pedoman cara pembuatan obat yang baik - Sistem Keamanan ...

PEDOMANCARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIKGUIDELINES ON GOOD MANUFACTURINGBadan Pengawas Obat dan MakananNational Agency of Drug and Food ControlRepublik IndonesiaRepublic of Indonesia2006

PENGANTARPedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik(CPOB) pertama kali diterbitkan pada tahun1988, kemudian disusul dengan penerbitan.Petunjuk Operasional Penerapan CPOBpada tahun 1989 untuk memberikanpenjelasan dalam penjabaran sehinggaPedoman ini dapat diterapkan secara efektifdi industri farmasi.Sejalan dengan perkembangan ilmupengetahuan dan teknologi di bidangfarmasi, Pedoman CPOB edisi pertamasekaligus Petunjuk Operasional PenerapanCPOB telah direvisi pada tahun 2001 yangterdiri dari 10 bab dan 3 addendum.Selanjutnya untuk mengantisipasi eraglobalisasi dan harmonisasi dalam bidangfarmasi terutama pemenuhan terhadappersyaratan dan standar produk farmasiglobal terkini, Pedoman CPOB hendaklahdiperbaiki secara berkesinambunganmengikuti perkembangan ilmu pengetahuandan teknologi serta pergeseran paradigmadalam melakukan pengawasan terhadapmutu produk. Oleh karena itu, PedomanCPOB Edisi 2001 direvisi kembali menjadiPedoman CPOB yang dinamis Edisi Tahun2006.Dibandingkan dengan edisi sebelumnya,Pedoman CPOB Edisi 2006 mengandungperbaikan sesuai persyaratan CPOBdinamis, antara lain “Kualifikasi danValidasi“, “Pembuatan dan Analisis ObatBerdasarkan Kontrak”, “Pembuatan ProdukSteril” dan penambahan beberapa bab sertaaneks yaitu “Manajemen Mutu”, “PembuatanProduk Darah”, “Sistem Komputerisasi”, dan“Pembuatan Produk Investigasi untuk UjiKlinis”.Dalam Pedoman CPOB Edisi Tahun 2006,acuan yang digunakan antara lain WHOTechnical Report Series yakni TRS902/2002, TRS 908/2003, TRS 929/2005,dan TRS 937/2006, Good ManufacturingPractices for Medicinal Products PIC/S 2006,PREFACEThe Indonesian Good Manufacturing Practice(GMP) guidelines for pharmaceuticals was firstdeveloped in 1988 and enforced since 1989. Tomake the guidelines effectively applicable andimplementable, an Operational Manual for GMPImplementation was then developed in 1989.Due to the rapid development of science andtechnology in the pharmaceutical field, the firstedition of GMP Guidelines was revised in 2001which consisted of 10 chapters and 3 addenda.To anticipate globalisation era andharmonisation within the pharmaceutical sectorparticularly in compliance with the currentrequirements and standards of globalpharmaceutical products, the GMP Guidelinesshould continuously be updated in line with thedevelopment of science and technology. Thus,the GMP Guidelines 2001 Edition is againrevised to the current GMP Guidelines 2006Edition.The previous guidelines is improved byupdating with the current GMP requirements,among others for Qualification and Validation,Contract Manufacture and Analysis,Manufacturing of Sterile PharmaceuticalProducts and addition of new chapters andannexes for Quality Management System,Manufacture of Blood Products, Manufacture ofInvestigational Products for Clinical Trial andComputerised System.References used for revision of this GMPGuidelines are WHO–TRS 902/2002, WHO –TRS 908/2003, WHO–TRS 929/2005, WHO–TRS 937/2006, Guide to GMP for MedicinalProducts PIC/S 2006 and other InternationalGMP Codes.Edisi 2006 - i - 2006 - Edition

dan “international codes of GMP” lain.Pedoman CPOB akan dikaji ulang secaraperiodis dan direvisi, bila perlu.Diharapkan penerapan Pedoman CPOB iniakan meningkatkan mutu produkfarmasi/obat secara terus menerus sertamemberikan perlindungan yang lebih baikterhadap kesehatan masyarakat. Akhirnyaakan menjadi langkah progresif terhadapperkembangan industri farmasi di Indonesiasehingga mutu obat mendapat pengakuandan kepercayaan internasional.Penghargaan dan ucapan terima kasih kamisampaikan khususnya kepada Tim RevisiBuku Pedoman dan Petunjuk OperasionalCPOB Edisi Tahun 2006 yang telahmemberikan sumbangan pikiran, waktu dantenaga mereka sehingga memungkinkanpenerbitan Pedoman CPOB ini yangdiharapkan dapat mempercepat penyebaranupaya penerapan CPOB bagi industrifarmasi di Indonesia.Tim Revisi BukuPedoman dan Petunjuk Operasional CPOBEdisi Tahun 2006 tersebut ditunjuk dalamSurat Keputusan Kepala Badan PengawasObat dan Makanan No.HK.00.06.0511,Tanggal 24 Januari 2006.Kami juga mengucapkan banyak terimakasih kepada semua pihak yang mendukungdan berpartisipasi baik secara langsung atautidak langsung dalam penyusunan danpenerbitan buku Pedoman CPOB ini.The GMP Guidelines will be updatedperiodically and revised as necessary.Implementation of this GMP Guidelines isexpected to continually improve the quality ofpharmaceutical products and subsequentlyprovide better protection to the public health.Additionally the GMP Guidelines should be aprogressive step towards the development ofthe Indonesian pharmaceutical industries’capability to produce quality drug products thatreceive international recognition and trust.We would like to express our appreciation andgratitude to the National GMP Team forRevision of GMP Guidelines and OperationManual for Implementation of GMP Edition 2006who have given valuable contribution on ideas,their time and energy, to enable the publicationof this GMP Guidelines which is expected toaccelerate the implementation of current GMPrequirements in the pharmaceutical industries inIndonesia. The GMP Team for Revision of GMPGuidelines and Operation Manual forImplementation of GMP 2006 Edition wasappointed by the Head of National Agency ofDrug and Food Control under Decree NoNo.HK.00.06.0511, dated 24 Januari 2006.We would like to express our gratitude andrespect to all other contributors, staf of NationalAgency of Drug and Food Control and otherparticipants who are directly or indirectlyinvolved in revising this GMP GuidelinesDeputi Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZA,Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,Psycotropics and Addictive Substances Control,Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.NIP 140099151Edisi 2006 - ii - 2006 Edition

TIM REVISI BUKU PEDOMAN CPOBEDISI 2006GMP REVISION TEAM FORTHE 2006 EDITIONPengarah: 1. Kepala Badan POM2. DeputiBidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZAAdvisor: 1. Head of National Agency of Drugand Food Control2. Deputy of Therapeutic Products,Narcotics, Psychotropics andAddictive Substances ControlKetua: Direktur Pengawasan ProduksiProduk Terapetik dan PKRT.Chairman: Director for Control of Production ofTherapeutic Products and HouseholdProductsAnggotaMembers1. Amin Sjaugi, Drs.2. Berni Somalinggi, Dra.3. Daniel Santoso, Dr.4. Elis Sukmawati, Dra.5. Herny Prasetya, Dra.6. Kustantinah, Dra.7. Lina Astuti, Dra, M.Med.Sc.8. Mahendra, Drs.9. M. Sumarno, Drs.10. Mudi Yunita Bukit, Dra.11. Oenggoel Pribudhi, Drs.12. Pawitra Kresno, Dra.13. Ratna Sosialin, Dra.14. Retno Utami, Dra.15. Rudy F. B. Mantik, Drs.16. Rumondang Simanjuntak, Dra.17. Sumaria Sudian, Dra.18. Tanusoma Widjaja, Drs.19. Togi Hutadjulu, Dra., MHA20. Uluan Sitorus. Dr.21. V. Surjana, Drs.23. Dra. Yuli HastiniEdisi 2006 - iii - 2006 Edition

D A F T A RI S ITABLE OF CONTENTHalamanPagePENGANTAR ...................................iP R E F A C E ........................................iDAFTAR ISI ......................................ivTABLE OF CONTENT ...........................ivPENDAHULUAN............................... 1Prinsip ............................................ 1Umum............................................. 1BAB 1 - MANAJEMEN MUTUPrinsip............................................. 3Pemastian Mutu.............................. 4Cara Pembuatan Obat yangBaik (CPOB) ................................... 5Pengawasan Mutu.......................... 7Pengkajian Mutu Produk................. 9BAB 2 - PERSONALIA .................... 11Prinsip............................................. 11Umum ............................................. 11Personil Kunci................................. 11Organisasi, Kualifikasi danTanggung Jawab............................ 12Pelatihan......................................... 15BAB 3 - BANGUNAN DANFASILITAS.......................... 17Prinsip............................................. 17Umum ............................................. 17Area Penimbangan......................... 19Area Produksi ................................. 19Area Penyimpanan ......................... 22Area Pengawasan Mutu ................. 24Sarana Pendukung......................... 25BAB 4 - PERALATAN ........................ 26Prinsip ........................................... 26Desain dan Konstruksi.................... 26Pemasangan dan Penempatan ...... 28Perawatan ..................................... 28BAB 5 - SANITASI DAN HIGIENE . 30Prinsip............................................. 30Higiene Perorangan........................ 30Sanitasi Bangunan dan Fasilitas .... 32Pembersihan dan Sanitasi Peralatan. 34INTRODUCTION ................................... 1Principle.............................................. 1General............................................... 1CHAPTER 1 - QUALITY MANAGEMENTPrinciple ............................................ 3Quality Assurance ............................ 4Good Manufacturing Practices forPharmaceutical Products (GMP) ...... 5Quality Control .................................. 7Product Quality Review .................... 9CHAPTER 2 - PERSONNEL ................. 11Principle ............................................ 11General ............................................. 11Key Personnel .................................. 11Organization, Qualification andResponsibilities ................................. 12Training ............................................. 15CHAPTER 3 - PREMISES .................... 17Principle ............................................ 17General ............................................. 17Weighing Areas ................................. 19Production Areas .............................. 19Storage Areas ................................... 22Quality Control Areas ........................ 24Ancillary Areas .................................. 25CHAPTER 4 - EQUIPMENT................... 26Principle ............................................ 26Design and Construction ................... 26Installation and Location.................... 28Maintenance ...................................... 28CHAPTER 5 - SANITATION ANDHYGIENE ...................... 30Principle ............................................ 30Personnel Hygiene ............................ 30Premises Sanitation........................... 32Equipment Cleaning and Sanitation .. 34Edisi 2006 - iv - 2006 Edition

Daftar IsiValidasi Prosedur Pembersihandan Sanitasi ................................... 35BAB 6 - P R O D U K S I .................. 36Prinsip............................................. 36Umum ............................................. 36Bahan Awal ................................... 38Validasi Proses............................... 41Pencegahan PencemaranSilang ............................................. 42Sistem Penomoran Bets/lot ............ 43Penimbangan dan Penyerahan ...... 44Pengembalian................................. 45Pengolahan .................................... 46Bahan dan Produk Kering............... 47Pencampuran dan Granulasi .. 48Pencetakan Tablet................... 49Penyalutan .............................. 49Pengisian Kapsul Keras .......... 50Penandaan Tablet Salutdan Kapsul .............................. 50Cairan, Krim dan Salep(non steril) ..................................... 50Bahan Pengemas ........................... 52Kegiatan Pengemasan ................... 53Pra-kodifikasi BahanPengemas ............................... 53Kesiapan Jalur......................... 54Praktik Pengemasan ............... 54Penyelesaian KegiatanPengemasan............................. 57Pengawasan-Selama-Proses........... 58Bahan dan Produk yang Ditolak,Dipulihkan dan Dikembalikan ......... 59Karantina dan PenyerahanProduk Jadi ....................................... 61Catatan Pengendalian PengirimanObat .................................................. 63Penyimpanan Bahan Awal, BahanPengemas, Produk Antara, ProdukRuahan dan Produk Jadi ................... 63Penyimpanan Bahan Awaldan Bahan Pengemas................ 65Penyimpanan Produk Antara,Produk Ruahan dan Poduk Jadi.. 66Pengiriman dan Pengangkutan ......... 66BAB 7 - PENGAWASAN MUTU..... 68Prinsip ............................................. 68Umum.............................................. 68Cara Berlaboratorium PengawasanMutu Yang Baik............................... 70Table of ContentValidation of Cleaning and SanitationProcedures ........................................ 35CHAPTER 6 - PRODUCTION ............... 36Principle ............................................ 36General ............................................. 36Starting Materials............................... 38Process Validation............................. 41Prevention of Cross-Contamination inProduction ........................................ 42Batch and Lot Numbering System ..... 43Weighing and Dispensing .................. 44Returns .............................................. 45Processing ........................................ 46Dry Material and Products ................. 47Mixing and Granulating ................ 48Compression................................. 49Coating ......................................... 49Hard Capsule Filling...................... 50Coated Tablet and CapsulePrinting.......................................... 50Liquids, Creams, and Ointments(non-sterile) ....................................... 50Packaging Materials .......................... 52Packaging Operations ...................... 53Pre-coding of Components ........... 53Line Clearance.............................. 54Packaging Practices ..................... 54Completion of the PackagingOperations .................................... 57In-process Control ............................. 58Rejected, Recovered and ReturnedMaterials ............................................ 59Finished Product Quarantine andDelivery to Finished Stock ................. 61Control Record for Shipment ofPharmaceutical Products .................. 63Storage of Starting Materials, PackagingMaterials, Intermediates, Bulk Productsand Finished Product......................... 63Storage of Starting Materials andPackaging Materials..................... 65Storage of Intermediate, Bulkand Finished Products ................. 66Dispatch and Transport ..................... 66CHAPTER 7- QUALITY CONTROL ..... 68Principle ............................................ 68General ............................................. 68Good Quality Control LaboratoryPractices ........................................... 70Edisi 2006 - v - 2006 - Edition

Daftar IsiPengawasan Bahan Awal, ProdukAntara,Produk Ruahan danProduk Jadi ................................... ..... 75Dokumentasi................................. ..... 76Pengambilan Sampel.................... ..... 76Bahan Awal ................................ 77Bahan Pengemas ....................... 78Kegiatan Pengambilan Sampel .. 78Persyaratan Pengujian ............... 80Pengendalian Lingkungan ....... .. 81Pengawasan-Selama-Proses ..... 82Pengujian Ulang Bahan yangDiluluskan................................ 82Pengolahan Ulang ................... 82Evaluasi Pengawasan Mututerhadap Prosedur Produksi ... 83Studi Stabilitas............................ 83BAB 8 - INSPEKSI DIRI DANAUDIT MUTU....................... 85Prinsip............................................. 85Aspek Untuk inspeksi Diri ............... 85Tim Inspeksi Diri ............................. 86Cakupan dan Frekuensi InspeksiDiri .................................................. 86Laporan Inspeksi Diri...................... 86Tindak Lanjut .................................. 87Audit Mutu ..................................... 87Audit dan Persetujuan Pemasok .... 87BAB 9 - PENANGANAN KELUHAN TER-HADAP PRODUK, PENARIKANKEMBALI PRODUK DANPRODUK KEMBALIAN ......... 89Prinsip............................................. 89Keluhan .......................................... 89Penarikan Kembali Produk ............. 91Produk Kembalian .......................... 94Dokumentasi ................................... 95BAB 10 - DOKUMENTASI ................ 96Prinsip............................................. 96Umum ............................................. 96Dokumen yang Diperlukan ............. 98Spesifikasi.................................. 98Spesifikasi Bahan Awal.............. 98Spesifikasi Bahan Pengemas .... 99Spesifikasi Produk Antara danProduk Ruahan.......................... 99Table of ContentControl of Starting Materials,Intermediate, Bulk and FinishedProducts ............................................ 75Documentation ................................. 76Sampling ........................................... 76Starting Materials.......................... 77Packaging Materials...................... 78Sampling Operations .................... 78Test Requirements ...................... 80Environment Control ..................... 81In-process Control......................... 82Retesting of Approved Materials... 82Reprocessing................................ 82Quality Control Evaluation onProduction Procedures ................. 83Stability Study ............................... 83CHAPTER 8 - SELF INSPECTION ANDQUALITY AUDITS ........ 85Principle ............................................ 85Item for Self Inspection...................... 85Team of Self Inspection..................... 86Coverage and Frequency of SelfInspection .......................................... 86Self Inspection Report ....................... 86Follow - up Action .............................. 87Quality Audit ...................................... 87Suppliers’ Audit and Approval............ 87CHAPTER 9 - HANDLING OF PRODUCTCOMPLAINT, PRODUCTRECALL AND RETURNEDPRODUCTS ................. 89Principle............................................. 89Complaints......................................... 89Recalls............................................... 91Returned Products............................. 94Documentation .................................. 95CHAPTER 10 - DOCUMENTATION ..... 96Principle ............................................ 96General ............................................. 96Documents Required ........................ 98Specifications .............................. 98Specifications for StartingMaterials ....................................... 98Specifications for PackagingMaterials ...................................... 99Specifications for Intermediateand Bulk Product........................... 99Edisi 2006 - vi - 2006 - Edition

Daftar IsiSpesifikasi Produk Jadi .............. 100Dokumen Produksi..................... 100Dokumen Produksi Induk........... 101Prosedur Pengolahan Induk ...... 101Prosedur Pengemasan Induk .... 102Catatan Pengolahan Bets .......... 103Catatan Pengemasan Bets ........ 104Prosedur dan Catatan................ 106Penerimaan ........................ 106Pengambilan Sampel.......... 106Pengujian............................ 107Lain-lain .............................. 107BAB 11 - PEMBUATAN DAN ANALISISBERDASARKANKONTRAK .......................... 109Prinsip............................................. 109Umum ............................................ 109Pemberi Kontrak............................. 110Penerima Kontrak......................... 110Kontrak .......................................... 111BAB 12 KUALIFIKASI DANVALIDASI ......................... 113Prinsip........................................... 113Perencanaan Validasi................... 113Dokumentasi................................. 114Kualifikasi ..................................... 114Kualifikasi Desain (KD) ............ 114Kualifikasi Instalasi (KI) ............ 115Kualifikasi Operasional (KO) ..... 115Kualifikasi Kinerja (KK) .............. 116Kualifikasi Fasilitas, Peralatandan Sistem Terpasang yangtelah operasional........................ 116Validasi Proses ................................. 116Umum ........................................ 116Validasi Prospektif (ProspectiveValidation).................................. 117Validasi Konkuren (ConcurrentValidation).................................. 118Validasi Retrospektif(Retrospective Validation).......... 119Validasi Pembersihan..................... 120Pengendalian Perubahan ............... 121Validasi Ulang................................. 121Validasi Metode Analisis................. 122Jenis Metode Analisis yangDivalidasi .............................. 122Table of ContentSpecifications for FinishedProducts ....................................... 100Production Documents.................. 100Master Production Document ....... 101Master Processing Procedure....... 101Master Packaging Procedure........ 102Batch Processing Record ............. 103Batch Packaging Record .............. 104Procedures and Records .............. 106Receipt ................................ 106Sampling.............................. 106Testing................................. 107Others.................................. 107CHAPTER 11 – CONTRACTMANUFACTURE ANDANALYSIS ………… 109Principle .......................................... 109General ........................................... 109The Contract Giver ......................... 110The Contract Acceptor .................... 110The Contract ................................... 111CHAPTER 12 – QUALIFICATION ANDVALIDATION ............ 113Principle .......................................... 113Planning For Validation.................... 113Documentation ............................... 114Qualification ..................................... 114Design Qualification ............... 114Installation Qualification ......... 115Operational Qualification........ 115Performance Qualification...... 116Qualification of Established(in-use) Facilities, Systemsand Equipment ....................... 116Process Validation........................... 116General..................................... 116Prospective Validation .............. 117Concurrent Validation ............... 118Retrospective Validation........... 119Cleaning Validation.......................... 120Change Control ............................... 121Revalidation..................................... 121Validation of Analytical Procedures .. 122Types of Analytical Procedureto be Validated…………………. 122Edisi 2006 - vii - 2006 - Edition

