Maria Szcześniak, Aleksander A. Kubis, Janusz Pluta

Wpływ podłoża hydrożelowego na dostępność farmaceutycznąprednizolonu zastosowanego w postaci kompleksu z β-cyklodekstrynąMaria Szcześniak, Aleksander A. Kubis, Janusz PlutaKatedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Akademia Medyczna we WrocławiuStreszczenieW badaniach wpływu składu żelu hydrofilowego na dostępność farmaceutycznąprednizolonu zastosowanego w postaci kompleksów z β-cyklodekstryną w stosunku P: β-CDjak 1:1 i 1:2, wykazano skrócenie i zróżnicowanie okresów półuwalniania w zależności oddodatku do hydrożelu glikolu propylenowego, dimetyloacetamidu i polisorbatu 20, wporównaniu do preparatów zawierających substancję leczniczą w postaci nie związanej wkompleks.Słowa kluczowe: hydrożel, prednizolon, β-cyklodekstryna, metyloceluloza, glikolpropylenowy-1,2, polisorbat, dostępność farmaceutyczna1. WPROWADZENIEOd lat sześćdziesiątych XX wieku, kiedy do technologii postaci leku wprowadzonohydrożele, zainteresowanie tym podłożem znacznie wzrosło o czym świadczą licznepublikacje na ten temat. Jest to wynikiem dobrego i kontrolowanego uwalniania substancjileczniczych oraz charakteru zbliżonego do właściwości hydrofilowych żywych tkanekorganizmu [1-3]. Zastosowane na skórę hydrożele wpływają korzystnie na przebieg leczenia,a w porównaniu do maści lipofilowych można ograniczyć możliwość wystąpienia objawówniepożądanych [2]. W badaniach nad uwalnianiem i wchłanianiem substancji leczniczych z1

2. 4. Ilościowe oznaczanie prednizolonuPrednizolon oznaczano metodą spektrofotometryczną wg Farmakopei Polskiej VI przydługości fali 248 nm i użyciu spektrofotometru CECIL INSTRUMENTS CE 5501.3. WYNIKI I DYSKUSJAProces uwalniania z badanych żeli hydrofilowych zawierających prednizolon wpostaci kompleksu z β-cyklodekstryną, analizowano zgodnie z procedurą dla procesukinetycznego I rzędu. Log pozostałości substancji leczniczej dla wybranego preparatuprzedstawiono jako funkcję czasu t ( ryc.).Na podstawie uzyskanych wyników pomiarów wyznaczono stałe szybkościuwalniania oraz okresy półuwalniania, które w zależności od składu zestawiono w tabeli 1.Szybkość uwalniania prednizolonu w postaci kompleksu z β-cyklodekstryną z badanychhydrożeli, porównywano z preparatem odniesienia zawierającym badaną substancję lecznicząnie związaną kompleksowo.Jak wynika z tabeli okres półuwalniania dla żelu odniesienia zawierającegoprednizolon w formie nie związanej w kompleks wynosi 58,5 h. W porównaniu z tympreparatem dodatek do hydrożelu glikolu propylenowego-1,2 skraca ten czas do 23,8 h, oraz15,7 h przy równoczesnym zastosowaniu dimetyloacetamidu.Dodatek 1% polisorbatu 20 do badanego 4% żelu z metylocelulozy wpływa wmniejszym stopniu na skrócenie okresu półuwalniania, który wynosi 49,2 h oraz 32,5 h wobecności glikolu propylenowego-1,2 i dimetyloacetamidu.W odniesieniu do tych preparatów przy zastosowaniu w żelu hydrofilowym substancjileczniczej w postaci kompleksu z β–cyklodekstryną, jak 1: 1 i 1:2 w zależności odzastosowanego składu żelu, stwierdzono przyśpieszenie procesu uwalniania o czym świadcząokresy półuwalniania.Dla 4% żelu z metylocelulozy zawierającego kompleks P: CD jak 1:1 bez substancjidodatkowych, czas półuwalniania wynosi 34,4 h. Dodatek 10% glikolu propylenowego-1,2do żelu nie wpływa w istotny sposób na proces uwalniania, natomiast przy zastosowaniuwzrastających stężeń hydrofilizatora oraz 10% dimetyloacetamidu uległ przyśpieszeniu, czaspółuwalniania mieści się w granicach od 24,9 h do 20,1 h. W obecności polisorbatu 203

