورمون LH ميشودخلاف پژوهش حاضر و مطالعات فوقبر (28).Ganie وهمكاران در سال 2004 بيان كردند اسپيرونولاكتون درزنان مبتلا به سندروم تخمدان پليكيستيكسطح سرمي LH/FSH ميشود.(17)باعث كاهشمكانيسمپيشنهادي در اين مطالعه منشا محيطي دارد و به علاوهميزان هورمونهاي LH/FSH نيز به علت بيماري غيرطبيعي ميباشد.‏ براساس اين مكانيسم اسپيرونولاكتونبا اشغال گيرندههاي آندروژني و كاهش سنتزآندروژنها از يك طرف (29) و افزايش تبديلتستوسترون به استراديول از طريق فعال كردن آنزيمآروماتاز از سوي ديگر (12) باعث افزايش فيدبك منفياستروژن بر سلولهاي گونادوتروف و در نتيجه كاهشآنها ميگردد.‏ در اين تحقيق داروي اسپيرونولاكتونتغييرات معنيداري را در ميزان هورمونهاي استروژنو پروژسترون ايجاد نكرد.‏ داروي اسپيرونولاكتون باافزايش LH و FSH سعي در افزايش ميزانهورمونهاي گنادي دارد و از طرف ديگر با مهارسيستم آنزيمي سيتوكرومي P 450 باعث كاهش بيوسنتزهورمونهاي استروئيدي ميگردد.(29)برآيند اين دواثر باعث عدم ايجاد تغييرات معنيدار در غلظت سرميهورمونهاي جنسي ميگردد و پژوهشهاي متعددي ازگذشته تا كنون مويد اين مطلب ميباشند (30،31) و بهنظر ميرسد كه اسپيرونولاكتون در يك روش وابستهبه دوز ميتواند به عنوان يك عامل پروژستوژن و آنتيپروژستوژن عمل كند.‏ اين دارو در زنان باعث بي نظميقاعدگي ميشود كه علت آن اثر اسپيرونولاكتون دركاهش تمايل رسپتور پروژستروني ديواره رحم باپروژسترون ميباشد ولي اثري بر ميزان كليپروژسترون ندارد.(30)با توجه به اينكه در اين بررسي اسپيرونولاكتون درmg/kg دوزmg/kg100 باعث افزايش ترشح FSH و در دوز50 باعث افزايش ترشح LH شدهاست به نظرميرسد حساسيت گيرندههاي سلولهاي هيپوفيزيترشح كننده LH و FSH نسبت به دوزهاي گوناگوندارو متفاوت باشد.‏ بهطوريكه در دوز50mg/kgگيرندههاي مرتبط با بيوسنتز LH در سلولهايگونادوتروپ،‏ تحريك شده و مسيرهاي بيوسنتزي LHدرون آنها فعال ميگردد؛ ولي در دوزگيرنده احتمالاً‏ به علت كاهش تمايل يا100mg/kg اين2كاهش تعدادآنها،‏ نسبت به اسپيرونولاكتون غير حساس شده و درعوض گيرندههاي مرتبط با بيوسنتز FSH در اينسلولها تحريك ميگردد و باعث راه اندازي مسيرهايبيوسنتزي FSH ميشود.‏ بنابراين در خاتمه بررسيچگونگي تاثيروابسته به دوز داروي اسپيرونولاكتون برسلولهاي گونادوترف هيپوفيزي و همچنين چگونگي3مكانيسم غير حساس شدن گيرندههاي GnRH اينسلولها شامل كاهش تمايل گيرندهها يا كاهش تعدادآنها در دوزهاي متفاوت اسپيرونولاكتون پيشنهادميگردد.‏نتيجهگيريبا توجه به نتايج حاصل از اين پژوهش مصرفخوراكي اسپيرونولاكتون با دوز حداكثر يعني100 ميليگرم بر كيلو گرم به مدت 14 روزدر افزايش ميزان FSHو در دوز متوسط يعني 50 ميلي گرم بر كيلو گرم درافزايش ميزان LHموثر ميباشد و به نظر ميرسد اينتاثير وابسته به دوز باشد.‏ ولي اين دارو تاثيري برDownloaded from http://www.jri.ir2- Down regulation3- Desensitization1- Neuropeptide Yفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 8822

اثرات اسپيرونولاكتون بر محور هيپوفيز گناد در موش صحرايي مرادي و ...ميزان هورمونهاي جنسي استروژن و پروژسترونندارد و بنابراين مصرف آن باعث اختلالات هورمونينميشود.‏تشكر و قدردانياز دوستان عزيز جناب آقايان دكتر حسيني و دكتراميدي كه در تهيه دارو و معرفي خواص فارماكولوژيكيدارو مساعدت فرمودندو جناب آقاي شهرتي مسئولپرورش و نگهداري حيوانات آزمايشگاهي در بخشپژوهشي دانشگاه آزاد اسلامي واحد كازرون كه ما رادر انجام اين پژوهش ياري نمودند تشكر و قدردانيميشود.‏References1- Katzung BG. Basic and clinical pharmacology. 10th ed.Toronto: McGraw-Hill; 2006. Chapter 15, Diurticagents; p. 246-52.2- Katzung BG. Basic and clinical pharmacology. 