Daftar IsiTable of ContentANEKSANEKS 1 - PEMBUATAN PRODUKSTERIL.............................. 125Prinsip ............................... 125Umum ............................... 125Teknologi Isolator.................... .... 130Teknologi Peniupan / Pengisian/Penyegelan.............................. .... 131Produk yang Disterilisasi Akhir .... 131Pembuatan Secara Aseptis .......... 132Personil .................................... 133Bangunan dan Fasilitas ................ 136Peralatan .................................... 139Sanitasi .................................... 140Air ................................................. 141Pengolahan................................... 142Sterilisasi ............................... 145Sterilisasi Akhir ...................... 147Sterilisasi Cara Panas ........... 147Sterilisasi Cara Panas Basah 148Sterilisasi Cara Panas kering. 149Sterilisasi Dengan CaraRadiasi................................... 149Sterilisasi Dengan Gas danFumigan................................. 151Filtrasi Obat yang TidakDapat Disterilkan DalamWadah Akhirnya......................... 152Indikator Biologis dan Kimiawi ... 154Penyelesaian Produk Steril........ 155Pengawasan Mutu ..................... 155ANEKS 2 - PRODUKSI PRODUKBIOLOGI........................... 157Ruang Lingkup........................... 157Prinsip ....................................... 157Personil...................................... 158Bangunan, Fasilitas danPeralatan ................................... 159Sarana Pemeliharaan danPenanganan Hewan .................. 162Dokumentasi.............................. 163Produksi..................................... 163Bahan Awal.............................. 163Lot Benih dan Sistem Bank Sel 163Prinsip Kerja ............................ 165Pengawasan Mutu ..................... 166A NNEXESANNEX 1 - MANUFACTURE OF STERILEPHARMACEUTICALPRODUCTS ..................... 125Principle .......................................... 125General ........................................... 125Isolator Technology ........................ 130Blow/Fill/Seal Technology ............... 131Terminally Sterilized Products ........ 131Aseptic Preparation ........................ 132Personnel ....................................... 133Premises ......................................... 136Equipment ...................................... 139Sanitation ........................................ 140Water............................................... 141Processing ...................................... 142Sterilization ..................................... 145Terminal Sterilization ................ 147Sterilization by Heat ................. 147Sterilization by Moist Heat ....... 148Sterilization by Dry Heat .......... 149Sterilization by Radiation ......... 149Sterilization by Gases andFumigants ................................ 151Filtration of Pharmaceutical Productswhich cannot be Sterilized in their FinalContainer ........................................ 152Biological and Chemical Indicators.. 154Finishing of Sterile Products ........... 155Quality Control ................................ 155ANNEX 2 - MANUFACTURE OFBIOLOGICAL PRODUCTS.. 157Scope ............................................. 157Principle .......................................... 157Personnel ....................................... 158Premises and Equipment ................ 159Animal Quarters and Care .............. 162Documentation ............................... 163Production ...................................... 163Starting Materials ......................... 163Seed Lot and Cell Bank System .. 163Operating Principles ..................... 165Quality Control ................................ 166Edisi 2006 - viii - 2006 - Edition

Daftar IsiTable of ContentANEKS 3 - PEMBUATAN GASMEDISINAL ...................... 167Prinsip........................................ 167Personil...................................... 167Bangunan, Fasilitas danPeralatan ................................... 168Bangunan dan fasilitas.......... 168Peralatan............................... 168Dokumentasi.............................. 170Produksi..................................... 171Produksi Produk Ruahan ...... 171Pengisian dan Pelabelan ...... 172Pengawasan Mutu ..................... 176Penyimpanan dan Pelulusan ..... 177ANEKS 4 - PEMBUATAN INHALASIDOSIS TERUKUR BER-TEKANAN (AEROSOL)... 179Prinsip…………………………………… 179Bangunan, Fasilitas danPeralatan....................................... 179Produksi dan Pengawasan Mutu… 180ANEKS 5 - PEMBUATAN PRODUKDARAH ........................... 182Prinsip ........................................ 182Manajemen Mutu ....................... 183Personil dan Pelatihan ............... 183Pengambilan Darah dan Plasma... 184Uji Screening untuk ScreeningPenanda Inspeksi ……………….. 186Ketertelusuran dan TindakanPasca Pengambilan ................... 186Bangunan dan Fasilitas.............. 188Area Penerimaan danPenyimpanan barang ............ 188Area Pembuatan ................... 188Peralatan.................................... 189Sanitasi dan Higiene .................. 191Higiene Perorangan .............. 191Sanitasi Bangunan danFasilitas................................. 191Pembersihan dan SanitasiPeralatan............................... 192Validasi Prosedur Pembersihandan Sanitasi .......................... 193Produksi ..................................... 193Penyediaan Komponen......... 193Pengolahan ........................... 193Pelabelan .............................. 193Pelulusan Produk .................. 194ANNEX 3 - MANUFACTURE OFMEDICINAL GASES ……… 167Principle ………………………………. 167Personnel ………………………………167Premises and Equipment …………… 168Premises ……………………… 168Equipment…………………………168Documentation ………………………. 170Production ……………………………. 171Bulk Production…………………. 171Filling and Labeling..................... 172Quality Control ................................ 176Storage and Release ...................... 177ANNEX 4 - MANUFACTURE OFPRESSURIZED METERED DOSEINHALER (AEROSOL) …… 179Principle .......................................... 179Premises and Equipment ................ 179Production and Quality Control ....... 180ANNEX 5 - MANUFACTURE OF BLOODPRODUCTS .................... 182Principle .......................................... 182Quality Management........................ 183Personnel and Training.................... 183Blood and Plasma Collection........... 184Screening Tests for Infectious ScreeningMarkers............................................ 186Traceability and Post CollectionMeasures......................................... 186Premises.......................................... 188Goods Receipt and StorageAreas ........................................ 188Manufacturing Areas…............. 188Equipment ....................................... 189Sanitation and Hygiene.................... 191Personnel Hygiene...................... 191Premises Sanitation.................... 191Equipment Cleaning andSanitation.................................... 192Validation of Cleaning andSanitation Procedures................. 193Production ....................................... 193Component Preparation .............. 193Processing ................................ 193Labelling .................................... 193Release of Products................... 194Edisi 2006 - ix - 2006 - Edition

Daftar IsiTable of ContentPenyimpanan danPengiriman ............................ 194Pengawasan Mutu..................... 196Pengawasan Mutu Darah danPlasma ...................................... 196Praktik Pengawasan Mutu ..... 199Pemantauan Mutu.................. 199Pemantauan PencemaranMikroba .................................. 200Pengendalian Bahan.............. 200Pemasok dan Sub kontraktor . 201Bahan-Selama-Proses ........... 202Sampel Pertinggal.................. 202Bahan Non–konform .............. 202Pemusnahan Darah, Plasmaatau Produk Antara yangDitolak .................................... 203Suplai dan Pereaksi ............... 203Spesifikasi Produk.................. 204Inspeksi Diri .................................... 204Penanganan Keluhan TerhadapProduk, Penarikan Kembali Produkdan Produk Kembalian ................... 205Dokumentasi................................... 205Prosedur Tetap .......................... 205Catatan ...................................... 206Prosedur dan CatatanDistribusi dan Penerimaan ........ 208Catatan Reaksi Merugikan......... 209ANEKS 6 - PEMBUATAN OBATINVESTIGASI UNTUKUJI KLINIS...................... 210Prinsip........................................ 210Manajemen mutu ....................... 211Personil...................................... 211Bangunan, Fasilitas danPeralatan ................................... 212Dokumentasi................................... 213Spesifikasi dan Instruksi ............ 213Order.......................................... 213Dokumen Spesifikasi Produk ..... 214Prosedur Pengolahan Induk danProsedur Pengemasan Induk .... 214Catatan Bets .............................. 215Produksi.......................................... 215Bahan Awal................................ 215Bahan Pengemas ...................... 216Kegiatan Pembuatan ................. 216Prinsip Produk Pembanding ...... 218Kegiatan Ketersamaran(Blinding).................................... 218Storage and Dispatch ................ 194Quality Control................................. 195Quality Control of Blood andPlasma........................................ 195Quality Control Practices ............ 199Quality Monitoring....................... 199Microbial ContaminationMonitoring ................................... 200Control of Materials..................... 200Suppliers and Sub-contractors.... 201In-process Material ..................... 202Retention of Samples.................. 202Non-conforming Materials........... 202Disposal of Rejected Blood,Plasma or Intermediates ............. 203Supplies and Reagents............... 203Specifications of Product ............ 204Self Inspection ................................. 204Handling of Product Complaint, ProductRecall and Returned Products......... 205Documentation ................................ 205Standard Operating Procedures . 205Records ...................................... 206Distribution and ReceiptProcedures and Records ............ 208Adverse Reaction File................. 209ANNEX 6 – MANUFACTURE OFINVESTIGATIONAL PHARMACEUTICALPRODUCTS FOR CLINICAL TRIAL .. 210Principle........................................... 210Quality Management........................ 211Personnel ........................................ 211Premises and Equipment................. 212Documentation………………………. 213Specifications and Instructions . 213Order......................................... 213Product Specification File ......... 214Master Processing Procedures andMaster Packaging Procedures.... 214Batch Records ............................ 215Production ....................................... 215Starting materials........................ 215Packaging Materials.................... 216Manufacturing Operations........... 216Principles Applicable toComparator Product.................... 218Blinding Operations..................... 218Edisi 2006 - x - 2006 - Edition

Daftar IsiTable of ContentPengacakan Kode...................... 219Pengemasan.............................. 219Pelabelan................................... 220Pengawasan Mutu.......................... 223Pelulusan Bets................................ 224Pengiriman ..................................... 226Keluhan .......................................... 227Penarikan dan Pengembalian......... 227Penarikan................................... 227Pengembalian............................ 228Pemusnahan.............................. 228ANEKS 7 - SISTEMKOMPUTERISASI ............. 230Prinsip........................................ 230Personil ..................................... 230Validasi ...................................... 230Sistem........................................ 231GLOSARIUM ...................................... 235Randomisation Code .................. 219Packaging ................................... 219Labelling ..................................... 220Quality Control................................. 223Release of Batches ......................... 224Shipping........................................... 226Complaints....................................... 227Recalls and Returns ........................ 227Recalls ........................................ 227Returns ....................................... 228Destruction ................................. 228ANNEX 7 - COMPUTERISEDSYSTEMS………………… 230Principle ......................................... 230Personnel ....................................... 230Validation........................................ 230System............................................ 231GLOSSARY ......................................... 235Edisi 2006 - xi - 2006 - Edition

PEDOMAN CARA PEMBUATANOBAT YANG BAIKPENDAHULUANGOOD MANUFACTURING PRACTICESFOR PHARMACEUTICAL PRODUCTSINTRODUCTIONPRINSIPCara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)bertujuan untuk menjamin obat dibuat secarakonsisten, memenuhi persyaratan yangditetapkan dan sesuai dengan tujuanpenggunaannya. CPOB mencakup seluruhaspek produksi dan pengendalian mutu.PRINCIPLEThe Good Manufacturing Practices forpharmaceutical products is aimed to ensurethat products are consistently manufacturedto meet specified quality appropriate to theirintended use. It is concerned with allaspects of production and quality control.UMUM1. Pada pembuatan obat, pengendalianmenyeluruh adalah sangat esensial untukmenjamin bahwa konsumen menerima obatyang bermutu tinggi. Pembuatan secarasembarangan tidak dibenarkan bagi produkyang digunakan untuk menyelamatkan jiwa,atau memulihkan atau memelihara kesehatan.2. Tidaklah cukup bila produk jadi hanyasekedar lulus dari serangkaian pengujian,tetapi yang lebih penting adalah bahwa mutuharus dibentuk ke dalam produk tersebut.Mutu obat tergantung pada bahan awal,bahan pengemas, proses produksi danpengendalian mutu, bangunan, peralatanyang dipakai dan personil yang terlibat.3. Pemastian mutu suatu obat tidak hanyamengandalkan pada pelaksanaan pengujiantertentu saja; namun obat hendaklah dibuatdalam kondisi yang dikendalikan dan dipantausecara cermat.4. CPOB ini merupakan pedoman yangbertujuan untuk memastikan agar mutu obatyang dihasilkan sesuai persyaratan dantujuan penggunannya; bila perlu dapatdilakukan penyesuaian pedoman dengansyarat bahwa standar mutu obat yang telahditentukan tetap dicapai.GENERAL1. In the manufacture of pharmaceuticalproducts, overall control is essential toensure that consumers receive productsof high quality. Haphazard operationscannot be tolerated in the manufacture ofproducts intended to save life or to restoreor to preserve health.2. It is not sufficient that the finished productpasses testing protocols, but quality mustbe built into the product. The quality ofpharmaceutical products depends on thequality of starting materials and packagingmaterials, production and quality controlprocesses, building, equipment andpersonnel involved.3. Sole reliance should not be placed on anytest for assurance of quality. All productsshould be manufactured under carefullycontrolled and monitored conditions.4. The good practices given hereundershould be considered as guidelines withthe objective of ensuring that the productsare of the nature and quality intended;wherever necessary, they may beadapted to meet individual needs,provided that established standards ofproduct quality are still achieved.Edisi 2006 - 1 - 2006 Edition

PendahuluanIntroduction5. Otoritas Pengawasan Obat hendaklahmenggunakan Pedoman ini sebagai acuandalam penilaian penerapan CPOB, dansemua peraturan lain yang berkaitan denganCPOB hendaklah dibuat minimal sejalandengan Pedoman ini.6. Pedoman ini juga dimaksudkan untukdigunakan oleh industri farmasi sebagai dasarpengembangan aturan internal sesuaikebutuhan.7. Selain aspek umum yang tercakup dalamPedoman ini, dipadukan juga serangkaianpedoman suplemen untuk aspek tertentuyang hanya berlaku untuk industri farmasiyang aktivitasnya berkaitan.8. Pedoman ini berlaku terhadap pembuatanobat dan produk sejenis yang digunakanmanusia.9. Cara lain selain tercantum di dalam Pedomanini dapat diterima sepanjang memenuhiprinsip Pedoman ini.Pedoman ini bukanlah bermaksud untukmembatasi pengembangan konsep baru atauteknologi baru yang telah divalidasi danmemberikan tingkat Pemastian Mutusekurang-kurangnya ekuivalen dengan carayang tercantum dalam Pedoman ini.5. Administrative measures of DrugRegulatory Authority (DRA) should bedirected towards the application of thesestandards in practice, and any new oramended national regulations for goodmanufacturing practice should at leastmeet their level.6. These standards are also intended toserve manufacturers as basis forelaboration of specific rules adapted totheir individual needs.7. In addition to general matters of GoodManufacturing Practices outlined in thechapters of this Guide, supplementaryguidelines have been incorporated. Thepurpose of the supplementary guidelineson other subjects is to provide detailsabout specific areas of activity which maynot necessary apply to all manufacturers.8. Herein apply to medicines and similar thestandards set out products intended forhuman use.9. It is recognized that there are acceptablemethods, other than those describes inthis Guide, which are capable ofachieving the principle of the Guide. ThisGuide is not intended to place anyrestraint upon the development of newconcepts or new technologies, whichhave been validated and provide a levelof Quality Assurance at least equivalent tothose set out in this Guide.Edisi 2006 - 2 - 2006 Edition