zastosowanego do żelu z metylocelulozy w stężeniu 1-3%, czas półuwalniania wynosi od17,1h do 27,5h, natomiast przy równoczesnym zastosowaniu glikolu propylenowego-1,2,dimetyloacetamidu i polisorbatu odpowiednio od 18,6 do 22,6 h.Podobne zależności stwierdzono przy zastosowaniu substancji leczniczej w żelu wpostaci kompleksu 1:2, jednak proces uwalniania w większości przypadków w odniesieniu dokompleksu 1:1 przebiega wolniej, a przy 2 i 3 % zawartości polisorbatu 20 oraz glikolupropylenowego-1,2 i dimetyloacetamidu uległ przedłużeniu i wynosi od 38,7h do 43,9 h.Prednizolon jest substancją trudno rozpuszczalną w wodzie. Aby zapewnićodpowiednią ilość rozpuszczonej substancji leczniczej dyfundującej do skóry, konieczne jestzwiększenie jej dostępności farmaceutycznej. W tym celu zastosowano w badanych żelachglikol propylenowy-1,2, dimetyloacetamid i polisorbat 20 oraz prednizolon w postacikompleksu z β-CD.WNIOSKI1. Dodatek substancji solubilizujących będących równocześnie promotoramiwchłaniania, wpływa istotnie na uwalnianie substancji leczniczej.2. Zróżnicowanie okresów półuwalniania w zależności od składu hydrożelu, dajemożliwość doboru optymalnego stężenia substancji leczniczej będącej w kontakcie ze skórą,co pozwala na zmniejszenie niekorzystnego oddziaływania jej wysokich stężeń na skórę.LITERATURA[1] Peppas N.A., Bures P.,Leobandung W., Ichikawa H.: Hydrogels in pharmaceuticalformulations. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2000), 50, 27-46.[2] Byrne M. E, Park K., Peppas N. A.: Molecular imprinting within hydrogels. Adv. Drug.Deliv. Rev. (2002), 54, 149-161.[3] Huang G., Gao J., Hu Z., John J.V.S., Ponder B.C., Moro D.: Controlled drug release fromhydrogel nanoparticle networks. J. Control Release (2004), 94, 303-311.[4] Samczewska G., Zgoda M., M, Bodek K. H.: A comparative study of pharmaceuticalavailability of morphine hydrochloride and morphine sulphate from hydrogels used forexternal use in palliative care. Farm. Pol. (2005), 61, 481-487.[5] Sen M., Yakar A.: Controlled release of antifungal drug terbinafine hydrochloride from4