10th ed.Toronto: McGraw-Hill; 2006. Chapter 39, Adrenocorticosteroids& Adrenocorticalantagonists; p. 650.3- Katzung BG. Basic and clinical pharmacology. 10th ed.Toronto: McGraw-Hill; 2006. Chapter 41, The gonadalhormones & inhibitors; p. 678-80.4- Preston RA, Norris PM, Alonso AB, Ni P, Hanes V,Karara AH. Randomized, placebo-controlled trial ofthe effects of drospirenone-estradiol on blood pressureand potassium balance in hypertensive postmenopausalwomen receiving hydrochlorothiazide. Menopause.2007;14(3 Pt 1):408-14.5- Rapkin AJ, Winer SA. Drospirenone: a novel progestin.Expert Opin Pharmacother. 2007;8(7):989-99. Review.6- Hauben M, Reich L, Gerrits CM, Madigan D. Detectionof spironolactone-associated hyperkalaemia followingthe Randomized Aldactone Evaluation Study(RALES). Drug Saf. 2007;30(12):1143-9.7- Baumann M, Megens R, Bartholome R, Dolff S, vanZandvoort MA, Smits JF, et al. Prehypertensive reninangiotensin-aldosteronesystem blockade in spontaneouslyhypertensive rats ameliorates the loss of longtermvascular function. Hypertens Res. 2007;30(9):853-61.8- Vacher C, Ferrière F, Marmignon MH, Pellegrini E,Saligaut C. Dopamine D2 receptors and secretion ofFSH and LH: role of sexual steroids on the pituitary ofthe female rainbow trout. Gen Comp Endocrinol. 2002;127(2):198-206.9- Frances JH, Decruz S, William FJ, Serroni N.Prolactin, LH, FSH and TSH responses to a dopamineantagonist Crowly. J Clin Endocrinol Metab. 2003;86(1):53-58.10- Shevchenko IuL, Vetshev PS, Podzolkov VI, IppolitovLI, Rodionov AV, Polunin GV. [Current aspects ofdiagnosis and treatment of symptomatic arterialhypertension of adrenal genesis]. Ter Arkh. 2003;75(4):8-15. Russian.11- Ebeid TA, Eid YZ, El-Abd EA, El-Habbak MM.Effects of catecholamines on ovary morphology, bloodconcentrations of estradiol-17beta, progesterone, zinc,triglycerides and rate of ovulation in domestic hens.Theriogenology. 2008;69(7):870-6.12- Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K,Rosenfield R. Sexual hormones in human skin. HormMetab Res. 2007;39(2):85-95.13- De Berardis D, Serroni N, Salerno RM, Ferro FM.Treatment of premenstrual dysphoric disorder (PMDD)with a novel formulation of drospirenone and ethinylestradiol. Ther Clin Risk Manag. 2007;3(4):585-90.14- Pétra PH, Stanczyk FZ, Namkung PC, Fritz MA,Novy MJ. Direct effect of sex steroid-binding protein(SBP) of plasma on the metabolic clearance rate oftestosterone in the rhesus macaque. J Steroid Biochem.1985;22(6):739-46.15- Knüttgen D, Wappler F. [Anaesthesia for patients withadrenal gland diseases]. Anasthesiol IntensivmedNotfallmed Schmerzther. 2007;42(3):170-8. German.16- Corbould A. Effects of spironolactone on glucosetransport and interleukin-6 secretion in adipose cells ofwomen. Horm Metab Res. 2007;39(12):915-8.17- Ganie MA, Khurana ML, Eunice M, Gupta N, GulatiM, Dwivedi SN, et al. Comparison of efficacy ofspironolactone with metformin in the management ofpolycystic ovary syndrome: an open-labeled study. JClin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2756-62.18- Bäckström T, Andreen L, Birzniece V, Björn I,Johansson IM, Nordenstam-Haghjo M, et al. The roleof hormones and hormonal treatments in premenstrualsyndrome. CNS Drugs. 2003;17(5):325-42.19- Wu KM, Farrelly JG. Preclinical development of newdrugs that enhance thyroid hormone metabolism andclearance: inadequacy of using rats as an animal modelfor predicting human risks in an IND and NDA. Am JTher. 2006;13(2):141-4. Review.Downloaded from http://www.jri.ir23فصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 88