BAB 1CHAPTER 1MANAJEMEN MUTUQUALITY MANAGEMENTPRINSIPIndustri farmasi harus membuat obatsedemikian rupa agar sesuai dengan tujuanpenggunaannya, memenuhi persyaratan yangtercantum dalam dokumen izin edar (registrasi)dan tidak menimbulkan risiko yangmembahayakan penggunanya karena tidakaman, mutu rendah atau tidak efektif.Manajemen bertanggung jawab untukpencapaian tujuan ini melalui suatu “KebijakanMutu”, yang memerlukan partisipasi dankomitmen dari semua jajaran di semuadepartemen di dalam perusahaan, parapemasok dan para distributor. Untuk mencapaitujuan mutu secara konsisten dan dapatdiandalkan, diperlukan manajemen mutu yangdidesain secara menyeluruh dan diterapkansecara benar.Unsur dasar manajemen mutu adalah :‣ Suatu infrastruktur atau sistem mutu yangtepat mencakup struktur organisasi,prosedur, proses dan sumber daya; dan‣ Tindakan sistematis diperlukan untukmendapatkan kepastian dengan tingkatkepercayaan yang tinggi, sehingga produk(atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akanselalu memenuhi persyaratan yang telahditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebutdisebut Pemastian Mutu.Semua bagian sistem Pemastian Mutuhendaklah didukung dengan tersedianyapersonil yang kompeten, bangunan dan saranaserta peralatan yang cukup dan memadai.Tambahan tanggung jawab hukum hendaklahdiberikan kepada kepala bagian ManajemenMutu (Pemastian Mutu).1. 1 Konsep dasar Pemastian Mutu, CPOB danPengawasan Mutu adalah aspekmanajemen mutu yang saling terkait.Konsep tersebut diuraikan di sini untukPRINCIPLEThe Pharmaceutical Industry mustmanufacture pharmaceutical products so as toensure that they are fit for their intended use,comply with the requirements of the marketingauthorization and do not place patients at riskdue to inadequate safety, quality or efficacy.The attainment of this quality objective is theresponsibility of senior/top management whodetermines the “Quality Policy”, requires theparticipation and commitment by staff in alldepartments and at all levels within thecompany, by the company's suppliers and bythe distributors. To achieve the qualityobjective reliably there must be acomprehensively designed and correctlyimplemented quality management.The basic elements of the qualitymanagement are:‣ an appropriate infrastructure or qualitysystem encompassing the organizationalstructure, procedures, processes andresources;‣ systematic actions necessary to ensureadequate confidence that a product (orservice) will satisfy given requirements forquality. The totality of these actions istermed Quality Assurance.All parts of the Quality Assurance systemsshould be adequately resourced withcompetent personnel, and suitable andsufficient premises, equipment and facilities.There are additional legal responsibilities forthe head of Quality Management (QualityAssurance).1. 1 The basic concepts of Quality Assurance,Good Manufacturing Practices andQuality Control are inter-related aspectsof quality management. They areEdisi 2006 - 3 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen Mutumenekankan hubungan dan betapapentingnya unsur-unsur tersebut dalamproduksi dan pengendalian obat.Chapter 1 - Quality Managementdescribed here in order to emphasizetheir relationships and their fundamentalimportance to the production and controlof pharmaceutical products.PEMASTIAN MUTU1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsep luasyang mencakup semua hal baik secaratersendiri maupun secara kolektif, yangakan memengaruhi mutu dari obat yangdihasilkan. Pemastian Mutu adalah totalitassemua pengaturan yang dibuat dengantujuan untuk memastikan bahwa obatdihasilkan dengan mutu yang sesuaidengan tujuan pemakaiannya. Karena ituPemastian Mutu mencakup CPOBditambah dengan faktor lain di luarPedoman ini, seperti desain danpengembangan produk.Sistem Pemastian Mutu yang benar dantepat bagi industri farmasi hendaklahmemastikan bahwa :a) desain dan pengembangan obatdilakukan dengan cara yangmemerhatikan persyaratan CPOB danCara Berlaboratorium yang Baik;b) semua langkah produksi danpengendalian diuraikan secara jelas danCPOB diterapkan;c) tanggung jawab manajerial diuraikandengan jelas dalam uraian jabatan;d) pengaturan disiapkan untuk pembuatan,pasokan dan penggunaan bahan awaldan pengemas yang benar;e) semua pengawasan terhadap produkantara dan pengawasan-selama-proses(in-process controls) lain serta validasiyang diperlukan dilakukan;f) pengkajian terhadap semua dokumenyang terkait dengan proses,pengemasan dan pengujian bets,dilakukan sebelum memberikanpengesahan pelulusan untuk distribusi.Penilaian hendaklah meliputi semuafaktor yang relevan termasuk kondisipembuatan, hasil pengujian dan/atauQUALITY ASSURANCE1.2 Quality Assurance is a wide rangingconcept which covers all matters whichindividually or collectively influence thequality of a product. It is the sum total ofthe organized arrangements made withthe object of ensuring that pharmaceuticalproducts are of the quality required fortheir intended use. Quality Assurancetherefore incorporates GoodManufacturing Practices plus otherfactors outside the scope of this Guidesuch as product design and development.The system of Quality Assuranceappropriate for the manufacture ofpharmaceutical products should ensurethat:a) pharmaceutical products are designedand developed in a way that takesaccount of the requirements of GoodManufacturing Practices and GoodLaboratory Practices;b) production and control operations areclearly specified and GoodManufacturing Practices adopted;c) managerial responsibilities are clearlyspecified in job description;d) arrangements are made for themanufacture, supply and use of thecorrect starting and packagingmaterials;e) all necessary controls on intermediateproducts, and any other in-processcontrols and validations are carriedout;f) all documentation relating to the batchprocessing, packaging and testing ofeach batch of finished product hasbeen reviewed before authorizingrelease for distribution, assessmentshould embrace all relevant factors,including production conditions, resultsof in-process testing, a review ofEdisi 2006 - 4 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen Mutupengawasan-selama-proses, pengkajiandokumen produksi termasukpengemasan, pengkajian penyimpangandari prosedur yang telah ditetapkan,pemenuhan persyaratan dari SpesifikasiProduk Jadi dan pemeriksaan produkdalam kemasan akhir;g) obat tidak dijual atau dipasok sebelumkepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) menyatakan bahwatiap bets produksi dibuat dandikendalikan sesuai dengan persyaratanyang tercantum dalam izin edardan peraturan lain yang berkaitandengan aspek produksi, pengawasanmutu dan pelulusan produk;h) tersedia pengaturan yang memadaiuntuk memastikan bahwa, sedapatmungkin, produk disimpan, didistribusikandan selanjutnya ditanganisedemikian rupa agar mutu tetap dijagaselama masa edar/simpan obat;i) tersedia prosedur inspeksi diri dan/atauaudit mutu yang secara berkalamengevaluasi efektivitas dan penerapansistem Pemastian Mutu;j) pemasok bahan awal dan pengemasdievaluasi dan disetujui untukmemenuhi spesifikasi mutu yang telahditentukan oleh perusahaan;k) penyimpangan dilaporkan, diselidiki dandicatat;l) tersedia sistem persetujuan terhadapperubahan yang berdampak pada mutuproduk;m) prosedur pengolahan ulang dievaluasidan disetujui; dann) evaluasi mutu produk berkala dilakukanuntuk verifikasi konsistensi proses danmemastikan perbaikan proses yangberkesinambungan.Chapter 1 - Quality Managementmanufacturing (including, packaging)documentation an assessment ofdeviations from specified procedures,compliance with Finished ProductSpecification, and examination of thefinal finished pack;g) pharmaceutical products are not soldor supplied before the head of QualityManagement (Quality Assurance) hascertified that each production batchhas been produced and controlled inaccordance with the requirements ofthe marketing authorization and anyother regulations relevant to theproduction, control and release ofpharmaceutical products;h) satisfactory arrangements exist toensure, as far as possible, that thepharmaceutical products are stored,distributed and subsequently handledso that quality is maintainedthroughout their shelf life;i) there is a procedure for self inspectionand/or quality audit which regularlyappraises the effectiveness andapplicability of the quality assurancesystem;j) suppliers of starting materials andpackaging materials are evaluated andapproved to meet the company'sestablished quality specifications;k) deviations are reported, investigatedand recorded;l) there are systems of approvingchanges that may have an impact onproduct quality;m)reprocessing procedures for productsare evaluated and approved; andn) regular evaluations of the quality ofpharmaceutical products areconducted with the objective ofverifying the consistency of theprocess and ensuring its continuousimprovement.CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK(CPOB)1.3 CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutuyang memastikan bahwa obat dibuat dandikendalikan secara konsisten untukGOOD MANUFACTURING PRACTICES FORPHARMACEUTICAL PRODUCTS (GMP)1.3 Good Manufacturing Practice is that partof Quality Assurance which ensures thatproducts are consistently produced andEdisi 2006 - 5 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen Mutumencapai standar mutu yang sesuaidengan tujuan penggunaan dandipersyaratkan dalam izin edar danspesifikasi produk.CPOB mencakup Produksi danPengawasan Mutu. Persyaratan dasar dariCPOB adalah:a) semua proses pembuatan obatdijabarkan dengan jelas, dikaji secarasistematis berdasarkan pengalamandan terbukti mampu secara konsistenmenghasilkan obat yang memenuhipersyaratan mutu dan spesifikasi yangtelah ditetapkan;b) tahap proses yang kritis dalampembuatan, pengawasan proses dansarana penunjang serta perubahannyayang signifikan divalidasi;c) tersedia semua sarana yang diperlukandalam CPOB termasuk:‣ personil yang terkualifikasi danterlatih;‣ bangunan dan sarana dengan luasyang memadai;‣ peralatan dan sarana penunjangyang sesuai;‣ bahan, wadah dan label yang benar;‣ prosedur dan instruksi yang disetujui;dan‣ tempat penyimpanan dan transportasiyang memadai.d) prosedur dan instruksi ditulis dalambentuk instruksi dengan bahasa yangjelas, tidak bermakna ganda, dapatditerapkan secara spesifik pada saranayang tersedia;e) operator memperoleh pelatihan untukmenjalankan prosedur secara benar;f) pencatatan dilakukan secara manualatau dengan alat pencatat selamapembuatan yang menunjukkan bahwasemua langkah yang dipersyaratkandalam prosedur dan instruksi yangditetapkan benar-benar dilaksanakandan jumlah serta mutu produk yangdihasilkan sesuai dengan yangdiharapkan. Tiap penyimpangan dicatatsecara lengkap dan diinvestigasi;Chapter 1 - Quality Managementcontrolled to the quality standardsappropriate to their intended use and asrequired by the marketing authorizationand product specification.Good Manufacturing Practice isconcerned with both production andquality control. The basic requirementsof GMP are that:a) all manufacturing processes areclearly defined, systematicallyreviewed in the light of experienceand shown to be capable ofconsistentlymanufacturingpharmaceutical products of therequired quality and complying withtheir specifications;b) critical steps of manufacturingprocesses, control and supports andtheir significant changes arevalidated;c) all necessary facilities for GMP areprovided including :‣ appropriately qualified and trainedpersonnel;‣ adequate premises and space;‣ suitable equipment and services;‣ correct materials, containers andlabels;‣ approved procedures andinstructions;‣ suitable storage and transport;d) instructions and procedures arewritten in an instructional form inclear and unambiguous language,specifically applicable to the facilitiesprovided;e) operators are trained to carry outprocedures correctly;f) records are made, manually and/orby recording instruments, duringmanufacture which demonstrate thatall the steps required by the definedprocedures and instructions were infact taken and that the quantity andquality of the product was asexpected. Any deviation is fullyrecorded and investigated;Edisi 2006 - 6 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen Mutug) catatan pembuatan termasuk distribusiyang memungkinkan penelusuranriwayat bets secara lengkap, disimpansecara komprehensif dan dalam bentukyang mudah diakses;h) penyimpanan dan distribusi obat yangdapat memperkecil risiko terhadap mutuobat;i) tersedia sistem penarikan kembali betsobat manapun dari peredaran;j) keluhan terhadap produk yang beredardikaji, penyebab cacat mutudiinvestigasi serta dilakukan tindakanperbaikan yang tepat dan pencegahanpengulangan kembali keluhan.Chapter 1 - Quality Managementg) records of manufacture includingdistribution which enable thecomplete history of a batch to betraced, are retained in acomprehensible and accessible form;h) the storage and distribution(wholesaling) of the productsminimizes any risk to their quality;i) a system is available to recall anybatch of product, from sale or supply;andj) complaints about marketed productsare examined, the causes of qualitydefects investigated and appropriatemeasures taken in respect of thedefective products and to prevent reoccurrence.PENGAWASAN MUTU1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dariCPOB yang berhubungan denganpengambilan sampel, spesifikasi danpengujian, serta dengan organisasi,dokumentasi dan prosedur pelulusan yangmemastikan bahwa pengujian yangdiperlukan dan relevan telah dilakukan danbahwa bahan yang belum diluluskan tidakdigunakan serta produk yang belumdiluluskan tidak dijual atau dipasoksebelum mutunya dinilai dan dinyatakanmemenuhi syarat.Setiap industri farmasi hendaklahmempunyai fungsi Pengawasan Mutu.Fungsi ini hendaklah independen daribagian lain. Sumber daya yang memadaihendaklah tersedia untuk memastikanbahwa semua fungsi Pengawasan Mutudapat dilaksanakan secara efektif dandapat diandalkan.Persyaratan dasar dari Pengawasan Mutuadalah bahwa:a) sarana dan prasarana yang memadai,personil yang terlatih dan prosedur yangdisetujui tersedia untuk pengambilansampel, pemeriksaan dan pengujianbahan awal, bahan pengemas, produkantara, produk ruahan dan produk jadi,dan bila perlu untuk pemantauanlingkungan sesuai dengan tujuanQUALITY CONTROL1.4 Quality Control is that part of GoodManufacturing Practice which isconcerned with sampling, specificationsand testing, and with the organization,documentation and release procedureswhich ensure that the necessary andrelevant tests are actually carried out andthat materials are not released for use,nor products released for sale or supply,until their quality has been judged to besatisfactory.Each manufacturer (the holder of amanufacturing authorization) should havea quality control function. The qualitycontrol function should be independent ofother departments. Adequate resourcesmust be available to ensure that all thequality control arrangements areeffectively and reliably carried out.The basic requirements of QualityControl are that:a) adequate facilities, trained personneland approved procedures areavailable for sampling, inspecting andtesting starting materials, packagingmaterials, intermediate, bulk, andfinished products, and whereappropriate for monitoringenvironmental conditions for GMPEdisi 2006 - 7 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen MutuCPOB;b) pengambilan sampel bahan awal,bahan pengemas, produk antara,produk ruahan dan produk jadidilakukan oleh personil dengan metodeyang disetujui oleh Pengawasan Mutu;c) metode pengujian disiapkan dandivalidasi (bila perlu);d) produk jadi berisi zat aktif dengankomposisi secara kualitatif dankuantitatif sesuai dengan yang disetujuipada saat pendaftaran, dengan derajatkemurnian yang dipersyaratkan sertadikemas dalam wadah yang sesuai dandiberi label yang benar;e) dibuat catatan hasil pemeriksaan dananalisis bahan awal, bahan pengemas,produk antara, produk ruahan, danproduk jadi secara formal dinilai dandibandingkan terhadap spesifikasi; danf) sampel pertinggal dari bahan awal danproduk jadi disimpan dalam jumlah yangcukup untuk dilakukan pengujian ulangbila perlu. Sampel produk jadi disimpandalam kemasan akhir kecuali untukkemasan yang besar.Pengawasan Mutu secara menyeluruh jugamempunyai tugas lain, antara lainmenetapkan, memvalidasi danmenerapkan semua prosedur pengawasanmutu, mengevaluasi, mengawasi, danmenyimpan baku pembanding,memastikan kebenaran label wadah bahandan produk, memastikan bahwa stabilitasdari zat aktif dan obat jadi dipantau,mengambil bagian dalam investigasikeluhan yang terkait dengan mutu produk,dan ikut mengambil bagian dalampemantauan lingkungan. Semua kegiatantersebut hendaklah dilaksanakan sesuaidengan prosedur tertulis dan jika perludicatat.Personil Pengawasan Mutu hendaklahmemiliki akses ke area produksi untukmelakukan pengambilan sampel daninvestigasi bila diperlukan.Chapter 1 - Quality Managementpurposes;b) samples of starting materials,packaging materials, intermediateproducts, bulk products and finishedproducts are taken by personnel andby methods approved by QualityControl;c) test methods are established andvalidated (where applicable);d) the finished products contain activepharmaceutical ingredients (APIs)complying with the qualitative andquantitative composition of themarketing authorization, are of thepurity required, and are enclosedwithin their proper container andcorrectly labeled;e) records are made of the results ofinspection and that testing ofmaterials, intermediate, bulk, andfinished products is formally assessedagainst specification; andf) sufficient reference samples of startingmaterials and products are retained topermit future examination of theproduct if necessary and that theproduct is retained in its final packunless exceptionally large packs areproduced.Quality control as a whole will also haveother duties, such as to establish, validateand implement all quality controlprocedures, to evaluate, maintain, andstore the reference standards forsubstances, to ensure the correct labelingof containers of materials and products, toensure that the stability of the activepharmaceutical ingredients and productsis monitored, to participate in theinvestigation of complaints related to thequality of the product, and to participate inenvironmental monitoring. All theseoperations should be carried out inaccordance with written procedures and,where necessary, recorded.Quality control personnel must haveaccess to production areas for samplingand investigation as appropriateEdisi 2006 - 8 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen MutuPENGKAJIAN MUTU PRODUK1.5 Pengkajian mutu produk secara berkalahendaklah dilakukan terhadap semua obatterdaftar, termasuk produk ekspor, dengantujuan untuk membuktikan konsistensiproses, kesesuaian dari spesifikasi bahanawal, bahan pengemas dan obat jadi,untuk melihat tren dan mengidentifikasiperbaikan yang diperlukan untuk produkdan proses. Pengkajian mutu produksecara berkala biasanya dilakukan tiaptahun dan didokumentasikan, denganmempertimbangkan hasil kajian ulangsebelumnya dan hendaklah meliputi palingsedikit :a) kajian terhadap bahan awal dan bahanpengemas yang digunakan untukproduk, terutama yang dipasok darisumber baru;b) kajian terhadap pengawasan-selamaprosesyang kritis dan hasil pengujianobat jadi;c) kajian terhadap semua bets yang tidakmemenuhi spesifiksasi yangditetapkan dan investigasi yangdilakukan;d) kajian terhadap semua penyimpanganatau ketidaksesuaian yangsignifikan, dan efektivitas hasiltindakan perbaikan dan pencegahan;e) kajian terhadap semua perubahanyang dilakukan terhadap proses ataumetode analisis;f) kajian terhadap variasi yang diajukan,disetujui, ditolak dari dokumenregistrasi yang telah disetujuitermasuk dokumen registrasi untukproduk ekspor;g) kajian terhadap hasil programpemantauan stabilitas dan segala trenyang tidak diinginkan;h) kajian terhadap semua produkkembalian, keluhan dan penarikanobat yang terkait dengan mutu produk,termasuk investigasi yang telahdilakukan;i) kajian kelayakan terhadap tindakanperbaikan proses produk atauperalatan yang sebelumnya;j) kajian terhadap komitmen pascaChapter 1 - Quality ManagementPRODUCT QUALITY REVIEW1.5 Regular periodic or rolling quality reviewsof all licensed pharmaceutical products,including export only products, should beconducted with the objective of verifyingthe consistency of the existing process,the appropriateness of currentspecifications for both Starting materialsand finished product to highlight anytrends and to identify product and processimprovements. Such reviews shouldnormally be conducted and documentedannually, taking into account previousreviews, and should include at least:a) review of starting materials andpackaging materials used for theproduct, especially those from newsources;b) review of critical in-process controlsand finished product results;c) review of all batches that failed to meetestablished specification(s) and theirinvestigation;d) review of all significant deviations ornon-conformances, their relatedinvestigations, and the effectiveness ofresultant corrective and preventativeactions taken;e) review of all changes carried out to theprocesses or analytical methods;f) a review of Marketing Authorizationvariations submitted/ granted/ refused,including those for third country (exportonly) dossiers;g) review of the results of the stabilitymonitoring programme and anyadverse trends;h) review of all quality-related returns,complaints and recalls and theinvestigations performed at the time;i) review of adequacy of any otherprevious product process or equipmentcorrective actions;j) for new marketing authorizations andEdisi 2006 - 9 - 2006 Edition

Bab 1 - Manajemen Mutupemasaran dilakukan pada obat yangbaru mendapatkan persetujuanpendaftaran dan obat dengan persetujuanpendaftaran variasi;k) status kualifikasi peralatan dan saranayang relevan misal sistem tata udara(HVAC), air, gas bertekanan, dan lainlain; danl) kajian terhadap Kesepakatan Teknisuntuk memastikan selalu up to date.Industri farmasi dan pemegang izin edar, bilaberbeda, hendaklah melakukan evaluasiterhadap hasil kajian, dan suatu penilaianhendaklah dibuat untuk menentukan apakahtindakan perbaikan dan pencegahan ataupunvalidasi ulang harus dilakukan. Alasan tindakanperbaikan hendaklah didokumentasikan.Tindakan pencegahan dan perbaikan yangtelah disetujui hendaklah diselesaikan secaraefektif dan tepat waktu. Hendaklah tersediaprosedur manajemen untuk manajemen yangsedang berlangsung dan pengkajian aktivitasserta efektivitas prosedur tersebut yangdiverifikasi pada saat inspeksi diri. Bila dapatdibenarkan secara ilmiah, pengkajian mutudapat dikelompokkan menurut jenis produk,misal sediaan padat, sediaan cair, produk steril,dan lain-lain.Bila pemilik persetujuan pendaftaran bukanindustri farmasi, maka perlu ada suatuKesepakatan Teknis dari semua pihak terkaityang menjabarkan siapa yang bertanggungjawab untuk melakukan kajian mutu. Kepalabagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu),yang bertanggung jawab untuk melakukansertifikasi bets, bersama dengan pemilikpersetujuan pendaftaran hendaklahmemastikan bahwa pengkajian mutu dilakukantepat waktu dan akurat.Chapter 1 - Quality Managementvariations to marketing authorizations,a review of post-marketingcommitments;k) qualification status of relevantequipment and utilities, e.g. HVAC,water, compressed gases, etc. ; andl) review of Technical Agreements toensure that they are up to date.The manufacturer and marketingauthorization holder, where different,should evaluate the results of this reviewand an assessment should be madewhether corrective and preventativeaction or any revalidation should beundertaken. Reasons for such correctiveactions should be documented. Agreedcorrective and preventative actionsshould be completed in a timely andeffective manner. There should bemanagement procedures for the ongoingmanagement and review of these actionsand the effectiveness of these proceduresverified during self inspection. Qualityreviews may be grouped by product type,e.g. solid dosage forms, liquid dosageforms, sterile products, etc. wherescientifically justified.Where the marketing authorization holderis not the manufacturer, there should be aTechnical Agreement in place betweenthe various parties that defines theirrespective responsibilities in producingthe quality review. The head of QualityManagement (Quality Assurance)responsible for final batch certificationtogether with the marketing authorizationholder should ensure that the qualityreview is performed in a timely mannerand is accurate.Edisi 2006 - 10 - 2006 Edition

BAB 2CHAPTER 2PERSONALIAPERSONNELPRINSIPSumber daya manusia sangat penting dalampembentukan dan penerapan sistempemastian mutu yang memuaskan danpembuatan obat yang benar. Oleh sebab ituindustri farmasi bertanggung-jawab untukmenyediakan personil yang terkualifikasidalam jumlah yang memadai untukmelaksanakan semua tugas. Tiap personilhendaklah memahami tanggung jawabmasing-masing dan dicatat. Seluruh personilhendaklah memahami prinsip CPOB danmemperoleh pelatihan awal danberkesinambungan, termasuk instruksimengenai higiene yang berkaitan denganpekerjaan.PRINCIPLEThe establishment and maintenance of asatisfactory system of quality assuranceand correct manufacture of pharmaceuticalproducts relies upon people. For thisreason there must be sufficient qualifiedpersonnel to carry out all the tasks whichare the responsibility of the manufacturer.Individual responsibilities should be clearlyunderstood by the individuals andrecorded. All personnel should be aware ofthe principles of Good ManufacturingPractices that affect them and receive initialand continuing training, including hygieneinstruction relevant to their needs.UMUM2.1 Industri farmasi hendaklah memilikipersonil yang terkualifikasi danberpengalaman praktis dalam jumlahyang memadai. Tiap personil tidakdibebani tanggung jawab yang berlebihanuntuk menghindari risiko terhadap mutuobat.2.2 Industri farmasi harus memiliki strukturorganisasi. Tugas spesifik dankewenangan dari personil pada posisipenanggungjawab hendaklah dicantumkandalam uraian tugas tertulis. Tugasmereka boleh didelegasikan kepada wakilyang ditunjuk serta mempunyai tingkatkualifikasi yang memadai. Hendaklahaspek penerapan CPOB tidak ada yangterlewatkan ataupun tumpang tindihdalam tanggung jawab yang tercantumpada uraian tugas.GENERAL2.1 The manufacturer should have anadequate number of personnel with thenecessary qualifications and practicalexperience. The responsibilities placedon any one individual should not be soextensive as to present any risk toquality.2.2 The manufacturer must have anorganization chart. People in responsiblepositions should have specific dutiesrecorded in written job descriptions andadequate authority to carry out theirresponsibilities. Their duties may bedelegated to designated deputies of asatisfactory qualification level. Thereshould be no gaps or unexplainedoverlaps in the responsibilities of thosepersonnel concerned with the applicationof Good Manufacturing Practices.PERSONIL KUNCI2.3 Personil Kunci mencakup kepala bagianProduksi, kepala bagian PengawasanKEY PERSONNEL2.3 Key Personnel includes the Head ofProduction, the head of Quality Control,Edisi 2006 - 11 - 2006 Edition

Bab 2 - PersonaliaMutu dan kepala bagian ManajemenMutu (Pemastian Mutu). Posisi utamatersebut dijabat oleh personil purnawaktu.Kepala bagian Produksi dan kepalabagian Manajemen Mutu (PemastianMutu) / kepala bagian Pengawasan Mutuharus independen satu terhadap yanglain. Beberapa fungsi yang disebut dalamButir-butir 2.5, 2.6 dan 2.7 bila perludapat didelegasikan.Chapter 2 - Personneland the head of Quality Management(Quality Assurance). Normally key postsshould be occupied by full-timepersonnel. The heads of Production andQuality Control as well as QualityManagement (Quality Assurance) mustbe independent from each other. In largeorganizations, it may be necessary todelegate some of the functions listed inSections 2.5, 2.6, and 2.7.ORGANISASI, KUALIFIKASI DANTANGGUNG JAWAB2.4 Struktur organisasi industri farmasihendaklah sedemikian rupa sehinggabagian produksi, manajemen mutu(pemastian mutu)/pengawasan mutudipimpin oleh orang berbeda serta tidaksaling bertanggung jawab satu terhadapyang lain. Masing-masing personilhendaklah diberi wewenang penuh dansarana yang memadai yang diperlukanuntuk dapat melaksanakan tugasnyasecara efektif. Hendaklah personiltersebut tidak mempunyai kepentinganlain di luar organisasi yang dapatmenghambat atau membatasikewajibannya dalam melaksanakantanggung jawab atau yang dapatmenimbulkan konflik kepentingan pribadiatau finansial.2.5 Kepala bagian Produksi hendaklahseorang Apoteker yang terdaftar danterkualifikasi, memperoleh pelatihan yangsesuai, memiliki pengalaman praktis yangmemadai dalam bidang pembuatan obatdan keterampilan manajerial sehinggamemungkinkan untuk melaksanakantugas secara profesional. Kepala bagianProduksi hendaklah diberi kewenangandan tanggung jawab penuh dalamproduksi obat, termasuk:a) memastikan bahwa obat diproduksidan disimpan sesuai prosedur agarmemenuhi persyaratan mutu yangditetapkan;b) memberikan persetujuan petunjukkerja yang terkait dengan produksidan memastikan bahwa petunjukkerja diterapkan secara tepat;ORGANIZATION, QUALIFICATION ANDRESPONSIBLITIES2.4 The organizational structure of themanufacturer shall be such thatproduction, quality control and qualitymanagement (quality assurance) areheaded by different persons, neither ofwhom shall be responsible to the other.Each should be given full authority andfacilities necessary to execute his/herduties effectively. Neither should haveany interests outside the manufacturer’sorganization that prevent or restrict theirdevotion to the assigned responsibilitiesor which may be considered to entail aconflict of personal or financial interest.2.5 The head of Production should be aqualified pharmacist. He/she should beadequately trained and possess goodpractical experience in the field ofpharmaceutical manufacture andmanagerial skill, which enable him/her toperform his/her function professionally.The head of Production should have fullauthority and responsibility to manageproduction of pharmaceutical products,including:a) to ensure that products are producedand stored according to theappropriate documentation in order toobtain the required quality;b) to approve the instructions relating toproduction operations and ensure theirstrict implementation;Edisi 2006 - 12 - 2006 Edition