poly(N-vinyl 2 –pyrrolidone/ itaconic acid) hydrogels. Int. J. Pharm. (2001), 28, 33-41.[6] Cerchiara T., Lupki B., Bigucci F., Orienti I., Zecchi V.: Physically cross-linked chitosanhydrogels as topical vehicles for hydrophilic drugs. J. Pharm. Pharmacol. (2002), 54,1453-1459.[7] Fang J.Y., Leu Y. L., Wang Y. Y., Tsai Y. H.: In vitro topical application and in vivopharmacodynamic evaluation of nonivamide hydrogels using Wistar rat as an animalmodel. Eur. J. Pharm. Sci. (2002), 15, 41-423.[8] Ates S., Tunel T., Otuk G.: In vitro release of erythromycin from hydrogels. Pharmazie(1994), 49, 459-460.[9] Kubis A. A, Szcześniak M., Musiał W.: Influence of tensides on liberation of medicalagents from hydrophilic gels effects of polysorbate 20 and polysorbate 80 on liberation ofhydrocortisone from hydrophilic gels. Ars Pharmaceut. ( 2000) 41, 397-403.[10] Kubis A. A., Musiał W., Szcześniak M.: Influence of some polysorbates onhydrocortisone release from hydrophilic gels considered as two compartment models.Pharmazie (2002), 57, 479-481.[11] Szcześniak M., Kubis A. A.: Influence of tensides on the release of medical agents fromhydrophilic gels. Pharmazie (2004), 59, 198-199.[12] Kołodziejczyk M. K.: The subject of investigations was the evaluation of thepharmaceutical availability of naproxen choline salt from a pharmaceutical agent ofhydrogel type in in vitro conditions. Farm. Pol. (2004), 60, 442-450.[13] Di Colo G., Baggiani A., Mellico G., Cepgi M., Serafini M. F.: A new hydrogels for theextended and complete prednisolone release in the G I tract. I. J. Pharm (2006), 310, 154-161[14] Kubis A. A, Szcześniak M.: The influence of hydrophilizing agents on gel formation rateof cellulose derivatives. Part 1. Influence of 1,2-propylene glycol on homogeneity ofmethyl cellulose gel. Pharmazie (1992), 47, 362-364.[15] Mielcarek J., Grodzka J.: Inclusion compounds of nifedine and other 1,4-dihydropiridinederivatives with cyclodextrins. Complexation of nifedipine with β-cyclodextrins. Acta. Pol.Pharm. Drug Research (1994), 51,15-20.Adres autorówKatedra i Zakład Technologii Postaci LekuAkademia Medycznaul. Szewska 38/39, 50-139 Wrocław5

Tabela. Stałe szybkości uwalniania (K) i czas półuwalniania (T 0,5 ) prednizolonuTable. Rate constants (K) and semiliberation rates (T 0,5 ) of prednisoloneGel No Concentrations (%) of:P MC DMA GP-1,2 P 20 K (min -1 ) T 50% (h) R1 0,5 4 - - - 1,974 * 10 -4 58,5,0 0,99412 0,5 4 - 10 - 4,825 * 10 -4 23,9 0,95483 0,5 4 10 10 - 1,996 * 10 -4 15,7 0,91034 0,5 4 - - 1 1,162 * 10 -4 49,2 0,96685 0,5 4 10 10 1 1,777 * 10 -4 32,5 0,9619Complex β-CD:P 1:16 0,5 4 - - - 1,689 * 10 -4 34,2 0, 99767 0,5 4 - 10 - 9,431 * 10 -5 32,5 0,98908 0,5 4 10 10 - 4,655 * 10 -4 24,9 0,99719 0,5 4 10 15 - 2,347 * 10 -4 22,6 0,995310 0,5 4 10 20 - 2,873 * 10 -4 20,1 0,995311 0,5 4 - - 1 2,128 * 10 -4 17,1 0,986812 0,5 4 - - 2 4,951 * 10 -4 23,5 0,998313 0,5 4 - - 3 2,457 * 10 -4 27,5 0,999114 0,5 4 10 10 1 2,478 * 10 -4 18,6 0,983115 0,5 4 10 10 2 2,610 * 10 -4 22,1 0,995616 0,5 4 10 10 3 3,093 * 10 -4 22,6 0,9985Complex β-CD:P 2:117 0,5 4 - - - 1,711 * 10 -4 33,5 0,998318 0,5 4 - 10 - 3,996 * 10 -4 28,6 0,994419 0,5 4 10 10 - 4,142 * 10 -4 28,0 0,998120 0,5 4 10 15 - 2,742 * 10 -4 21,1 0,986721 0,5 4 10 20 - 3,268 * 10 -4 17,6 0,998422 0,5 4 - - 1 4,387 * 10 -4 26,3 0,997623 0,5 4 - - 2 4,321 * 10 -4 26,7 0,997924 0,5 4 - - 3 2,917 * 10 -4 39,6 0,998525 0,5 4 10 10 1 4,869 * 10 -4 23,7 0,996526 0,5 4 10 10 2 2,983 * 10 -4 38,7 0,995927 0,5 4 10 10 3 2,629 * 10 -4 43,9 0,9946Note: P = prednisolone, β-CD = cyclodextrine, MC = methylcellulose,DMA = dimethylacetamide, GP = propylene glycol-1,2, P20 = polysorbate 20, K= rateconstants T 50%, = half-release period, r = correlation coefficient6