اثرات اسپيرونولاكتون بر محور هيپوفيز گناد در موش صحرايي مرادي و ...20- Buss SJ, Backs J, Kreusser MN, Hardt SE, Maser-Gluth C, Katus HA, et al. Spironolactone preservescardiac norepinephrine re-uptake in salt- sensitive Dahlrats. Endocrinology. 2006;147(5):252-34.21- Adriaens I, Jacquet P, Cortvrindt R, Janssen K, SmitzJ. Melatonin has dose-dependent effects on folliculogenesis,oocyte maturation capacity and steroidogenesis.Toxicology. 2006;228(2-3):333-43.22- Watts BA 3rd, George T, Good DW. Aldosteroneinhibits apical NHE3 and HCO3- absorption via anongenomic ERK-dependent pathway in medullarythick ascending limb. Am J Physiol Renal Physiol.2006;291(5):F1005-13.23- Sabbieti MG, Marchetti L, Menghi G, Yamamoto K,Kikuyama S, Vaudry H, et al. Occurrence of betaendorphinbinding sites in the pituitary of the frogRana esculenta: effect of beta-endorphin on luteinizinghormone secretion. Gen Comp Endocrinol. 2003;132(3):391-8.24- Takebayashi K, Matsumoto S, Aso Y, Inukai T.Aldosterone blockade attenuates urinary monocytechemoattractant protein-1 and oxidative stress inpatients with type 2 diabetes complicated by diabeticnephropathy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2214-7.25- Swaminathan K, Davies J, George J, Rajendra NS,Morris AD, Struthers AD. Spironolactone for poorlycontrolled hypertension in type 2 diabetes: conflictingeffects on blood pressure, endothelial function, glycaemiccontrol and hormonal profiles. Diabetologia.2008;51(5):762-8.26- Sainsbury A, Herzog H. Inhibitory effects of centralneuropeptide Y on the somatotropic and gonadotropicaxes in male rats are independent of adrenal hormones.Peptids. 2001;22(3):467-71.27- Karram T, Abbasi A, Keidar S, Golomb E, HochbergI, Winaver J, et al. The role of mineralocoticoid recaptorsin the circadian activity of the human hypothalamus-pituitary-adrenal system: effect of age.Neurobiol Aging. 2000;21(4):585-9.28- Ferreira R, Oliveira JF, Fernandes R, Moraes JF,Goncalves PB. The role of angiotensin II in the earlystages of bovine ovulation. Reproduction. 2007;134(5):713-9.29- Ito O, Omata K, Ito S, Hoagland KM, Roman RJ.Effects of converting enzyme inhibitors on renal P-450metabolism of arachidonic acid. Am J Physiol RegulIntegr Comp Physiol. 2001;280(3):R822-830.30- Fernandez MD, Carter GD, Palmer TN. The interacttionof canrenone with oestrogen and progesteronereceptors in human uterine cytosol. Br J ClinPharmacol. 1983;15(1):95-101.31- Iranzo A, Santamaria J, Vilaseca I, Martines de OsabaMJ. Absence of alterations in serum sex hormoselevels in idiopathic REM sleep behavior disorder.2007;30(6):803-806.Downloaded from http://www.jri.irفصلنامه باروري و ناباروري/‏ بهار 8824