Bab 2 - Personaliac) memastikan bahwa catatan produksitelah dievaluasi dan ditandatanganioleh Kepala Bagian Produksi sebelumdiserahkan kepada kepalabagian Manajemen Mutu (PemastianMutu);d) memeriksa pemeliharaan bangunandan fasilitas serta peralatan di bagianproduksi;e) memastikan bahwa validasi yangsesuai telah dilaksanakan; danf) memastikan bahwa pelatihan awaldan berkesinambungan bagi personildi departemennya dilaksanakan danditerapkan sesuai kebutuhan.Di samping itu, kepala bagian Produksibersama dengan kepala bagianPengawasan Mutu (lihat Butir 2.8) danpenanggung jawab teknik hendaklahmemiliki tanggung jawab bersamaterhadap aspek yang berkaitan denganmutu.2.6 Kepala bagian Pengawasan Mutuhendaklah seorang terkualifikasi danlebih diutamakan seorang Apoteker,memperoleh pelatihan yang sesuai,memiliki pengalaman praktis yangmemadai dan keterampilan manajerialsehingga memungkinkan untuk melaksanakantugas secara profesional.Kepala bagian Pengawasan Mutuhendaklah diberi kewenangan dantanggung jawab penuh dalam pengawasanmutu, termasuk:a) menyetujui atau menolak bahan awal,bahan pengemas, produk antara,produk ruahan dan produk jadi;b) memastikan bahwa seluruh pengujianyang diperlukan telah dilaksanakan;c) memberi persetujuan terhadap spesifikasi,petunjuk kerja pengambilancontoh, metode pengujian danprosedur pengawasan mutu lain;d) memberi persetujuan dan memantausemua kontrak analisis;e) memeriksa pemeliharaan bangunandan fasilitas serta peralatan di bagianpengawasan mutu;f) memastikan bahwa validasi yangsesuai telah dilaksanakan; danChapter 2 - Personnelc) to ensure that the production recordsare evaluated and signed by the headof Production before they are sent tothe Quality Management Department;d) to check the maintenance of his/herdepartment, premises and equipment;e) to ensure that the appropriatevalidations are done; andf) to ensure that the required initial andcontinuing training of his/herdepartment personnel is carried outand adapted according to need.Additionally the head of Productionshould have other responsibilities whichhe/she should share with the head ofQuality Control (see 2.8) and the personresponsible for engineering relating toquality.2.6 The head of Quality Control should be aqualified pharmacist. He/she should haveadequate training and practicalexperiences which enable him/her toperform his/her function professionally.The head of Quality Control should begiven full authority and responsibility in allquality control duties, including:a) to approve or reject, as he/she seesfit, starting materials, packagingmaterials, and intermediate, bulkand finished products;b) to ensure that all necessary testingsare carried out;c) to approve specifications, samplinginstructions, test methods and otherQuality Control procedures;d) to approve and monitor any contractanalysis;e) to check the maintenance of his/herdepartment, premises andequipment;f) to ensure that the appropriatevalidations are done;Edisi 2006 - 13 - 2006 Edition

Bab 2 - PersonaliaChapter 2 - Personnelg) memastikan bahwa pelatihan awal danberkesinambungan bagi personil didepartemennya dilaksanakan danditerapkan sesuai kebutuhan.Tugas lain departemen PengawasanMutu dirangkum pada BAB 7.2.7 Kepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) hendaklah seorangApoteker yang terdaftar danterkualifikasi, memperoleh pelatihanyang sesuai, memiliki pengalamanpraktis yang memadai dan keterampilanmanajerial sehingga memungkinkanuntuk melaksanakan tugas secaraprofesional. Kepala bagian ManajemenMutu (Pemastian Mutu) hendaklahdiberi kewenangan dan tanggung jawabpenuh untuk melaksanakan tugas yangberhubungan dengan sistem mutu/pemastian mutu, termasuk:a) memastikan penerapan (dan, biladiperlukan, membentuk) sistemmutu;b) ikut serta dalam atau memprakarsaipembentukan acuan mutuperusahaan;c) memprakarsai dan mengawasi auditinternal atau inspeksi diri berkala;d) melakukan pengawasan terhadapfungsi bagian Pengawasan Mutu;e) memprakarsai dan berpartisipasidalam pelaksanaan audit eksternal(audit terhadap pemasok);f) memprakarsai dan berpartisipasidalam program validasi;g) memastikan pemenuhan persyaratanteknik atau peraturan OtoritasPengawasan Obat (OPO) yangberkaitan dengan mutu produk jadi;h) mengevaluasi/mengkaji catatan bets;dani) meluluskan atau menolak produk jadiuntuk penjualan dengan mempertimbangkansemua faktor terkait.2.8 Masing-masing kepala bagian Produksi,Pengawasan Mutu dan Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) memiliki tanggungjawab bersama dalam menerapkang) to ensure that the required initial andcontinuing training of his/herdepartment personnel is carried outand adapted according to need.Other duties of the Quality ControlDepartment are summarized in CHAPTER7.2.7 The head of Quality Management (QualityAssurance) should be a qualifiedpharmacist. He/she should haveadequate training and practicalexperiences which enable him/her toperform his/her function professionally.The head of Quality Management (QualityAssurance) should be given full authorityand responsibility in all quality system/assurance duties, including:a) to ensure implementation (and, whenneeded, establishment) of the qualitysystem;b) to participate in or initiate thedevelopment of the company’s qualitymanual;c) to initiate and supervise the regularinternal audits or self-inspection;d) to perform the oversight of the QualityControl Department;e) to initiate and participate in external audit(vendor audit);f) to initiate and participate in validationprogrammesg) to ensure compliance with technical orregulatory requirements related to thequality of finished products ;h) to evaluate/review batch records;i) to approve or reject, as he/she sees fit,finished products for sale;2.8 The heads of Production, Quality Controland Quality Management (QualityAssurance) generally have some shared,or jointly exercised responsibilitiesEdisi 2006 - 14 - 2006 Edition

Bab 2 - Personaliasemua aspek yang berkaitan denganmutu, yang berdasarkan peraturan OPOmencakup:a) otorisasi prosedur tertulis dandokumen lain, termasuk amandemen;b) pemantauan dan pengendalian lingkunganpembuatan obat;c) higiene pabrik;d) validasi proses;e) pelatihan;f) persetujuan dan pemantauan terhadappemasok bahan;g) persetujuan dan pemantauan terhadappembuat obat atas dasar kontrak;h) penetapan dan pemantauan kondisipenyimpanan bahan dan produk;i) penyimpanan catatan;j) pemantauan pemenuhan terhadappersyaratan CPOB;k) inspeksi, penyelidikan dan pengambilansampel, untukl) pemantauan faktor yang mungkinberdampak terhadap mutu produk.Chapter 2 - Personnelrelating to quality.These may include, subject to anynational regulations:a) the authorization of written proceduresand other documents, includingamendments;b) the monitoring and control of themanufacturing environment;c) plant hygiene;d) process validation;e) training;f) the approval and monitoring ofsuppliers of materials;g) the approval and monitoring ofcontract manufacturers;h) the designation and monitoring ofstorage conditions for materials andproducts;i) the retention of records;j) the monitoring of compliance with therequirements of GMP;k) the inspection, investigation, andtaking samples, in order tol) monitor factors which may affectproduct quality.PELATIHAN2.9. Industri farmasi hendaklah memberikanpelatihan bagi seluruh personil yangkarena tugasnya harus berada di dalamarea produksi, gudang penyimpananatau laboratorium (termasuk personilteknik, perawatan dan petugaskebersihan), dan bagi personil lain yangkegiatannya dapat berdampak padamutu produk.2.10. Di samping pelatihan dasar dalam teoridan praktik CPOB, personil baruhendaklah mendapat pelatihan sesuaidengan tugas yang diberikan. Pelatihanberkesinambungan hendaklah jugadiberikan, dan efektifitas penerapannyahendaklah dinilai secara berkala.Hendaklah tersedia program pelatihanyang disetujui kepala bagian masingmasing.Catatan pelatihan hendaklahdisimpan.TRAINING2.9 The manufacturer should providetraining for all the personnel whoseduties take them into production areas,storage or into control laboratories(including the technical, maintenanceand cleaning personnel), and for otherpersonnel whose activities could affectthe quality of the product.2.10 Beside the basic training on the theoryand practice of Good ManufacturingPractice, newly recruited personnelshould receive training appropriate tothe duties assigned to them. Continuingtraining should also be given, and itspractical effectiveness should beperiodically assessed. Trainingprogrammes should be available,approved by either the head ofProduction or the head of QualityControl, or both of them, as appropriate.Training records should be kept.Edisi 2006 - 15 - 2006 Edition

Bab 2 - PersonaliaChapter 2 - Personnel2.11. Pelatihan spesifik hendaklah diberikankepada personil yang bekerja di areadimana pencemaran merupakanbahaya, misalnya area bersih atau areapenanganan bahan berpotensi tinggi,toksik atau bersifat sensitisasi.2.12. Pengunjung atau personil yang tidakmendapat pelatihan sebaiknya tidakmasuk ke area produksi danlaboratorium pengawasan mutu. Bilatidak dapat dihindarkan, hendaklahmereka diberi penjelasan lebih dahulu,terutama mengenai higiene perorangandan pakaian pelindung yangdipersyaratkan serta diawasi denganketat.2.13. Konsep Pemastian Mutu dan semuatindakan yang tepat untukmeningkatkan pemahaman danpenerapannya hendaklah dibahassecara mendalam selama pelatihan.2.14. Pelatihan hendaklah diberikan olehorang yang terkualifikasi.2.11 Personnel working in areas wherecontamination is hazard, e.g. cleanareas or areas where highly active,toxic, infectious or sensitizing materialsare handled, should be given specifictraining.2.12 Visitors or untrained personnel should,preferably, not be taken into theproduction and quality control areas. Ifthis is unavoidable, they should begiven information in advance,particularly about personal hygiene andthe prescribed protective clothing. Theyshould be closely supervised.2.13 The concept of Quality Assurance andall the measures capable of improvingits understanding and implementationshould be fully discussed during trainingsessions.2.14 Training should be conducted byqualified individuals.Edisi 2006 - 16 - 2006 Edition