2,005Logarithm of precentage of predniselone residue in gel21,9951,991,9851,981,975Prednisolone with 1% of Tween 20Complex 1:1 (CD:P) with 1% of Tween 20Complex 1:1 (CD:P) with 2% of Tween 20Complex 1:1 (CD:P) with 3% of Tween 201,970 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150Time [min]Rycina. Wpływ 1%, 2%, 3% polisorbatu 20 na uwalnianie prednizolonu w postaci kompleksuz β-cyklodekstryną z żelu metylocelulozowegoFigure. Influence of 1%, 2%, 3% Tween 20 additive on pharmaceutical availability ofcomplexed of prednisolone with β-cycklodextrin from methylcellulose hydrogel7

The effect of hydrophilic base on pharmaceutical availability ofprednisolone complexed with β-cyclodextrinMaria Szcześniak, Aleksander A. Kubis, Janusz PlutaDepartment of Pharmaceutical Technology, Wrocław Medical UniversitySummaryStudies on the effect of hydrophilic gel composition on pharmaceutical availability ofprednisolone complexed with β-cyklodextrin at P: β-CD ratios 1:1 and 1:2 revealed that thehalf-release times were shortened and differentiated depending on the substances addedhydrogel to propylene glycol, dimethylacetamide and polysorbate 20 in comparison topreparations containing non-complexed active substance.Key words: Hydrogels,1,2-propylene glycol, prednisolone, β-cyclodexstrin, methylcellulose,polisorbat 20, pharmaceutical availability1. INTRODUCTIONSince the 1960 s, when hydrogels were first used in drug form technology, the interestin this base has grown immensely, what is substantiated by numerous reports on the subject.This interest is associated with efficient and controlled release of active substances as well aswith the character of gels, which resemble hydrophilic properties of live tissues [1-3].Hydrogels applied on the skin have a favourable effect on the course of treatment andthe risk of adverse effects may be limited in comparison to the lipophylic ointments [2].Studies on release and absorption of active substances from hydrogels showed their beneficialeffect in case of morphine sulphate and hydrochloride [4], terbinafine [5], novinamide [6,7],8

erythromycin [8], hydrocortisone [9-11], naproxen choline [12], prednisolone [13] and manyother active substances.Another advantage of hydrogels is the possibility of controlling the pharmaceuticalavailability by means of tensides and solubilizers [9-11]. The aim of the study was toinvestigate the effect of composition of the hydrogel base on the pharmaceutical availabilityof prednisolone complexed with β-cyklodextrin.2. MATERIAL AND METHODS2. 1. MaterialsMethylcellulose ( Sigma-Aldrich Gmbh Germany), polisorbate 20 ( Sigma-AldrichGmbh Germany), N,N-dimethylacetamide ( Sigma-Aldrich Gmbh Germany), 1,2-propyleneglycol ( Sigma-Aldrich Gmbh Germany), prednisolone ( Polfa Pabianice, Poland), β-cyclodexstrin ( Sigma-Aldrich Gmbh Germany), purified water to Polish Pharmacopoeia 6 thEd.2. 2. Preparation of hydrogelsMethylcellulose hydrogels at 4% concentration containing prednisolone and itscomplexes with β-cycolodextrin were prepared ex tempore by mixing of solid and liquidcomponents in a closed container [14].Composition of the investigated gels is presented inTable.The solid component was obtained by mixing of prednisolone and methylcellulose,whereas the liquid component-by mixing of hydrophilizing agent (1,2-propylene glycol) withdimethyl acetamide, tenside and distilled water. Gels were prepared by dissipation of thepowdered solid mixture on surface of the liquid in a closed container and stirring for 2 min toprovide a homogenous consistence.Inclusion complexes of prednisolone with β-cycklodextrin were obtained at 1:1 and1:2 molar ratio according to precipitation method [15].9