BAB 3CHAPTER 3BANGUNAN DANFASILITASPREMISESPRINSIPBangunan dan fasilitas untuk pembuatan obathendaklah memiliki desain, konstruksi dan letakyang memadai, serta disesuaikan kondisinyadan dirawat dengan baik untuk memudahkanpelaksanaan operasi yang benar. Tata letakdan desain ruangan harus dibuat sedemikianrupa untuk memperkecil risiko terjadinyakekeliruan, pencemaran-silang dan kesalahanlain, dan memudahkan pembersihan, sanitasidan perawatan yang efektif untuk menghindaripencemaran-silang, penumpukan debu ataukotoran, dan dampak lain yang dapatmenurunkan mutu obat.UMUM3.1. Letak bangunan hendaklah sedemikianrupa untuk menghindari pencemaran darilingkungan sekelilingnya, seperti pencemarandari udara, tanah dan air serta darikegiatan industri lain yang berdekatan.Apabila letak bangunan tidak sesuai,hendaklah diambil tindakan pencegahanyang efektif terhadap pencemarantersebut.3.2. Bangunan dan fasilitas hendaklahdikonstruksi, dilengkapi dan dirawatdengan tepat agar memperolehperlindungan maksimal dari pengaruhcuaca, banjir, rembesan dari tanah sertamasuk dan bersarangnya serangga,burung, binatang pengerat, kutu atauhewan lain. Hendaklah tersedia proseduruntuk pengendalian binatang pengerat danhama.3.3. Bangunan dan fasilitas hendaklah dirawatdengan cermat. Bangunan serta fasilitashendaklah dibersihkan dan, dimana perlu,didisinfeksi sesuai prosedur tertulis yangrinci. Catatan pembersihan dan disinfeksihendaklah disimpan.PRINCIPLEPremises must be located, designed,constructed, adapted and maintained tofacilitate proper operations. Their layout anddesign must aim to minimize risk of confusion,cross-contamination and other error andpermit effective cleaning, sanitation andmaintenance in order to avoid crosscontamination,build up of dust or dirt and, ingeneral, any adverse effect on the quality ofproducts.GENERAL3.1 Premises should be located as to avoidcontamination from the surroundingenvironment such as air, earth and waterpollutant as well as from nearby activitieswhich could adversely affect the quality ofproducts. If the premises were unsuitablylocated, effective measures should betaken to avoid such contamination.3.2 Premises should be so constructed,equipped and maintained to affordmaximum protection against weather,flood, ground seepage and the accessentry and harbouring of insects, birds,rodents, vermin, or other animals. Thereshould be a procedure for rodent andpest control.3.3 Premises should be carefully maintained.They should be cleaned and, whereapplicable, disinfected according todetailed written procedures. Recordsshould be maintained.Edisi 2006 - 17 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan FasilitasChapter 3 - Premises3.4. Seluruh bangunan dan fasilitas termasukarea produksi, laboratorium, areapenyimpanan, koridor dan lingkungansekeliling bangunan hendaklah dirawatdalam kondisi bersih dan rapi. Kondisibangunan hendaklah ditinjau secarateratur dan diperbaiki di mana perlu.Perbaikan dan perawatan bangunan danfasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agarkegiatan tersebut tidak memengaruhi mutuobat pasokan.3.5. Tenaga listrik, lampu penerangan, suhu,kelembaban dan ventilasi hendaklah tepatagar tidak mengakibatkan dampak yangmerugikan baik secara langsung maupuntidak langsung terhadap produk selamaproses pembuatan dan penyimpanan, atauterhadap ketepatan / ketelitian fungsi dariperalatan.3.6. Desain dan tata letak ruang hendaklahmemastikan :a) kompatibilitas dengan kegiatan produksilain yang mungkin dilakukan di dalamsarana yang sama atau sarana yangberdampingan; danb) pencegahan area produksidimanfaatkan sebagai jalur lalu lintasumum bagi personil dan bahan atauproduk, atau sebagai tempatpenyimpanan bahan atau produk selainyang sedang diproses.3.7. Tindakan pencegahan hendaklah diambiluntuk mencegah masuknya personil yangtidak berkepentingan. Area produksi, areapenyimpanan dan area pengawasan mututidak boleh digunakan sebagai jalur lalulintas bagi personil yang tidak bekerja diarea tersebut.3.8. Kegiatan di bawah ini hendaklah dilakukandi area yang ditentukan:‣ penerimaan bahan;‣ karantina barang masuk;‣ penyimpanan bahan awal dan bahanpengemas;‣ penimbangan dan penyerahan bahanatau produk;‣ pengolahan;‣ pencucian peralatan;3.4 All premises, including production areas,laboratories, stores, passage ways andexternal surroundings should bemaintained in a clean and tidy condition.The conditions of buildings should bereviewed regularly, and repaired wherenecessary. Special care should beexercised to ensure that building repair ormaintenance operations do not adverselyaffect the products.3.5 Electrical supply, lighting, temperature,humidity and ventilation should beappropriate and such that they do notadversely affect, directly or indirectly,either the pharmaceutical products duringtheir manufacture and storage, or theaccurate functioning of equipment.3.6 The premises design and lay-out shouldensure :a) the compatibility of othermanufacturing operations that may becarried out in the same or adjacentpremises; andb) avoiding use of production areas as ageneral traffic for personnel andmaterials or for storage other than thematerials in process.3.7 Steps should be taken in order to preventthe entry of unauthorized people.Production, storage and quality controlareas should not be used as a right ofway by personnel who do not work inthem.3.8 Defined areas for the following operationsare required :‣ materials receiving;‣ incoming goods quarantine;‣ starting materials storage;‣ weighing and dispensing;‣ processing;‣ equipment washing;Edisi 2006 - 18 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas‣ penyimpanan peralatan;‣ penyimpanan produk ruahan;‣ pengemasan;‣ karantina produk jadi sebelummemperoleh pelulusan akhir;‣ pengiriman produk; dan‣ laboratorium pengawasan mutu.Chapter 3 - Premises‣ equipment storage;‣ storage of bulk products;‣ packaging;‣ quarantine storage before the finalrelease of finished products;‣ product shipping; and‣ control laboratory.AREA PENIMBANGAN3.9 Penimbangan bahan awal dan perkiraanhasil nyata produk dengan carapenimbangan hendaklah dilakukan di areapenimbangan terpisah yang didesainkhusus untuk kegiatan tersebut. Area inidapat menjadi bagian dari areapenyimpanan atau area produksi.WEIGHING AREAS3.9 The weighing of starting materials and theestimation of yield by weighing should becarried out in separate weighing areasspecially designed for that use. Suchareas may be part of either storage orproduction areas.AREA PRODUKSI3.10 Untuk memperkecil risiko bahaya medisyang serius akibat terjadinyapencemaran-silang, suatu sarana khususdan self-contained hendaklah disediakanuntuk produksi obat tertentu sepertiproduk yang dapat menimbulkansensitisasi tinggi. Produk lain sepertiantibiotik tertentu (misal: penisilin),produk hormon seks, produk sitotoksik,produk tertentu dengan bahan aktifberpotensi tinggi, produk biologi (misal:yang berasal dari mikroorganisme hidup)dan produk non-obat hendaklahdiproduksi di bangunan terpisah.3.11 Pembuatan produk yang diklasifikasikansebagai racun seperti pestisida danherbisida tidak boleh dilakukan di saranaproduksi obat.3.12 Tata-letak ruang produksi sebaiknyadirancang sedemikian rupa untuk:a) memungkinkan kegiatan produksidilakukan di area yang salingberhubungan antara satu ruangandengan ruangan lain mengikutiurutan tahap produksi dan menurutkelas kebersihan yang dipersyaratkan;PRODUCTION AREAS3.10 In order to minimize the risk of aserious medical hazard due to crosscontamination,dedicated and selfcontainedfacilities must be availablefor the production of particularpharmaceutical products, such ashighly sensitizing materials.The production of other products, suchas certain antibiotics (e.g. penicillins),sex hormones, certain cytotoxics,certain highly active drugs, biologicalpreparations (e.g. from live microorganisms)and non-pharmaceuticalproducts, should be conducted inseparate buildings.3.11 The production of technical poisons,such as pesticides and herbicides,should not be allowed in premises usedfor the manufacture of pharmaceuticalproducts.3.12 Premises should preferably be laid outin such a way as:a) to allow the production to takeplace in areas connected in alogical order corresponding to thesequence of the operations, therequisite cleanliness levels;Edisi 2006 - 19 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitasb) mencegah kesesakan dan ketidakteraturan;danc) memungkinkan terlaksananya komunikasidan pengawasan yangefektif.3.13 Luas area kerja dan area penyimpananbahan atau produk yang sedang dalamproses hendaklah memadai untukmemungkinkan penempatan peralatandan bahan secara teratur dan sesuaidengan alur proses, sehingga dapatmemperkecil risiko terjadi kekeliruanantara produk obat atau komponen obatyang berbeda, mencegah pencemaransilangdan memperkecil risikoterlewatnya atau salah melaksanakantahapan proses produksi ataupengawasan.3.14 Permukaan dinding, lantai dan langitlangitbagian dalam ruangan di manaterdapat bahan baku dan bahanpengemas primer, produk antara atauproduk ruahan yang terpapar kelingkungan hendaklah halus, bebasretak dan sambungan terbuka, tidakmelepaskan partikulat, serta memungkinkanpelaksanaan pembersihan (bilaperlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.3.15 Konstruksi lantai di area pengolahanhendaklah dibuat dari bahan kedap air,permukaannya rata dan memungkinkanpembersihan yang cepat dan efisienapabila terjadi tumpahan bahan. Sudutantara dinding dan lantai di areapengolahan hendaklah berbentuklengkungan.3.16 Pipa, fiting lampu, titik ventilasi daninstalasi sarana penunjang lainhendaklah dirancang dan dipasangsedemikian rupa untuk menghindariterbentuknya ceruk yang sulit dibersihkan.Untuk kepentingan perawatan,sedapat mungkin instalasi saranapenunjang seperti ini hendaklah dapatdijangkau dari luar area pengolahan.Chapter 3 - Premises3.17 Pipa yang terpasang di dalam ruangantidak boleh menempel pada dindingtetapi digantungkan dengan menggub)to avoid crowding and disorder;andc) to allow effective communicationand supervision.3.13 The adequacy of the working and inprocessstorage space should permitthe orderly and logical positioning ofequipment and materials so as tominimize the risk of confusion betweendifferent pharmaceutical products ortheir components, to avoid crosscontaminationand to minimize the riskof omission or wrong application of anyof the manufacturing or control steps.3.14 Where starting and primary packagingmaterials, intermediate or bulk productsare exposed to the environment,interior surfaces (walls, floors andceilings) should be smooth, free fromcracks and open joints, and should notshed particulate matter and shouldpermit easy and effective cleaning and,if necessary, disinfection.3.15 The floor in processing areas should bemade of impervious materials, laid toan even surface and should allowprompt and efficient removal of anyspillages. The coving of junctionsbetween walls and floors in processingareas is necessary.3.16 Pipe work, light fittings, ventilationpoints and other services should bedesigned and installed in such a way toavoid the creation of recesses whichare difficult to clean. As far as possible,for maintenance purposes, they shouldbe accessible from outside theproduction areas.3.17 Exposed pipes should not touch wallsbut be suspended from or be supportedby brackets, sufficiently separated toEdisi 2006 - 20 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitasnakan siku-siku pada jarak cukup untukmemudahkan pembersihan menyeluruh.3.18 Pemasangan rangka atap, pipa dansaluran udara di dalam ruanganhendaklah dihindari. Apabila tidakterhindarkan, maka prosedur dan jadwalpembersihan instalasi tersebuthendaklah dibuat dan diikuti.3.19 Lubang udara masuk dan keluar sertapipa-pipa dan salurannya hendaklahdipasang sedemikian rupa untukmencegah pencemaran terhadapproduk.3.20 Saluran pembuangan air hendaklahcukup besar, dirancang dan dilengkapidengan bak kontrol serta ventilasi yangbaik untuk mencegah aliran balik.Sedapat mungkin saluran terbukadicegah tetapi bila perlu hendaklahcukup dangkal untuk memudahkanpembersihan dan disinfeksi.3.21 Area produksi hendaklah diventilasisecara efektif dengan menggunakansistem pengendali udara termasuk filterudara dengan tingkat efisiensi yangdapat mencegah pencemaran danpencemaran-silang, pengendali suhudan, bila perlu, pengendali kelembabanudara sesuai kebutuhan produk yangdiproses dan kegiatan yang dilakukan didalam ruangan dan dampaknyaterhadap lingkungan luar pabrik. Areaproduksi hendaklah dipantau secarateratur baik selama ada maupun tidakada kegiatan produksi untukmemastikan pemenuhan terhadapspesifikasi yang dirancang sebelumnya.3.22 Area di mana dilakukan kegiatan yangmenimbulkan debu misalnya pada saatpengambilan sampel, penimbanganbahan atau produk, pencampuran danpengolahan bahan atau produk,pengemasan produk serbuk, memerlukansarana penunjang khusus untukmencegah pencemaran-silang danmemudahkan pembersihan.allow thorough cleaning.Chapter 3 - Premises3.18 Exposed overhead roof joints, pipesand ducts should be avoided. Wherethey are unavoidable, special cleaningprocedures and schedules should beprepared and followed.3.19 Air intakes and exhausts, andassociated pipe work and ductingshould be installed in such a way toavoid product contamination.3.20 Drains should be of adequate size,designed and equipped with trappedgullies to prevent back-flow. Openchannels should be avoided wherepossible, but if necessary, they shouldbe shallow to facilitate cleaning anddisinfection.3.21 Production areas should be effectivelyventilated, with air control facilitiesincluding filtration of air to a sufficientlevel to prevent contamination andcross-contamination, as well as controlof temperature and, where necessary,humidity appropriate both to theproducts handled and to the operationsundertaken within them and to theexternal environment. These areasshould be regularly monitored duringboth production and non-productionperiods to ensure compliance with theirdesign specifications.3.22 In cases where dust is generated (e.g.during sampling, weighing, mixing andprocessing operations, packaging ofdry products), specific provisionsshould be taken to avoid crosscontaminationand facilitate cleaning.Edisi 2006 - 21 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas3.23 Tata letak ruang area pengemasanhendaklah dirancang khusus untukmencegah campur baur ataupencemaran-silang.3.24 Area produksi hendaklah mendapatpenerangan yang memadai, terutama dimana pengawasan visual dilakukanpada saat proses berjalan.3.25 Pengawasan-selama-proses dapatdilakukan di dalam area produksisepanjang kegiatan tersebut tidakmenimbulkan risiko terhadap produksiobat.3.26 Pintu area produksi yang berhubunganlangsung ke lingkungan luar, sepertipintu bahaya kebakaran, hendaklahditutup rapat. Pintu tersebut hendaklahdiamankan sedemikian rupa sehinggahanya dapat digunakan dalam keadaandarurat sebagai pintu ke luar. Pintu didalam area produksi yang berfungsisebagai barier terhadap pencemaransilanghendaklah selalu ditutup apabilasedang tidak digunakan.Chapter 3 - Premises3.23 Premises for the packaging ofpharmaceutical products should bespecifically designed and laid out so asto avoid mix-ups or crosscontamination.3.24 Productions areas should be well lit,particularly where visual on-linecontrols are carried out.3.25 In-process controls may be carried outwithin the production area providedthey do not carry any risk for theproduction.3.26 Doors that lead from production areasdirectly to the outside, e.g. fire exits,should be sealed. They should besecured in such a way that they can beused only as an emergency exit. Whereinternal doors are a barrier to crosscontamination, they should be closedwhen not in use.AREA PENYIMPANAN3.27 Area penyimpanan hendaklah memilikikapasitas yang memadai untukmenyimpan dengan rapi dan teraturberbagai macam bahan dan produkseperti bahan awal dan bahanpengemas, produk antara, produkruahan dan produk jadi, produk dalamstatus karantina, produk yang telahdiluluskan, produk yang ditolak, produkyang dikembalikan atau produk yangditarik dari peredaran.3.28 Area penyimpanan hendaklah didesainatau disesuaikan untuk menjamin kondisipenyimpanan yang baik; terutama areatersebut hendaklah bersih, kering danmendapat penerangan yang cukup sertadipelihara dalam batas suhu yangditetapkan.STORAGE AREAS3.27 Storage areas should be of sufficientcapacity to allow orderly storage of thevarious categories of materials andproducts: starting and packagingmaterials, intermediate, bulk andfinished products, products inquarantine, released, rejected, returnedor recalled.3.28 Storage areas should be designed oradapted to ensure good storageconditions. In particular, they should beclean, dry and sufficiently lit andmaintained within specified temperaturelimits.Edisi 2006 - 22 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitas3.29 Apabila kondisi penyimpanan khusus(misal suhu, kelembaban) dibutuhkan,kondisi tersebut hendaklah disiapkan,dikendalikan, dipantau dan dicatat dimana diperlukan.3.30 Area penerimaan dan pengiriman baranghendaklah dapat memberikanperlindungan bahan dan produk terhadapcuaca. Area penerimaan hendaklahdidesain dan dilengkapi dengan peralatanyang sesuai untuk kebutuhanpembersihan wadah barang bila perlu.3.31 Apabila status karantina dipastikandengan cara penyimpanan di areaterpisah, maka area tersebut harus diberipenandaan yang jelas dan akses ke areatersebut terbatas bagi personil yangberwenang. Sistem lain untukmenggantikan sistem karantina barangsecara fisik hendaklah memberipengamanan yang setara.3.32 Hendaklah disediakan area terpisahdengan lingkungan yang terkendali untukpengambilan sampel bahan awal. Apabilakegiatan tersebut dilakukan di areapenyimpanan, maka pengambilan sampelhendaklah dilakukan sedemikian rupauntuk mencegah pencemaran ataupencemaran silang. Prosedurpembersihan yang memadai bagi ruangpengambilan sampel hendaklah tersedia.3.33 Area terpisah dan terkunci hendaklahdisediakan untuk penyimpanan bahandan produk yang ditolak, atau yang ditarikkembali atau yang dikembalikan.3.34 Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahanradioaktif, narkotik, obat berbahaya lain,dan zat atau bahan yang mengandungrisiko tinggi terhadap penyalahgunaan,kebakaran atau ledakan hendaklahdisimpan di area yang terjaminkeamanannya. Obat narkotik dan obatberbahaya lain hendaklah disimpan ditempat terkunci.3.35 Bahan pengemas cetakan merupakanbahan yang kritis karena menyatakankebenaran produk menurut penan-Chapter 3 - Premises3.29 Where special storage conditions arerequired (e.g. temperature, humidity)these should be provided, controlled,monitored and recorded whereappropriate.3.30 Receiving and dispatch bays shouldprotect materials and products from theweather. Receptions areas should bedesigned and equipped to allowcontainers of incoming materials to becleaned where necessary beforestorage.3.31 Where quarantine status is ensured bystorage in separate areas, these areasmust be clearly marked and theiraccess restricted to authorizedpersonnel. Any system replacing thephysical quarantine should giveequivalent security.3.32 There should normally be a separatesampling area for starting materials in acontrolled environment. If sampling isperformed in the storage area, it shouldbe conducted in such a way as toprevent contamination or crosscontamination.Adequate cleaningprocedures should be in place for thesampling areas.3.33 Segregated and locked areas shouldbe provided for the storage of rejected,recalled or returned materials andproducts.3.34 Highly active materials and radioactivematerials, narcotics, other dangerousdrugs, and substances presentingspecial risks of abuse, fire or explosionshould be stored in safe and secureareas. Narcotics and other dangerousdrugs should be stored under lock.3.35 Printed packaging materials areconsidered critical to the conformity ofthe pharmaceutical products to itsEdisi 2006 - 23 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitasdaannya. Perhatian khusus hendaklahdiberikan dalam penyimpanan bahan iniagar terjamin keamanannya. Bahan labelhendaklah disimpan di tempat terkunci.Chapter 3 - Premiseslabelling and special attention shouldbe paid to the safe and secure storageof these materials; particularly, labelsshould be stored under lock.AREA PENGAWASAN MUTU3.36 Laboratorium pengawasan mutu hendaklahterpisah dari area produksi. Areapengujian biologi, mikrobiologi danradioisotop hendaklah dipisahkan satudengan yang lain.3.37 Laboratorium pengawasan mutuhendaklah didesain sesuai dengankegiatan yang dilakukan. Luas ruanghendaklah memadai untuk mencegahcampur baur dan pencemaran silang.Hendaklah disediakan tempatpenyimpanan dengan luas yang memadaiuntuk sampel, baku pembanding (bilaperlu dengan kondisi suhu terkendali),pelarut, pereaksi dan catatan.3.38 Suatu ruangan yang terpisah mungkindiperlukan untuk memberi perlindunganinstrumen terhadap gangguan listrik,getaran, kelembaban yang berlebihandan gangguan lain, atau bila perlu untukmengisolasi instrumen.3.39 Desain laboratorium hendaklah memerhatikankesesuaian bahan bangunanyang dipakai, ventilasi dan pencegahanterhadap asap. Pasokan udara kelaboratorium hendaklah dipisahkan daripasokan ke area produksi. Hendaklahdipasang unit pengendali udara yangterpisah untuk masing-masinglaboratorium biologi, mikrobiologi danradioisotop.QUALITY CONTROL AREAS3.36 Quality control laboratories should beseparated from production areas. Areaswhere biological, microbiological orradioisotope test methods areemployed should be separated fromeach other.3.37 Quality control laboratories should bedesigned to suit the operations to becarried out in them. Sufficient spaceshould be given to avoid mix-ups andcross-contamination. There should beadequate suitable storage space forsamples, reference standards (ifnecessary, under controlledtemperature), solvents, reagents andrecords.3.38 A separate room may be needed forinstruments to protect them againstelectrical interference, vibration, contactwith excessive moisture (humidity) andother external factors, or where it isnecessary to isolate the instruments.3.39 The design of the laboratories shouldtake into account the suitability ofconstruction materials, prevention offumes and ventilation. There should beseparate air supply to laboratories andproduction areas. Separate air-handlingunits and other provisions are neededfor biological, microbiological andradioisotope laboratories.SARANA PENDUKUNG3.40 Ruang istirahat dan kantin hendaklahdipisahkan dari area produksi danlaboratorium pengawasan mutu.3.41 Sarana untuk mengganti pakaian kerja,membersihkan diri dan toilet hendaklahANCILLARY AREAS3.40 Rest and refreshment rooms should beseparated from production and qualitycontrol laboratory areas.3.41 Facilities for changing clothes and forwashing and toilet purposes should beEdisi 2006 - 24 - 2006 Edition

Bab 3 – Bangunan dan Fasilitasdisediakan dalam jumlah yang cukup danmudah diakses. Toilet tidak bolehberhubungan langsung dengan areaproduksi atau area penyimpanan. Ruangganti pakaian hendaklah berhubunganlangsung dengan area produksi namunletaknya terpisah.3.42 Sedapat mungkin letak bengkelperbaikan dan perawatan peralatanterpisah dari area produksi. Apabila sukucadang, aksesori mesin dan perkakasbengkel disimpan di area produksi,hendaklah disediakan ruangan ataulemari khusus untuk penyimpanantersebut.3.43 Sarana pemeliharaan hewan hendaklahdiisolasi dengan baik terhadap area laindan dilengkapi dengan akses hewanserta unit pengendali udara yangterpisah.Chapter 3 - Premiseseasily accessible and appropriate forthe number of users. Toilets should notdirectly communicate with production orstorage areas. Changing rooms shouldbe directly connected to but separatedfrom production areas.3.42 Maintenance workshops should as faras possible be separated fromproduction areas. Whenever parts andtools are stored in the production area,they should be kept in rooms or lockersreserved for that use.3.43 Animal houses should be well isolatedfrom other areas, with separateentrance (animal access) and airhandling facilities.Edisi 2006 - 25 - 2006 Edition

BAB 4CHAPTER 4PERALATANEQUIPMENTPRINSIPPeralatan untuk pembuatan obat hendaklahmemiliki desain dan konstruksi yang tepat,ukuran yang memadai serta ditempatkan dandikualifikasi dengan tepat, agar mutu obatterjamin sesuai desain serta seragam daribets ke bets dan untuk memudahkanpembersihan serta perawatan.PRINCIPLEEquipment used in manufacturing ofpharmaceutical products should be ofappropriate design and construction, adequatesize, suitably located and qualified in order thatthe quality designed into each pharmaceuticalproduct can be assured and reproducible on abatch-to-batch production basis and tofacilitate its effective cleaning andmaintenance.DESAIN DAN KONSTRUKSIDesain dan konstruksi peralatan hendaklahmemenuhi persyaratan sebagai berikut:4.1 peralatan hendaklah didesain dan dikonstruksikansesuai dengan tujuannya;4.2 permukaan peralatan yang bersentuhandengan bahan awal, produk antara atauproduk jadi tidak boleh menimbulkanreaksi, adisi atau absorbsi yang dapatmemengaruhi identitas, mutu ataukemurnian di luar batas yang ditentukan;4.3 bahan yang diperlukan untuk pengoperasianalat khusus, misalnya pelumasatau pendingin tidak boleh bersentuhandengan bahan yang sedang diolahsehingga tidak memengaruhi identitas,mutu atau kemurnian bahan awal, produkantara ataupun produk jadi;4.4 peralatan tidak boleh merusak produkakibat katup bocor, tetesan pelumas danhal sejenis atau karena perbaikan,perawatan, modifikasi dan adaptasi yangtidak tepat;4.5 peralatan hendaklah didesain sedemikianrupa agar mudah dibersihkan. Peralatantersebut hendaklah dibersihkan sesuaiprosedur tertulis yang rinci serta disimpanDESIGN AND CONSTRUCTIONThe design and construction of equipmentshould fulfill the following requirements:4.1 equipment should be designed andconstructed to suit its intended purpose;4.2 equipment surfaces coming into contactwith any starting material, intermediate,bulk or finished product should not bereactive, additive, or absorptive so as toalter its identity, quality or purity beyondthe established limits;4.3 materials required for specific equipmentoperations, such as lubricants or coolantsshould not come into contact with any inprocessmaterials so as to alter theidentity, quality, or purity of startingmaterial, intermediate, bulk or the finishedproduct;4.4 equipment should not adversely affect theproduct through leaking valves, lubricantdrips and the like; or throughinappropriate repairs, maintenance,modifications or adaptations;4.5 equipment should be designed so that itcan be easily and thoroughly cleaned. Itshould be cleaned according to detailedand written procedures and stored only inEdisi 2006 26 - 2006 Edition

Bab 4 – PeralatanChapter 4 - EquipmentPEMASANGAN DAN PENEMPATAN4.12 Peralatan hendaklah ditempatkansedemikian rupa untuk memperkecilkemungkinan terjadinya pencemaransilang antar bahan di area yang sama.Peralatan hendaklah dipasangsedemikian rupa untuk menghindaririsiko kekeliruan atau pencemaran.4.13 Peralatan satu sama lain hendaklahditempatkan pada jarak yang cukupuntuk menghindari kesesakan sertamemastikan tidak terjadi kekeliruan dancampur-baur produk.4.14 Semua sabuk (belt) dan pulley mekanisterbuka hendaklah dilengkapi denganpengaman.4.15 Air, uap dan udara bertekanan atauvakum serta saluran lain hendaklahdipasang sedemikian rupa agar mudahdiakses pada tiap tahap proses. Pipahendaklah diberi penandaan yang jelasuntuk menunjukkan isi dan arah aliran.4.16 Tiap peralatan utama hendaklah diberitanda dengan nomor identitas yangjelas. Nomor ini dicantumkan di dalamsemua perintah dan catatan bets untukmenunjukkan unit atau peralatan yangdigunakan pada pembuatan betstersebut kecuali bila peralatan tersebuthanya digunakan untuk satu jenisproduk saja.4.17 Peralatan yang rusak, jika memungkinkan,hendaklah dikeluarkan dari areaproduksi dan pengawasan mutu, atausetidaknya, diberi penandaan yangjelas.INSTALLATION AND LOCATION4.12 Equipment should be suitably located tominimize possible cross-contaminationby substances used in the same area.Equipment should be installed in such away as to prevent any risk of error or ofcontamination.4.13 Equipment should be located at asufficient distance from other equipmentto avoid congestion and to ensure thatproducts do not become admixed orconfused with one another.4.14 All open mechanical belts and pulleysshould be equipped with safety guards.4.15 Water, steam and pressure or vacuumand other lines should be installed so asto be easily accessible during all phasesof operation. Fixed pipe work should beclearly labeled to indicate the contentsand, where applicable, the direction offlow.4.16 Each piece of major equipment shouldbe clearly marked with an identifyingnumber. This number will be used on allbatch directions to designate theparticular unit or apparatus used it thatspecific batch. Exception is made wherea piece of equipment is solely used forone type of product.4.17 Defective equipment should, if possible,be removed from production and qualitycontrol areas, or at least be clearlylabeled as defective.PERAWATAN4.18 Peralatan hendaklah dirawat sesuaijadwal untuk mencegah malfungsi ataupencemaran yang dapat memengaruhiidentitas, mutu atau kemurnian produk.MAINTENANCE4.18 Equipment should be maintained atappropriate intervals to preventmalfunctions or contaminations whichcould alter the identity, quality, or purityof the product.Edisi 2006 - 28 - 2006 Edition

Bab 4 – PeralatanChapter 4 - Equipment4.19 Kegiatan perbaikan dan perawatanhendaklah tidak menimbulkan risikoterhadap mutu produk.4.20 Bahan pendingin, pelumas dan bahankimia lain seperti cairan alat pengujisuhu hendaklah dievaluasi dan disetujuidengan proses formal.4.21 Prosedur tertulis untuk perawatanperalatan hendaklah dibuat dandipatuhi.4.22 Pelaksanaan perawatan dan pemakaiansuatu peralatan utama hendaklahdicatat dalam buku log alat yangmenunjukkan tanggal, waktu, produk,kekuatan dan nomor setiap bets atau lotyang diolah dengan alat tersebut.Catatan untuk peralatan yangdigunakan khusus untuk satu produksaja dapat ditulis dalam catatan bets.4.19 Repair and maintenance operationsshould not present any hazard to thequality of the products.4.20 Coolants, lubricants and other chemicalssuch as thermal probe solutions shouldbe evaluated and approved by a formalprocess.4.21 Written procedures should beestablished and followed formaintenance of equipment.4.22 A written record of major equipmentmaintenance and use should beincluded in individual equipment logswhich also identifies the date, time,product, strength and batch or lotnumber of each batch processed. Forequipment used solely for one productthe record can be included in theproduction batch records.Edisi 2006 - 29 - 2006 Edition

BAB 5CHAPTER 5SANITASI DANHIGIENESANITATION ANDHYGIENEPRINSIPTingkat sanitasi dan higiene yang tinggihendaklah diterapkan pada setiap aspekpembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi danhigiene meliputi personil, bangunan, peralatandan perlengkapan, bahan produksi sertawadahnya, dan segala sesuatu yang dapatmerupakan sumber pencemaran produk.Sumber pencemaran potensial hendaklahdihilangkan melalui suatu program sanitasi danhigiene yang menyeluruh dan terpadu.PRINCIPLEHigh level or sanitation and hygiene shouldbe practiced in every aspect ofmanufacturing pharmaceutical products.The scope of sanitation and hygiene coverspersonnel, premises, equipment andapparatus, production materials andcontainers and anything that could become asource of contamination to the product.Potential sources of contamination should beeliminated through an integratedcomprehensive program of sanitation andhygiene.HIGIENE PERORANGAN5.1 Tiap personil yang masuk ke areapembuatan hendaklah mengenakanpakaian pelindung yang sesuai dengankegiatan yang dilaksanakannya.5.2 Prosedur higiene perorangan termasukpersyaratan untuk mengenakan pakaianpelindung hendaklah diberlakukan bagisemua personil yang memasuki areaproduksi, baik karyawan purna waktu,paruh waktu atau bukan karyawan yangberada di area pabrik, misalnya karyawankontraktor, pengunjung, anggotamanajemen senior dan inspektur.5.3 Untuk menjamin perlindungan produk daripencemaran dan untuk keamananpersonil, hendaklah personil mengenakanpakaian pelindung yang bersih dan sesuaidengan tugasnya termasuk penutuprambut. Pakaian kerja kotor dan lappembersih kotor (yang dapat dipakaiulang) hendaklah disimpan dalam wadahtertutup hingga saat pencucian.5.4 Program higiene yang rinci hendaklahdibuat dan diadaptasikan terhadapPERSONAL HYGIENE5.1 Every person entering themanufacturing areas should wearprotective garments appropriate to theoperations to be carried out.5.2 Personal hygiene procedures includingrequirement of using protective clothingshould apply to all persons enteringproduction areas, whether they aretemporary or full-time employees ornon-employees on company property,e.g. contractor’s employees, visitors,senior management and inspectors.5.3 To assure protection of the product fromcontaminations as well as the safety ofthe personnel, they should wear cleanbody-coverings appropriate to the dutiesthey perform, including appropriate haircovering. Soiled uniforms and soiledcleaning cloths (if reusable) should bestored in separate closed containersuntil properly laundered.5.4 Detailed hygiene programmes should beestablished and adapted to the differentEdisi 2006 - 30 - 2006 Edition

Bab 5 - Sanitasi dan Higieneberbagai kebutuhan di dalam areapembuatan. Program tersebut hendaklahmencakup prosedur yang berkaitandengan kesehatan, praktik higiene danpakaian pelindung personil. Prosedurhendaklah dipahami dan dipatuhi secaraketat oleh setiap personil yang bertugas diarea produksi dan pengawasan. Programhigiene hendaklah dipromosikan olehmanajemen dan dibahas secara luasselama sesi pelatihan.5.5 Semua personil hendaklah menjalanipemeriksaan kesehatan pada saat direkrut.Industri harus bertanggung jawab agartersedia instruksi yang memastikan bahwakeadaan kesehatan personil yang dapatmemengaruhi mutu produk diberitahukankepada manajemen industri. Sesudahpemeriksaan kesehatan awal hendaklahdilakukan pemeriksaan kesehatan kerjadan kesehatan personil secara berkala.Petugas pemeriksa visual hendaklahmenjalani pemeriksaan mata secaraberkala.5.6 Semua personil hendaklah menerapkanhigiene perorangan yang baik. Hendaklahmereka dilatih mengenai penerapanhigiene perorangan. Semua personil yangberhubungan dengan proses pembuatanhendaklah memperhatikan tingkat higieneperorangan yang tinggi.5.7 Tiap personil yang mengidap penyakit ataumenderita luka terbuka yang dapatmerugikan mutu produk hendaklahdilarang menangani bahan awal, bahanpengemas, bahan yang sedang diprosesdan obat jadi sampai dia sembuh kembali.5.8 Semua personil hendaklah diperintahkandan didorong untuk melaporkan kepadaatasan langsung tiap keadaan (pabrik,peralatan atau personil) yang menurutpenilaian mereka dapat merugikan produk.5.9 Hendaklah dihindarkan persentuhanlangsung antara tangan operator denganbahan awal, produk antara dan produkChapter 5 – Sanitation and Hygieneneeds within the manufacturing area.They should include procedures relatingto the health, hygiene practices andclothing of personnel. These proceduresshould be understood and followed in avery strict way by every person whoseduties take him into the production andcontrol areas. Hygiene programmesshould be promoted by managementand widely discussed during trainingsessions.5.5 All personnel should receive medicalexamination upon recruitment. It mustbe the manufacturer's responsibility thatthere are instructions ensuring thathealth conditions that can be ofrelevance to the quality of productscome to the manufacturer's knowledge.After the first medical examination,examinations should be carried outperiodically for the work and personalhealth. Visual inspectors should alsoundergo periodic eye examination.5.6 All personnel should practise goodpersonal hygiene. They should betrained in the practices of personalhygiene. A high level of personalhygiene should be observed by all thoseconcerned with the manufacturingprocesses.5.7 Any person shown at any time to havean apparent illness or open lesions thatmay adversely affect the quality ofproducts should not be allowed tohandle starting materials, packagingmaterials, in-process materials, andpharmaceutical products until thecondition is improved.5.8 All personnel should be instructed andencouraged to report to their immediatesupervisor any condition (plant,equipment or personnel) that theyconsider may adversely affect theproducts.5.9 Direct contact should be avoidedbetween the operator's hands and theexposed starting materials, intermediateEdisi 2006 - 31 - 2006 Edition

Bab 5 - Sanitasi dan Higieneruahan yang terbuka dan juga denganbagian peralatan yang bersentuhandengan produk.5.10 Personil hendaklah diinstruksikan supayamenggunakan sarana mencuci tangandan mencuci tangannya sebelummemasuki area produksi. Untuk tujuan ituperlu dipasang poster yang sesuai.5.11 Merokok, makan, minum, mengunyah,memelihara tanaman, menyimpanmakanan, minuman, bahan untukmerokok atau obat pribadi hanyadiperbolehkan di area tertentu dandilarang dalam area produksi,laboratorium, area gudang dan area lainyang mungkin berdampak terhadap mutuproduk.5.12 Persyaratan khusus untuk pembuatanproduk steril dicakup dalam Aneks 1.Chapter 5 – Sanitation and Hygieneand bulk products as well as with anypart of the equipment that comes intocontact with the products.5.10 Personnel should be instructed to usethe hand-washing facilities and towash their hands before enteringproduction areas. Signs to this effectshould be posted.5.11 Smoking, eating, drinking, chewing orkeeping plant, storage of food, drink,smoking material or personalmedicines should be restricted tospecific areas and not permitted inproduction, laboratory, storage areasand other areas where they mightadversely influence product quality.5.12 Special requirements for sterileproducts are covered in Annex 1.SANITASI BANGUNAN DAN FASILITAS5.13 Bangunan yang digunakan untukpembuatan obat hendaklah didesain dandikonstruksi dengan tepat untukmemudahkan sanitasi yang baik.5.14 Hendaklah tersedia dalam jumlah yangcukup sarana toilet dengan ventilasi yangbaik dan tempat cuci bagi personil yangletaknya mudah diakses dari areapembuatan.5.15 Hendaklah disediakan sarana yangmemadai untuk penyimpanan pakaianpersonil dan milik pribadinya di tempatyang tepat.5.16 Penyiapan, penyimpanan dan konsumsimakanan dan minuman hendaklahdibatasi di area khusus, misalnya kantin.Sarana ini hendaklah memenuhi standarsaniter.5.17 Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk.Sampah hendaklah dikumpulkan didalam wadah yang sesuai untukdipindahkan ke tempat penampungan diPREMISES SANITATION5.13 Premises used for manufacturingpharmaceutical products should besuitably designed and constructed tofacilitate good sanitation.5.14 Adequate employee’s washing andwell ventilated toilet facilities should beprovided and easily accessible tomanufacturing areas.5.15 Suitable facilities should be provided inappropriate locations, for storage ofemployee clothing and personalproperty.5.16 The preparation, storage andconsumption of food and beveragesshould be restricted only to specificareas, such as lunch room. Thesefacilities should meet sanitarystandards.5.17 Waste material should not be allowedto accumulate. It should be collected insuitable receptacles for removal tocollection points outside the buildingsEdisi 2006 - 32 - 2006 Edition

Bab 5 - Sanitasi dan Higieneluar bangunan dan dibuang secarateratur dan berkala dengan mengindahkanpersyaratan saniter.5.18 Rodentisida, insektisida, agens fumigasidan bahan sanitasi tidak bolehmencemari peralatan, bahan awal, bahanpengemas, bahan yang sedang diprosesatau produk jadi.5.19 Hendaklah ada prosedur tertulis untukpemakaian rodentisida, insektisida,fungisida, agens fumigasi, pembersih dansanitasi yang tepat. Prosedur tertulistersebut hendaklah disusun dan dipatuhiuntuk mencegah pencemaran terhadapperalatan, bahan awal, wadah obat, tutupwadah, bahan pengemas dan label atauproduk jadi. Rodentisida, insektisida danfungisida hendaklah tidak digunakankecuali yang sudah terdaftar dandigunakan sesuai peraturan terkait.5.20 Hendaklah ada prosedur tertulis yangmenunjukkan penanggung jawab untuksanitasi serta menguraikan dengan cukuprinci mengenai jadwal, metode, peralatandan bahan pembersih yang harusdigunakan untuk pembersihan saranadan bangunan. Prosedur tertulis terkaithendaklah dipatuhi.5.21 Prosedur sanitasi hendaklah berlakuuntuk pekerjaan yang dilaksanakan olehkontraktor atau karyawan sementaramaupun karyawan purna waktu selamapekerjaan operasional biasa.5.22 Segala praktik tidak higienis di areapembuatan atau area lain yang dapatberdampak merugikan terhadap mutuproduk, hendaklah dilarang.5.23 Persyaratan khusus untuk pembuatanproduk steril dicakup dalam Aneks 1.Chapter 5 – Sanitation and Hygieneand disposed of safely and in asanitary manner at regular andfrequent intervals.5.18 Rodenticides, insecticides, fumigatingagents and sanitizing materials shouldnot be permitted to contaminateequipment, starting materials,packaging materials, in-processmaterials or finished products.5.19 There should be written procedures foruse of suitable rodenticides,insecticides, fungicides, fumigatingagents, and cleaning and sanitizingagents. Such written proceduresshould be designed to prevent thecontamination of equipment,components, pharmaceutical productcontainers, closures, packaging,labelling materials, or finished productsand should be followed. Rodenticides,insecticides, and fungicides should notbe used unless registered and used inaccordance with the relevantregulation.5.20 There should be written proceduresassigning responsibility for sanitationand describing in sufficient detail thecleaning schedules, methods,equipment, and materials to be used incleaning the buildings and facilities;such written procedures should befollowed.5.21 Sanitation procedures should apply towork performed by contractors ortemporary employees as well as workperformed by full-time employeesduring the ordinary course ofoperations.5.22 Any unhygienic practice within themanufacturing areas or in any otherarea where the product might beadversely affected should beforbidden.5.23 Special requirements for sterileproducts are covered in Annex 1.Edisi 2006 - 33 - 2006 Edition

Bab 5 - Sanitasi dan HigieneChapter 5 – Sanitation and HygienePEMBERSIHAN DAN SANITASIPERALATAN5.24 Setelah digunakan, peralatan hendaklahdibersihkan baik bagian luar maupunbagian dalam sesuai dengan proseduryang telah ditetapkan, serta dijaga dandisimpan dalam kondisi yang bersih. Tiapkali sebelum dipakai, kebersihannyadiperiksa untuk memastikan bahwasemua produk atau bahan dari betssebelumnya telah dihilangkan.5.25 Metode pembersihan dengan cara vakumatau cara basah lebih dianjurkan. Udarabertekanan dan sikat hendaklahdigunakan dengan hati-hati dan sedapatmungkin dihindari karena menambahrisiko pencemaran produk.5.26 Pembersihan dan penyimpanan peralatanyang dapat dipindah-pindahkandan penyimpanan bahan pembersihhendaklah dilaksanakan dalam ruanganyang terpisah dari ruangan pengolahan.5.27 Prosedur tertulis yang cukup rinci untukpembersihan dan sanitasi peralatan sertawadah yang digunakan dalampembuatan obat hendaklah dibuat,divalidasi dan ditaati. Prosedur inihendaklah dirancang agar pencemaranperalatan oleh agens pembersih atausanitasi dapat dicegah. Prosedur inisetidaknya meliputi penanggung jawabpembersihan, jadwal, metode, peralatandan bahan yang dipakai dalampembersihan serta metodepembongkaran dan perakitan kembaliperalatan yang mungkin diperlukan untukmemastikan pembersihan yang benarterlaksana. Jika perlu, prosedur jugameliputi sterilisasi peralatan,penghilangan identitas bets sebelumnyaserta perlindungan peralatan yang telahbersih terhadap pencemaran sebelumdigunakan.5.28 Catatan mengenai pelaksanaan pembersihan,sanitasi, sterilisasi dan inspeksisebelum penggunaan peralatanhendaklah disimpan secara benar.EQUIPMENT CLEANING ANDSANITATION5.24 Equipment should be cleaned bothinside and outside after use accordingto established procedure and shouldbe kept or stored in a clean conditionand be checked for cleanliness prior toeach use to ensure that all products ormaterials from the previous batch areremoved.5.25 Vacuum or wet cleaning methods areto be preferred. Compressed air andbrushes should be used with care andavoided if possible, as they increasethe risk of product contamination.5.26 Cleaning and storing of mobileequipment and storing of cleaningmaterials should be done in roomsseparated from processing areas.5.27 Written procedures in sufficient detailshould be established, validated andfollowed for cleaning and sanitizingequipment and containers used in themanufacture of pharmaceuticalproducts. These procedures should bedesigned to prevent equipmentcontamination by cleaning or sanitizingagents and should at least includeresponsibility for cleaning, cleaningschedule, method, equipment andmaterials used in cleaning operations,the method of disassembling andreassembling equipment asappropriate to assure proper cleaningand where necessary sterilization,removal of previous batchidentification, protection of cleanequipment from contamination prior touse.5.28 Record of cleaning, sanitizing,sterilization and inspection prior to useshould be kept properly.Edisi 2006 - 34 - 2006 Edition

Bab 5 - Sanitasi dan HigieneChapter 5 – Sanitation and Hygiene5.29 Disinfektan dan deterjen hendaklahdipantau terhadap pencemaran mikroba;enceran disinfektan dan deterjenhendaklah disimpan dalam wadah yangsebelumnya telah dibersihkan danhendaklah disimpan untuk jangka waktutertentu kecuali bila disterilkan.5.29 Disinfectants and detergents shouldbe monitored for microbiologicalcontamination; dilutions should bekept in previously cleanedcontainers and should only bestored for defined periods unlesssterilized.VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN DANSANITASI5.30 Prosedur pembersihan, sanitasi danhigiene hendaklah divalidasi dandievaluasi secara berkala untukmemastikan efektivitas prosedur memenuhipersyaratan.VALIDATION OF CLEANING ANDSANITATION PROCEDURES5.30 In all instances, the cleaning, sanitationand hygiene procedures should bevalidated and periodically assessed toensure that the effectiveness of theprocedures meet the requirements.Edisi 2006 - 35 - 2006 Edition