2. 3. Examination of pharmaceutical availability of prednisoloneThe process of prednisolone release from hydrophilic base was carried out accordingto the method based on active substance diffusion through a semi-permeable membranedescribed in previous reports [10].2. 4. Quantitative determination of prednisoloneConcentration of prednisolone was determined with the CECIL INSTRUMENTSspectrophotometr of the CE 5501 type at wavelength of 248 nm according to EuropeanPharmacopoeia 3 rd Ed.3. INVESTIGATIONS, RESULTS, DISSCUSIONThe process of release from the investigated hydrophylic gels containing prednisolonecomplexed with β-cyclodexstrine was analyzed according to the procedure for first orderkinetics. Log of the remaining active substance for the selected preparation was presented as afunction of time t (Fig. 1). Release rate constants and half-release times were determined onthe basis of the obtained results and presented, depending on their composition in Tab.1. Therelease rate of prednisolone from the β-cyclodexstrine complex in the investigated gels wascompared to a reference preparation containing the non-complexed investigated substance.The half-release time, as shown in the Table for a reference preparation containing noncomplexedprednisolone, is 58,5 h. In comparison, the addition of propylene glycol–1,2 to thegel shortens the time to 23,9 h and 15,7 h when dimethylacetamide is added simultaneously.The addition of 1% polisorbate 20 to the investigated 4% methylcellulose gel affected less thehalf-release time, which in the presence of propylene glycol-1,2 and DMA was 49,2 h and32,5 h respectively.In case of preparations in which the hydrophilic gel contained active substancecomplexed with β – cyklodextrin at 1: 1 and 1:2 ratio, the release process was found to beaugmented depending on the composition of the applied gel, what was evidenced by halfreleasetimes.The half-release time for 4% methylcellulose gel containing P: CD complex at 1:1ratio without additives, is 34,4 h. The addition of 10% propylene glycol-1,2 to the gel does10

not affect significantly the release rate, which was augmented with after addition of increasingconcentrations of hydrophilizing substance and 10% dimethylacetamide ; half-release timeranged from 24,9 h to 20,1 h. In the presence of polisorbate 20 added to the methylcellulosegel at 1 to3% concentration, half-release time was from 17.1h to 27.5h, while simultaneousaddition of propylene glycol-1,2, dimethylacetamide and polisorbate resulted in half-releasetime ranging from 18,6 to 22,6 h.Similar correlations were found with the use of active substance in gel complexed as1:2, however the release process was much slower in comparison to 1:1 complex and it wasfound to be prolonged to 38,7h to 43,9 h when 2 and 3 % concentration of polisorbate 20,propylene glycol-1,2 and dimethylacetamide were used.Prednisolone does nor readily dissolve in water. In order to provide proper amount ofthe dissolved substance that would diffuse into the skin, tits concentration in gel should beincreased. Thus propylene glycol-1,2, dimethylacetamide, polysorbat 20 and complexes withβ-cyclodexstrine were used to increase the pharmaceutical availability of prednisolone.CONCLUSIONS1. The addition of solubilizing substances, which at the same time promote absorption,affects significantly not only the release, but also adsorption of the substance.2. Significant differentiation of the active substance release rate was achieveddepending on the composition of the applied base, what provides a possibility of controllingthe release rate and choosing optimal concentration for the contact with the skin. However theabove considerations should be verified in vivo.11