BAB 6CHAPTER 6PRODUKSIPRODUCTIONPRINSIPProduksi hendaklah dilaksanakan denganmengikuti prosedur yang telah ditetapkan; danmemenuhi ketentuan CPOB yang menjaminsenantiasa menghasilkan produk yangmemenuhi persyaratan mutu serta memenuhiketentuan izin pembuatan dan izin edar(registrasi).PRINCIPLEProduction operations must follow clearlydefined procedures; they must comply withthe principles of Good ManufacturingPractices in order to provide assurance ofconsistently yielding pharmaceuticalproducts which conform to the requisitequality and be in accordance with therelevant manufacturing and marketingauthorizations.UMUM6.1 Produksi hendaklah dilakukan dan diawasioleh personil yang kompeten.6.2 Penanganan bahan dan produk jadi,seperti penerimaan dan karantina,pengambilan sampel, penyimpanan,penandaan, penimbangan, pengolahan,pengemasan dan distribusi hendaklahdilakukan sesuai dengan prosedur atauinstruksi tertulis dan bila perlu dicatat.6.3 Seluruh bahan yang diterima hendaklahdiperiksa untuk memastikan kesesuaiannyadengan pemesanan. Wadah hendaklahdibersihkan dan bilamana perlu diberipenandaan dengan data yang sesuai.6.4 Kerusakan wadah dan masalah lain yangdapat berdampak merugikan terhadapmutu bahan hendaklah diselidiki, dicatatdan dilaporkan kepada BagianPengawasan Mutu.6.5 Bahan yang diterima dan produk jadihendaklah dikarantina secara fisik atauadministratif segera setelah diterima ataudiolah, sampai dinyatakan lulus untukpemakaian atau distribusi.GENERAL6.1 Production should be performed andsupervised by competent people.6.2 All handling of materials and products,such as receipt and quarantine,sampling, storage, labelling,dispensing, processing, packaging anddistribution should be done inaccordance with written procedures orinstructions and, where necessary,recorded.6.3 All incoming materials should bechecked to ensure that theconsignment corresponds to the order.Container should be cleaned wherenecessary and labelled with theprescribed data.6.4 Damage to containers and any otherproblem which might adversely affectthe quality of a material should beinvestigated, recorded and reported tothe Quality Control Department.6.5 Incoming materials and finishedproduct should be physically oradministrativelyquarantinedimmediately after receipt orprocessing, until they have beenreleased for use or distribution.Edisi 2006 - 36 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.6 Produk antara dan produk ruahan yangditerima hendaklah ditangani sepertipenerimaan bahan awal.6.7 Semua bahan dan produk jadi hendaklahdisimpan secara teratur pada kondisiyang disarankan oleh pabrik pembuatnyadan diatur sedemikian agar adapemisahan antar bets dan memudahkanrotasi stok.6.8 Pemeriksaan jumlah hasil nyata danrekonsiliasinya hendaklah dilakukansedemikian untuk memastikan tidak adapenyimpangan dari batas yang telahditetapkan.6.9 Pengolahan produk yang berbedahendaklah tidak dilakukan secarabersamaan atau bergantian dalam ruangkerja yang sama kecuali tidak ada risikoterjadinya campur baur ataupunkontaminasi silang.6.10 Tiap tahap pengolahan, produk danbahan hendaklah dilindungi terhadappencemaran mikroba atau pencemaranlain.6.11 Bila bekerja dengan bahan atau produkkering, hendaklah dilakukan tindakankhusus untuk mencegah debu timbulserta penyebarannya. Hal ini terutamadilakukan pada penanganan bahan yangsangat aktif atau menyebabkansensitisasi.6.12 Selama pengolahan, semua bahan,wadah produk ruahan, peralatan ataumesin produksi dan bila perlu ruang kerjayang dipakai hendaklah diberi label ataupenandaan dari produk atau bahan yangsedang diolah, kekuatan (bila ada) dannomor bets. Bila perlu, penandaan inihendaklah juga menyebutkan tahapanproses produksi.6.13 Label pada wadah, alat atau ruanganhendaklah jelas, tidak berarti ganda dandengan format yang telah ditetapkan.6.6 Intermediate and bulk productspurchased as such should be handledon receipt as though they were startingmaterials.6.7 All materials and products should bestored under the appropriateconditions established by themanufacturer and in an orderlyfashioned to permit batch segregationand stock rotation.6.8 Checks on yields, and reconciliation ofquantities, should be carried out asnecessary to ensure that there are nodiscrepancies outside acceptablelimits.6.9 Operations on different productsshould not be carried outsimultaneously or consecutively in thesame room unless there is no risk ofmix-up or cross-contamination.6.10 At every stage of processing, productsand materials should be protectedfrom microbial and othercontamination.6.11 When working with dry materials andproducts, special precautions shouldbe taken to prevent the generation anddissemination of dust. This appliesparticularly to the handling of highlyactive or sensitising materials.6.12 At all times during processing, allmaterials, bulk containers, major itemsof equipment and where appropriaterooms used should be labelled orotherwise identified with an indicationof the product or material beingprocessed, its strength (whereapplicable) and batch number. Whereapplicable, this indication should alsomention the stage of production.6.13 Labels applied to containers,equipment or premises should beclear, unambiguous and in theEdisi 2006 - 37 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.21 Tiap pengiriman atau bets bahan awalhendaklah diberi nomor rujukan yangakan menunjukkan identitas pengirimanatau bets selama penyimpanan danpengolahan. Nomor tersebut hendaklahjelas tercantum pada label wadah untukmemungkinkan akses ke catatan lengkaptentang pengiriman atau bets yang akandiperiksa.6.22 Apabila dalam satu pengiriman terdapatlebih dari satu bets maka untuk tujuanpengambilan sampel, pengujian danpelulusan, hendaklah dianggap sebagaibets yang terpisah.6.23 Pada tiap penerimaan hendaklahdilakukan pemeriksaan visual tentangkondisi umum, keutuhan wadah dansegelnya, ceceran dan kemungkinanadanya kerusakan bahan, dan tentangkesesuaian catatan pengiriman denganlabel dari pemasok. Sampel diambil olehpersonil dan dengan metode yang telahdisetujui oleh kepala bagian PengawasanMutu.6.24 Wadah dari mana sampel bahan awaldiambil hendaklah diberi identifikasi.6.25 Sampel bahan awal hendaklah diujipemenuhannya terhadap spesifikasi.Dalam keadaan tertentu, pemenuhansebagian atau keseluruhan terhadapspesifikasi dapat ditunjukkan dengansertifikat analisis yang diperkuat denganpemastian identitas yang dilakukansendiri.6.26 Hendaklah diambil langkah yangmenjamin bahwa semua wadah padasuatu pengiriman berisi bahan awal yangbenar, dan melakukan pengamananterhadap kemungkinan salah penandaanwadah oleh pemasok.6.27 Bahan awal yang diterima hendaklahdikarantina sampai disetujui dandiluluskan untuk pemakaian oleh kepalabagian Pengawasan Mutu.6.21 Each delivery or batch of startingmaterials should be assigned areference number which will identifythe delivery or batch throughoutstorage and processing. This numbershould appear on the labels of thecontainers and permit access torecords which will enable full details ofthe delivery or batch to be checked.6.22 Different batches within one deliveryshould be regarded as separatebatches for sampling, testing andrelease purposes.6.23 Each delivery should be visuallychecked on receipt for generalcondition, integrity of container(s) andseal, spillage and possibledeterioration, and for correspondencebetween the delivery note and thesupplier’s labels and be sampled bypersonnel and methods approved bythe head of Quality Control.6.24 Bulk containers from which samplehave been taken should be identified.6.25 The sample should be tested forcompliance with the starting materialspecifications. In certaincircumstances, partial or entirecompliance with specifications may bedemonstrated by the possession of acertificate of analysis supported byfirst-hand assurance of identity.6.26 Steps should be taken to provideassurance that all containers in adelivery contain the correct startingmaterial, and to safeguard againstmislabelling of the containers by thesupplier.6.27 Deliveries of starting materials shouldbe held in quarantine until approvedand released for use on the authorityof the head of Quality Control.Edisi 2006 - 39 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.28 Bahan awal di area penyimpananhendaklah diberi label yang tepat. Labelhendaklah memuat keterangan palingsedikit sebagai berikut:‣ nama bahan dan bila perlu nomorkode bahan;‣ nomor bets/kontrol yang diberikanpada saat penerimaan bahan;‣ status bahan (misal: karantina, sedangdiuji, diluluskan, ditolak);‣ tanggal daluwarsa atau tanggal ujiulang bila perlu;‣ jika digunakan sistem penyimpanandengan komputerisasi yang divalidasilengkap, maka semua keterangan diatas tidak perlu dalam bentuk tulisanyang terbaca pada label.6.29 Label yang menunjukkan status bahanawal hendaklah ditempelkan oleh personilyang ditunjuk oleh kepala bagianPengawasan Mutu. Untuk mencegahkekeliruan, label tersebut hendaklahberbeda dengan label yang digunakanoleh pemasok misalnya denganmencantumkan nama atau logoperusahaan. Bila status bahanmengalami perubahan, maka labelpenunjuk status hendaklah juga diubah.6.30 Persediaan bahan awal hendaklahdiperiksa secara berkala untukmeyakinkan bahwa wadah tertutup rapatdan diberi label dengan benar, dan dalamkondisi yang baik. Terhadap bahantersebut hendaklah dilakukanpengambilan sampel dan pengujian ulangsecara berkala sesuai dengan spesifikasiyang ditetapkan. Pelaksanaanpengambilan sampel ulang hendaklahdiawali dengan penempelan label ujiulang dan/atau dengan menggunakansistem dokumentasi yang samaefektifnya.6.31 Bahan awal, terutama yang dapatmengalami kerusakan karena terpapar6.28 Starting materials in the storage areashould be appropriately labelled.Labels should bear at least thefollowing information :‣ the designated name of productand the internal code referencewhere applicable;‣ a batch/control number given atreceipt;‣ where appropriate, the status of thecontents (e.g. in quarantine, ontest, released, rejected);‣ where appropriate, an expiry dateor a date beyond which retesting isnecessary;‣ when fully validated computerizedstorage systems are used, all theabove information should notnecessarily be in a legible form onthe label.6.29 Labels indicating status should only beattached to starting materials bypersons appointed by the personresponsible for quality control. Suchlabels should be of a nature or formwhich prevents confusion with anysimilar labels previously used by thematerial supplier (e.g. they shouldbear the company name or logo). Asthe status of the material changes, thestatus-labels should be changedaccordingly.6.30 Stock of starting materials should beinspected at intervals to ensure thatthe containers are properly closed andlabelled, and in good condition. Theyshould be re-sampled and re-tested atintervals given in the starting materialspecification. Such re-sampling shouldbe initiated by the application of retestlabels and/or by similarly effectivedocumentary systems.6.31 Starting materials, particularly thosewhich may deteriorate on exposure toEdisi 2006 - 40 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksipada panas, hendaklah disimpan didalam ruangan yang suhu udaranyadikendalikan dengan ketat; bahan yangpeka terhadap kelembaban dan/ataucahaya hendaklah disimpan denganbenar di dalam ruangan yangdikendalikan kondisinya.6.32 Penyerahan bahan awal untuk produksihendaklah dilakukan hanya oleh personilyang berwenang sesuai dengan proseduryang telah disetujui. Catatan persediaanbahan hendaklah disimpan dengan baikagar rekonsiliasi persediaan dapatdilakukan.6.33 Alat timbang hendaklah diverifikasi tiaphari sebelum dipakai untuk membuktikanbahwa kapasitas, ketelitian danketepatannya memenuhi persyaratansesuai dengan jumlah bahan yang akanditimbang.6.34 Semua bahan awal yang ditolakhendaklah diberi penandaan yangmenyolok, ditempatkan terpisah dandimusnahkan atau dikembalikan kepadapemasoknya.Chapter 6 - Productionheat, should be stored in strictly airconditioned rooms; materials sensitiveto humid and/or light should be storedin appropriately controlled condition.6.32 Starting materials should be issued foruse only by an authorized personusing an approved procedure. Stockrecord should be maintained so thatstock reconciliations can be made.6.33 Weighing equipment should be verifieddaily prior to use as accurate andshould have capacity, accuracy andprecision appropriate to the amount ofmaterial to be weighed.6.34 All rejected starting materials should beconspicuously identified, placedseparately and should be destroyed orreturned to the supplier.VALIDASI PROSES6.35 Studi validasi hendaklah memperkuatpelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuaidengan prosedur yang telah ditetapkan.Hasil validasi dan kesimpulan hendaklahdicatat.6.36 Sebelum suatu Prosedur PengolahanInduk diterapkan, hendaklah diambillangkah untuk membuktikan prosedurtersebut cocok untuk pelaksanaanproduksi rutin, dan bahwa proses yangtelah ditetapkan dengan menggunakanbahan dan peralatan yang telahditentukan, akan senantiasamenghasilkan produk yang memenuhipersyaratan mutu.6.37 Perubahan yang berarti dalam proses,peralatan atau bahan hendaklah disertaidengan tindakan validasi ulang untukmenjamin bahwa perubahan tersebutPROCESS VALIDATION6.35 Validation studies should reinforceGood Manufacturing Practice and beconducted in accordance with definedprocedures. Results and conclusionsshould be recorded.6.36 When any master processingprocedure is adopted, steps should betaken to demonstrate that it is suitablefor routine operation and that thedefined process, using materials andequipment specified, will consistentlyyield a product of the required quality.6.37 Significant changes in process,equipment or materials should beaccompanied by further validationsteps to ensure that the changesEdisi 2006 - 41 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksiakan tetap menghasilkan produk yangmemenuhi persyaratan mutu.6.38 Hendaklah secara rutin dilakukan validasidan/atau peninjauan ulang secara kritisterhadap proses dan prosedur produksiuntuk memastikan bahwa proses danprosedur tersebut tetap mampumemberikan hasil yang diinginkan.PENCEGAHAN PENCEMARAN SILANG6.39 Pencemaran bahan awal atau produkoleh bahan atau produk lain harusdihindarkan. Risiko pencemaran silang inidapat timbul akibat tidak terkendalinyadebu, gas, uap, percikan atau organismedari bahan atau produk yang sedangdiproses, dari sisa yang tertinggal padaalat dan pakaian kerja operator. Tingkatrisiko pencemaran ini tergantung darijenis pencemar dan produk yangtercemar. Di antara pencemar yangpaling berbahaya adalah bahan yangdapat menimbulkan sensitisasi kuat,preparat biologis yang mengandungmikroba hidup, hormon tertentu, bahansitotoksik, dan bahan lain berpotensitinggi. Produk yang paling terpengaruholeh pencemaran adalah sediaanparenteral, sediaan yang diberikan dalamdosis besar dan/atau sediaan yangdiberikan dalam jangka waktu yangpanjang.6.40 Tiap tahap proses, produk dan bahanhendaklah dilindungi terhadap pencemaranmikroba dan pencemaran lain.6.41 Pencemaran silang hendaklah dihindaridengan tindakan teknis atau pengaturanyang tepat, misalnya:‣ produksi di dalam gedung terpisah(diperlukan untuk produk sepertipenisilin, hormon seks, sitotoksiktertentu, vaksin hidup, dan sediaanyang mengandung bakteri hidup danproduk biologi lain serta produkdarah);‣ tersedia ruang penyangga udara danpenghisap udara;Chapter 6 - Productioncontinue to yield consistently a productof the required quality.6.38 Processes and procedures shouldundergo periodic critical revalidation toensure that they remain capable ofachieving the intended results.PREVENTION OF CROSS-CONTAMINATION IN PRODUCTION6.39 Contamination of a starting material orof a product by another material orproduct must be avoided. This risk ofaccidental cross-contamination arisesfrom the uncontrolled release of dust,gases, vapours, sprays or organismsfrom materials and products inprocess, from residues on equipment,and from operators' clothing. Thesignificance of this risk varies with thetype of contaminant and of productbeing contaminated. Amongst themost hazardous contaminants arehighly sensitising materials, biologicalpreparations containing livingorganisms, certain hormones,cytotoxics, and other highly activematerials. Products in whichcontamination is likely to be mostsignificant are those administered byinjection, those given in large dosesand/or over a long time.6.40 At every stage of processing, productsand materials should be protectedfrom microbial and othercontamination.6.41 Cross-contamination should beavoided by appropriate technical ororganizational measures , for example:‣ production in separate building(required for products such aspenicillins, sex hormones, certaincytotoxics, live vaccines, livebacterial preparations and someother biologicals as well as bloodproducts);‣ providing appropriate air-locks andair extraction;Edisi 2006 - 42 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production‣ memperkecil risiko pencemaran yangdisebabkan oleh udara yang disirkulasiulang atau masuknya udara yang tidakdiolah atau udara yang diolah secaratidak memadai;‣ memakai pakaian pelindung yangsesuai di area di mana produk yangberisiko tinggi terhadap pencemaransilang diproses;‣ melaksanakan prosedur pembersihandan dekontaminasi yang terbuktiefektif, karena pembersihan alat yangtidak efektif umumnya merupakansumber pencemaran silang;‣ menggunakan sistem self-contained;‣ pengujian residu dan menggunakanlabel status kebersihan pada alat.6.42 Tindakan pencegahan terhadappencemaran silang dan efektifitasnyahendaklah diperiksa secara berkalasesuai prosedur yang ditetapkan.‣ minimizing the risk of contaminationcaused by recirculation or re-entryof untreated or insufficiently treatedair;‣ keeping protective clothing insideareas where products with specialrisk of cross-contamination areprocessed;‣ using cleaning anddecontamination procedures ofknown effectiveness, as ineffectivecleaning of equipment is a commonsource of cross-contamination;‣ using “self contained system”;‣ testing for residues and use ofcleaning status labels onequipment.6.42 Measures to prevent crosscontaminationand their effectivenessshould be checked periodicallyaccording to set procedures.SISTEM PENOMORAN BETS/LOT6.43 Hendaklah tersedia sistem yangmenjelaskan secara rinci penomoranbets/lot dengan tujuan untuk memastikanbahwa tiap bets/lot produk antara, produkruahan atau produk jadi dapatdiidentifikasi.6.44 Sistem penomoran bets/lot yangdigunakan pada tahap pengolahan dantahap pengemasan hendaklah salingberkaitan.6.45 Sistem penomoran bets/lot hendaklahmenjamin bahwa nomor bets/lot yangsama tidak dipakai secara berulang.6.46 Alokasi nomor bets/lot hendaklah segeradicatat dalam suatu buku log. Catatantersebut hendaklah mencakup tanggalpemberian nomor, identitas produk danukuran bets/lot yang bersangkutan.BATCH AND LOT NUMBERING SYSTEM6.43 There should be a system describingthe details of the batch and lotnumbering set up with the objective ofensuring that each batch or lotintermediate, bulk or finished productis identified with a specific batch or lotnumber.6.44 A batch and lot numbering systemapplied to a processing stage and tothe respective packaging stage shouldbe relate to each other.6.45 The batch and lot numbering systemshould be defined to assure that thesame batch or lot number will not berepeatedly used.6.46 Batch or lot numbers allocation shouldbe immediately recorded in a logbook.The record should include date ofallocation, product identity and size ofbatch or lot.Edisi 2006 - 43 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - ProductionPENIMBANGAN DAN PENYERAHAN6.47 Penimbangan atau penghitungan danpenyerahan bahan awal, bahanpengemas, produk antara dan produkruahan dianggap sebagai bagian darisiklus produksi dan memerlukandokumentasi serta rekonsiliasi yanglengkap. Pengendalian terhadappengeluaran bahan dan produk tersebutuntuk produksi, dari gudang, areapenyerahan, atau antar bagian produksi,adalah sangat penting.6.48 Cara penanganan, penimbangan,penghitungan dan penyerahan bahanawal, bahan pengemas, produk antara,dan produk ruahan hendaklah tercakupdalam prosedur tertulis.6.49 Semua pengeluaran bahan awal, bahanpengemas, produk antara dan produkruahan termasuk bahan tambahan yangtelah diserahkan sebelumnya keproduksi, hendaklah didokumentasikandengan benar.6.50 Hanya bahan awal, bahan pengemas,produk antara dan produk ruahan yangtelah diluluskan oleh Pengawasan Mutudan masih belum daluwarsa yang bolehdiserahkan.6.51 Untuk menghindari terjadinya campurbaur, pencemaran silang, hilangnyaidentitas dan keragu-raguan, maka hanyabahan awal, produk antara dan produkruahan yang terkait dari satu bets sajayang boleh ditempatkan dalam areapenyerahan. Setelah penimbangan,penyerahan dan penandaan, bahan awal,produk antara dan produk ruahanhendaklah diangkut dan disimpan dengancara yang benar sehingga keutuhannyatetap terjaga sampai saat pengolahanberikutnya.6.52 Sebelum penimbangan dan penyerahan,tiap wadah bahan awal hendaklahWEIGHING AND DISPENSING6.47 The weighing or counting anddispensing of starting materials,packaging materials, intermediateproducts and bulk products areconsidered as part of the productioncycle and require completedocumentation and reconciliation. Thecontrols governing issuance of thesematerials for production, fromwarehouse, dispensing area, or fromwithin the production department, areof critical importance.6.48 The method for handling, weighing,counting and dispensing startingmaterials, packaging materials,intermediate products, and bulkproducts should be included in writtenprocedures.6.49 All issuance of starting materials,packaging materials, intermediateproducts and bulk products includingthose for additional materials forproduction orders already dispensedshould be properly documented.6.50 Only starting materials, packagingmaterials, intermediate products andbulk products which have beenreleased by the Quality Control andwhich are within their shelf-life can bedispensed.6.51 To avoid mix-up, cross-contamination,loss of identity and confusion, only therelevant starting materials,intermediate products and bulkproducts may be located within thedispensing areas. After weighing,dispensing and labelling, the startingmaterials, intermediate products andbulk products should be transportedand stored in a manner that willpreserve its integrity until furtherprocessing.6.52 Prior to weighing and dispensing eachcontainer of starting materials shouldEdisi 2006 - 44 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksidiperiksa kebenaran penandaan,termasuk label pelulusan dari bagianPengawasan Mutu.6.53 Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alattimbang dan alat ukur yang dipakaihendaklah sesuai dengan jumlah bahanyang ditimbang atau ditakar.6.54 Untuk tiap penimbangan atau pengukuranhendaklah dilakukan pembuktiankebenaran identitas dan jumlah bahanyang ditimbang atau diukur oleh duaorang personil yang independen, danpembuktian tersebut dicatat.6.55 Ruang timbang dan penyerahanhendaklah dijaga kebersihannya. Bahanawal steril yang akan dipakai untukproduk steril hendaklah ditimbang dandiserahkan di area steril (lihat Glosarium:Ruang Steril).6.56 Kegiatan penimbangan dan penyerahanhendaklah dilakukan dengan memakaiperalatan yang sesuai dan bersih.6.57 Bahan awal, produk antara dan produkruahan yang diserahkan hendaklahdiperiksa ulang kebenarannya danditandatangani oleh supervisor produksisebelum dikirim ke bagian produksi.6.58 Sesudah ditimbang atau dihitung, bahanuntuk tiap bets hendaklah disimpandalam satu kelompok dan diberipenandaan yang jelas.Chapter 6 - Productionbe checked for proper labelling,including the approvals label fromquality control.6.53 Capacity, accuracy and precision ofweighing and measuring equipmentused should be appropriate to theamount of materials to be weighed ormeasured.6.54 For any weighing or measuringoperation two persons shouldindependently verify the correctness ofthe identity and amount of weighed ormeasured material and the verificationrecorded.6.55 Weighing and dispensing areas shouldbe maintained in a clean condition.Sterile starting materials to be used forsterile products should be weighedand dispensed in the sterile area (seeGlossary: Sterile Room).6.56 Weighing and dispensing operationsshould be carried out with suitablyclean equipment.6.57 Dispensed starting materials,intermediate and bulk products shouldbe rechecked for accuracy and signedby the production supervisor prior todelivery to the production area.6.58 Materials dispensed for each batchshould be kept together andconspicuously labelled as such.PENGEMBALIAN6.59 Semua bahan awal, bahan pengemas,produk antara dan produk ruahan yangdikembalikan ke gudang penyimpananhendaklah didokumentasikan denganbenar dan direkonsiliasi.6.60 Bahan awal, bahan pengemas, produkantara dan produk ruahan hendaklahtidak dikembalikan ke gudangpenyimpanan kecuali memenuhispesifikasi yang telah ditetapkan.RETURNS6.59 All starting materials, packagingmaterials, intermediate and bulkproducts returned to storage areasshould be properly documented andreconciled.6.60 Starting materials, packagingmaterials, intermediate and bulkproducts should not be returned tostorage areas unless they meet theirdefined specification.Edisi 2006 - 45 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - ProductionPENGOLAHAN6.61 Semua bahan yang dipakai di dalampengolahan hendaklah diperiksa sebelumdipakai.6.62 Kegiatan pembuatan produk yangberbeda tidak boleh dilakukan bersamaanatau berurutan di dalam ruang yang samakecuali tidak ada risiko terjadinya campurbaur atau pencemaran silang.6.63 Kondisi lingkungan di area pengolahanhendaklah dipantau dan dikendalikanagar selalu berada pada tingkat yangdipersyaratkan untuk kegiatanpengolahan. Sebelum kegiatanpengolahan dimulai hendaklah diambillangkah untuk memastikan areapengolahan dan peralatan bersih danbebas dari bahan awal, produk ataudokumen yang tidak diperlukan untukkegiatan pengolahan yang akandilakukan.6.64 Semua peralatan yang dipakai dalampengolahan hendaklah diperiksa sebelumdigunakan. Peralatan hendaklahdinyatakan bersih secara tertulis sebelumdigunakan.6.65 Semua kegiatan pengolahan hendaklahdilaksanakan mengikuti prosedur yangtertulis. Tiap penyimpangan hendaklahdipertanggungjawabkan dan dilaporkan.6.66 Wadah dan tutup yang dipakai untukbahan yang akan diolah, produk antaradan produk ruahan hendaklah bersih dandibuat dari bahan yang tepat sifat danjenisnya untuk melindungi produk ataubahan terhadap pencemaran ataukerusakan.6.67 Semua wadah dan peralatan yang berisiproduk antara hendaklah diberi labeldengan benar yang menunjukkan tahappengolahan. Sebelum label ditempelkan,semua penandaan terdahulu hendaklahdihilangkan.PROCESSING6.61 All materials utilized in processingshould be checked before use.6.62 Operations on different productsshould not be carried outsimultaneously or consecutively in thesame room unless there is no risk ofmix-up or cross-contamination.6.63 The environment of an area should bemonitored and controlled to the degreerequired for the operation to beperformed. Before any processingoperation begins steps should betaken to ensure that the work area andequipment are clean and free from anystarting material, product, or documentnot required for the current operation.6.64 All equipment employed in processingshould be checked before use.Equipment should be certified inwriting as clean before use.6.65 All operations should be performed inaccordance with the writtenprocedures. Any deviation should bejustified and reported.6.66 Containers and closures used formaterials awaiting processing, forintermediate products and for bulkproducts should be clean and of anature and type which preventcontamination or deterioration of theproduct or material.6.67 All containers and equipment holdingintermediate products should beproperly labelled as to identify thestage of processing. Before applyingthe labels, all inappropriate labels ormarks previously applied should becompletely removed.Edisi 2006 - 46 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.68 Semua produk antara dan ruahanhendaklah diberi label dengan benar dandikarantina sampai diluluskan oleh bagianPengawasan Mutu.6.69 Semua pengawasan-selama-proses yangdipersyaratkan hendaklah dicatat denganakurat pada saat pelaksanaannya.6.70 Hasil nyata tiap tahap pengolahan betshendaklah dicatat dan diperiksa sertadibandingkan dengan hasil teoritis.6.71 Dalam semua tahap pengolahanperhatian utama hendaklah diberikankepada masalah pencemaran silang.6.72 Batas waktu dan kondisi penyimpananproduk dalam-proses hendaklahditetapkan.6.73 Untuk sistem komputerisasi yang kritishendaklah disiapkan sistem penggantimanakala terjadi kegagalan.6.68 All intermediate and bulk productsshould be properly labelled andquarantined until approved andreleased by quality control.6.69 All required in-process controls shouldbe accurately recorded at the time ofperformance.6.70 The actual yield of each processingstep of a production batch should berecorded and checked against thetheoretical yield.6.71 In all stages of processing, particularattention should be paid to theproblem of cross-contamination.6.72 Storage time limit and condition of inprocessmaterials should be definedand established.6.73 Critical computer-dependent systemsshould have alternate systemsavailable in the event of a systemfailure.BAHAN DAN PRODUK KERING6.74 Untuk mengatasi masalah pengendaliandebu dan pencemaran silang yang terjadipada saat penanganan bahan dan produkkering, perhatian khusus hendaklahdiberikan pada desain, pemeliharaanserta penggunaan sarana dan peralatan.Apabila layak hendaklah dipakai sistempembuatan tertutup atau metode lainyang sesuai.6.75 Sistem penghisap udara yang efektifhendaklah dipasang dengan letak lubangpembuangan sedemikian rupa untukmenghindarkan pencemaran dari produkatau proses lain. Sistem penyaringanudara yang efektif atau sistem lain yangsesuai hendaklah dipasang untukmenyaring debu. Pemakaian alatpenghisap debu pada pembuatan tabletdan kapsul sangat dianjurkan.DRY MATERIALS AND PRODUCTS6.74 To overcome problem of dust controland cross-contamination created inhandling of dry materials and productsspecial attention is needed in thedesign, maintenance and use ofpremises and equipment. Encloseddust-containing production systems orother suitable methods should beemployed if feasible.6.75 Effective air-extraction systems shouldbe installed with discharge pointssituated to avoid contamination ofother products or processes. Effectivefiltration or other appropriate systemsshould be installed to retain dust.Tablet and capsule dedusting devicesare recommended.Edisi 2006 - 47 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.76 Perhatian khusus hendaklah diberikanuntuk melindungi produk terhadappencemaran serpihan logam atau gelas.Pemakaian peralatan gelas sedapatmungkin dihindarkan. Ayakan, punch dandie hendaklah diperiksa terhadapkeausan atau kerusakan sebelum dansetelah pemakaian.6.77 Hendaklah dijaga agar tablet atau kapsultidak ada yang terselip atau tertinggaltanpa terdeteksi di mesin, alat penghitungatau wadah produk ruahan.Pencampuran dan Granulasi6.78 Mesin pencampur, pengayak danpengaduk hendaklah dilengkapi dengansistem pengendali debu, kecualidigunakan sistem tertutup.6.79 Parameter operasional yang kritis(misalnya waktu, kecepatan dan suhu)untuk tiap proses pencampuran,pengadukan dan pengeringan hendaklahtercantum dalam dokumen produksiinduk, dan dipantau selama prosesberlangsung serta dicatat dalam catatanbets.6.80 Kantong filter yang dipasang pada mesinpengering fluid bed tidak boleh dipakaiuntuk produk yang berbeda tanpapencucian lebih dahulu. Untuk produkyang berisiko tinggi atau yang dapatmenimbulkan sensitisasi hendaklahdigunakan kantong filter khusus bagimasing-masing produk. Udara yangmasuk ke dalam alat pengering inihendaklah disaring. Hendaklah dilakukantindakan pengamanan untuk mencegahpencemaran silang oleh debu yang keluardari alat pengering tersebut.6.81 Pembuatan dan penggunaan larutan ataususpensi hendaklah dilaksanakansedemikian rupa sehingga risikopencemaran atau pertumbuhan mikrobadapat diperkecil.6.76 To protect against contamination of theproduct by fragments of metal or glassspecial care should be taken. Use ofglass equipment is to be avoided.Screens, sieves, punches and diesshould be checked for wear orbreakage before and after each use.6.77 Care should be taken to guard againsttablets or capsules which may lodgeand remain undetected in equipment,counters or bulk containers.Mixing and Granulating6.78 Unless operated as a closed system,mixing, sifting and blending equipmentshould be fitted with a dust controlsystem.6.79 Critical operating parameters (e.g.time, speed and temperature) for eachmixing, blending and drying operationshould be laid down in the masterproduction document, monitoredduring processing and recorded in thebatch records.6.80 Filter bags fitted to fluid bed dryersshould not be used for differentproducts, without being washedbetween use. With certain highlypotent or sensitizing products, bagsspecific to one product only should beused. Air entering the drier should befiltered. Steps should be taken toprevent cross-contamination by dust inthe air leaving the drier.6.81 Solutions or suspensions should bemade and used in a manner whichminimizes the risk of contamination ormicrobial growth.Edisi 2006 - 48 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - ProductionPencetak Tablet6.82 Mesin pencetak tablet hendaklahdilengkapi dengan fasilitas pengendalidebu yang efektif dan ditempatkansedemikian rupa untuk menghindaricampur baur antar produk. Tiap mesinhendaklah ditempatkan dalam ruanganterpisah. Kecuali mesin tersebutdigunakan untuk produk yang sama ataudilengkapi sistem pengendali udara yangtertutup maka dapat ditempatkan dalamruangan tanpa pemisah.6.83 Untuk mencegah campur baur perludilakukan pengendalian yang memadaibaik secara fisik, prosedural maupunpenandaan.6.84 Hendaklah selalu tersedia alat timbangyang akurat dan telah dikalibrasi untukpemantauan bobot tablet selama-proses.6.85 Tablet yang diambil dari ruang pencetaktablet untuk keperluan pengujian ataukeperluan lain tidak boleh dikembalikanlagi ke dalam bets yang bersangkutan.6.86 Tablet yang ditolak atau yang disingkirkanhendaklah ditempatkan dalamwadah yang ditandai dengan jelasmengenai status dan jumlahnya dicatatpada catatan pengolahan bets.6.87 Tiap kali sebelum dipakai, punch dan diehendaklah diperiksa keausan dankesesuaiannya terhadap spesifikasi.Catatan pemakaian hendaklah disimpan.Penyalutan6.88 Udara yang dialirkan ke dalam pancipenyalut untuk pengeringan hendaklahdisaring dan mempunyai mutu yangtepat.6.89 Larutan penyalut hendaklah dibuat dandigunakan dengan cara sedemikian rupauntuk mengurangi risiko partumbuhanmikroba. Pembuatan dan pemakaianlarutan penyalut hendaklah didokumentasikan.Compression6.82 Tablet compressing machines shouldbe provided with effective dust controlfacilities and be situated to avoidproduct mix-up. Unless the sameproduct is being made on eachmachine, or unless the compressingmachine itself provides its ownenclosed air controlled environment,the machines should be situated inseparate cubicles.6.83 There should be a suitable physical,procedural and labelling control toprevent mix-up.6.84 Accurate calibrated check weighingequipment should be readily availableand used for in-process monitoring oftablets weights.6.85 Tablets removed from a compressingcubicle or station for testing or otherpurposes should not be returned to thebatch.6.86 Rejected or discarded tablets shouldbe placed in containers clearlyidentifying them as such and thequantity recorded in the batchprocessing record.6.87 Punches and dies should be examinedbefore each use for wear andcompliance with specification. A recordof their use should be maintained.Coating6.88 Air supplied to coating pans for dryingpurposes should be filtered and ofsuitable quality.6.89 Coating solutions should be made andused in a manner which will minimizethe risk microbial growth. Theirpreparation and use should bedocumented.Edisi 2006 - 49 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - ProductionPengisian Kapsul Keras6.90 Cangkang kapsul hendaklah diperlakukansebagai bahan awal. Cangkangkapsul hendaklah disimpan dalam kondisiyang dapat mencegah kekeringan dankerapuhan atau efek lain yangdisebabkan oleh kelembaban.6.91 Persyaratan-persyaratan yang tertulispada 6.82 – 6.87 pada “Pencetak Tablet”juga berlaku untuk pengisian kapsulkeras.Penandaan Tablet Salut dan Kapsul6.92 Hendaklah diberikan perhatian khususuntuk menghindari campur baur selamaproses penandaan tablet salut dankapsul. Bilamana dilakukan penandaanpada produk atau bets yang berbedadalam saat yang bersamaan hendaklahdilakukan pemisahan yang memadai.6.93 Tinta yang digunakan untuk penandaanhendaklah yang memenuhi persyaratanuntuk bahan makanan.6.94 Hendaklah diberikan perhatian khususuntuk menghindari campur baur selamaproses pemeriksaan, penyortiran danpemolesan kapsul dan tablet salut.CAIRAN, KRIM DAN SALEP (non-steril)6.95 Produk cairan, krim dan salep hendaklahdiproduksi sedemikian rupa agarterlindung dari pencemaran mikroba danpencemaran lain. Penggunaan sistemtertutup untuk produksi dan transfersangat dianjurkan. Area produksi di manaproduk atau wadah bersih tanpa tutupterpapar ke lingkungan hendaklah diberiventilasi yang efektif dengan udara yangdisaring.6.96 Tangki, wadah, pipa dan pompa yangdigunakan hendaklah didesain dandipasang sedemikian rupa sehinggamemudahkan pembersihan dan bila perludisanitasi. Dalam mendesain peralatanhendaklah diperhatikan agar sesedikitHard Capsule Filling6.90 Empty capsule shells should beregarded as starting materials andtreated accordingly. They should bestored under conditions which willprevent drying and brittleness or othereffects of moisture.6.91 Requirements in Sections 6.82 - 6.87of Compression also apply to hardcapsule filling.Coated Tablet and Capsule Printing6.92 Special care should be taken to avoidproduct mix-up during any printing ofcoated tablets and capsule. Wheredifferent products or different batchesof the same product are printed at thesame time, the operations should beadequately segregated.6.93 The printing ink should be an edibleink.6.94 Care should be taken to avoid mix-upduring the inspection, sorting andpolishing of capsules and tablets.LIQUIDS, CREAMS AND OINMENTS (nonsterile)6.95 Liquids, creams and ointments shouldbe produced so as to protect theproduct from microbial and othercontamination. The use of closedsystems of production and transfer isstrongly recommended. Productionareas where the products or openclean containers are exposed shouldbe effectively ventilated with filteredair.6.96 Tanks, containers, pipe-works andpumps should be designed andinstalled so that they may be readilycleaned and if necessary sanitized. Inparticular, equipment design shouldinclude a minimum of dead-legs orEdisi 2006 - 50 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksimungkin adanya sambungan mati (deadlegs)atau ceruk di mana residu dapatterkumpul dan menyebabkanperkembangbiakan mikroba.6.97 Penggunaan peralatan dari kaca sedapatmungkin dihindarkan. Baja tahan karatbermutu tinggi merupakan bahan pilihanuntuk bagian peralatan yang bersentuhandengan produk.6.98 Kualitas kimia dan mikrobiologi air yangdigunakan hendaklah ditetapkan danselalu dipantau. Pemeliharaan sistem airhendaklah diperhatikan untukmenghindari perkembangbiakan mikroba.Sanitasi secara kimiawi pada sistemair hendaklah diikuti pembilasan yangprosedurnya telah divalidasi agar sisabahan sanitasi dapat dihilangkan secaraefektif.6.99 Perhatian hendaklah diberikan padatransfer bahan melalui pipa untukmemastikan bahan tersebut ditransfer ketujuan yang benar.6.100 Apabila jaringan pipa digunakan untukmengalirkan bahan awal atau produkruahan, hendaklah diperhatikan agarsistem tersebut mudah dibersihkan.Jaringan pipa hendaklah didesain dandipasang sedemikian rupa sehinggamudah dibongkar dan dibersihkan.6.101 Ketelitian sistem pengukur hendaklahdiverifikasi. Tongkat pengukur hanyaboleh digunakan untuk bejana tertentudan telah dikalibrasi untuk bejana yangbersangkutan. Tongkat pengukurhendaklah terbuat dari bahan yang tidakbereaksi dan tidak menyerap (misal:bukan kayu).6.102 Perhatian hendaklah diberikan untukmempertahankan homogenitas campuran,suspensi dan produk lain selamapengisian. Proses pencampuran danpengisian hendaklah divalidasi.Perhatian khusus hendaklah diberikanpada awal pengisian, sesudahpenghentian dan pada akhir prosesChapter 6 - Productionsites where residues can accumulateand promote microbial proliferation.6.97 The use of glass apparatus should beavoided wherever possible. Highquality stainless steel is often thematerial of choice for parts coming intocontact with product.6.98 The chemical and microbiologicalquality of the water used should bespecified and monitored. Care shouldbe taken in the maintenance of watersystem in order to avoid the risk ofmicrobial proliferation. After anychemical sanitization of the watersystems, a validated flushingprocedure should be followed toensure that the sanitizing agent hasbeen effectively removed.6.99 Care should be taken whentransferring materials throughpipelines to ensure that they aredelivered to their correct destination.6.100 Where pipelines are used for deliveryof ingredients or supply of bulkproducts, care should be taken toensure that such systems are easy toclean. Pipe-work should be designedand installed so that it may be readilydismantled and cleaned.6.101 Measuring systems should beverified as accurate. Where dipsticksare used, they should be usedonly with the particular vessel forwhich they have been calibrated.They should be made of suitablenon-reactive, non-absorptive material(e.g. not wood).6.102 Care should be taken to maintain thehomogenity of mixtures,suspensions, etc. during filling.Mixing and filling processes shouldbe validated. Special care should betaken at the beginning of a fillingprocess, after stoppages and at theend of the process to ensure thatEdisi 2006 - 51 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksipengisian untuk memastikan produkselalu dalam keadaan homogen.6.103 Apabila produk ruahan tidak langsungdikemas hendaklah dibuat ketetapanmengenai waktu paling lama produkruahan boleh disimpan serta kondisipenyimpanannya dan ketetapan inihendaklah dipatuhi.Chapter 6 - Productionhomogenity is maintained.6.103 When the bulk product is notimmediately packaged, the maximumperiod of storage and the storageconditions should be specified andadhered to.BAHAN PENGEMAS6.104 Pengadaan, penanganan dan pengawasanbahan pengemas primer danbahan pengemas cetak serta bahancetak lain hendaklah diberi perhatianyang sama seperti terhadap bahanawal.6.105 Perhatian khusus hendaklah diberikankepada bahan cetak. Bahan cetaktersebut hendaklah disimpan dengankondisi keamanan yang memadai danorang yang tidak berkepentingandilarang masuk. Label lepas dan bahancetak lepas lain hendaklah disimpandan diangkut dalam wadah tertutupuntuk menghindarkan campur baur.Bahan pengemas hendaklah diserahkankepada orang yang berhak sesuaiprosedur tertulis yang disetujui.6.106 Tiap penerimaan atau tiap bets bahanpengemas primer hendaklah diberinomor yang spesifik atau penandaanyang menunjukkan identitasnya.6.107 Bahan pengemas primer, bahanpengemas cetak atau bahan cetak lainyang tidak berlaku lagi atau obsolethendaklah dimusnahkan dan pemusnahannyadicatat.6.108 Untuk menghindari campur baur, hanyasatu jenis bahan pengemas cetak ataubahan cetak tertentu saja yangdiperbolehkan diletakkan di tempatkodifikasi pada saat yang sama.Hendaklah ada sekat pemisah yangmemadai antar tempat kodifikasitersebut.PACKAGING MATERIALS6.104 The purchase, handling and controlof primary and printed packagingmaterials as well as other printedmaterials shall be accorded attentionsimilar to that given to startingmaterials.6.105 Particular attention should be paid toprinted materials. They should bestored in adequately secureconditions such as to excludeunauthorized access. Cut labels andother loose printed materials shouldbe stored and transported inseparate closed containers so as toavoid mix-ups. Packaging materialsshould be issued for use only byauthorized personnel following anapproved and documentedprocedure.6.106 Each delivery or batch of printed orprimary packaging material shouldbe given a specific reference numberor identification mark.6.107 Outdated or obsolete primarypackaging material, printedpackaging material or other printedmaterial should be destroyed andthis disposal recorded.6.108 To avoid mix-up, only one particularprinted packaging material or printedmaterial is permitted in a singlecoding station at a time. Adequatesegregation should be maintainedbetween coding stationsEdisi 2006 - 52 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiKEGIATAN PENGEMASAN6.109 Kegiatan pengemasan berfungsimembagi dan mengemas produkruahan menjadi produk jadi.Pengemasan hendaklah dilaksanakandi bawah pengendalian yang ketat untukmenjaga identitas, keutuhan dan mutuproduk akhir yang dikemas.6.110 Hendaklah ada prosedur tertulis yangmenguraikan penerimaan danidentifikasi produk ruahan dan bahanpengemas, pengawasan untukmenjamin bahwa produk ruahan danbahan pengemas cetak dan bukancetak serta bahan cetak lain yang akandipakai adalah benar, pengawasanselama-prosespengemasan rekonsiliasiterhadap produk ruahan, bahanpengemas cetak dan bahan cetak lain,serta pemeriksaan hasil akhirpengemasan. Semua kegiatanpengemasan hendaklah dilaksanakansesuai dengan instruksi yang diberikandan menggunakan bahan pengemasyang tercantum dalam ProsedurPengemasan Induk. Rincian pelaksanaanpengemasan hendaklah dicatatdalam Catatan Pengemasan Bets.6.111 Sebelum kegiatan pengemasan dimulai,hendaklah dilakukan pemeriksaan untukmemastikan bahwa area kerja danperalatan telah bersih serta bebas dariproduk lain, sisa produk lain ataudokumen lain yang tidak diperlukanuntuk kegiatan pengemasan yangbersangkutan.6.112 Semua penerimaan produk ruahan,bahan pengemas dan bahan cetak lainhendaklah diperiksa dan diverifikasikebenarannya terhadap ProsedurPengemasan Induk atau perintahpengemasan khusus.Pra-kodifikasi Bahan Pengemas6.113 Label, karton dan bahan pengemas danbahan cetak lain yang memerlukan pra-PACKAGING OPERATIONSChapter 6 - Production6.109 The function of the packagingoperation is to subdivide andpackage bulk product into finishedproduct. These operations should beperformed under strict controlsdesigned to protect the identity,integrity and quality of the finalpackage.6.110 There should be written proceduresdescribing the receipt andidentification of bulk and packagingmaterials, proper controls to assurethat the correct bulk, printed andunprinted packaging materials, andother printed materials are used, therequired in-process- control thereconciliation of bulk products,printed packaging materials andother printed materials, and finalpackage examination. All packagingoperations should proceed inaccordance with the instructionsgiven and using the specifiedmaterials in the Master PackagingProcedure. Details of the operationshould be recorded on the BatchPackaging Record.6.111 Before a packaging operation begins,checks should be carried out toensure that the work area andequipment are clean and free fromany products, product residues ordocuments not required for theoperation.6.112 All deliveries of bulk product,packaging materials and otherprinted materials should be checkedand verified for their correctnessagainst the Master PackagingProcedure or a specific packagingorder.Pre-coding of Components6.113 Labels, cartons, packaging materialsand other printed materials thatEdisi 2006 - 53 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksikodifikasi dengan nomor bets/lot,tanggal daluwarsa dan informasi lainsesuai dengan perintah pengemasanhendaklah diawasi dengan ketat padatiap tahap proses, sejak diterima darigudang sampai menjadi bagian dariproduk atau dimusnahkan.6.114 Bahan pengemas dan bahan cetak lainyang sudah dialokasikan untuk prakodifikasihendaklah disimpan di dalamwadah yang tertutup rapat danditempatkan di area terpisah sertaterjamin keamanannya.6.115 Proses pra-kodifikasi bahan pengemasdan bahan cetak lain hendaklahdilakukan di area yang terpisah darikegiatan pengemasan lainnya.6.116 Seluruh bahan pengemas dan bahancetak lain yang telah diberi prakodifikasihendaklah diperiksa sebelumditransfer ke area pengemasan.Kesiapan Jalur6.117 Segera sebelum menempatkan bahanpengemas dan bahan cetak lain padajalur pengemasan, personil penanggungjawab yang ditunjuk dari bagianpengemasan hendaklah melakukanpemeriksaan kesiapan jalur sesuaidengan prosedur tertulis yang disetujuioleh kepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu), untuk:a) memastikan bahwa semua bahandan produk yang sudah dikemas darikegiatan pengemasan sebelumnyatelah benar disingkirkan dari jalurpengemasan dan area sekitarnya;b) memeriksa kebersihan jalur dan areasekitarnya: danc) memastikan kebersihan peralatanyang akan dipakai.Praktik Pengemasan6.118 Risiko kesalahan terjadi dalampengemasan dapat diperkecil denganChapter 6 - Productionrequire pre-coding with a batchnumber or lot number, expirationdate, or other information specific toa given packaging order should bestrictly controlled at all stages of theprocess, from the time of deliveryfrom the warehouse until becomeparts of finished packages or aredestroyed.6.114 Packaging materials and otherprinted materials allocated for precodingshould be stored in sealedcontainers within an appropriate areafor proper security and segregation.6.115 Pre-coding of packaging materialsand other printed materials shouldtake place in an area isolated fromother packaging operations.6.116 All pre-coded packaging materialsand other printed materials should bechecked before transfer to packagingarea.Line Clearance6.117 Immediately prior to the placement ofpackaging materials and otherprinted materials on the packagingline, a line clearance check shouldbe made by a designatedresponsible packaging person inaccordance with a written lineclearance procedure, approved bythe head of Quality Management(Quality Assurance), to:a) verify that all materials andpackaged products from theprevious packaging operationhave been removed from thepackaging line and line area;b) check the line and immediate areafor general cleanliness; andc) verify that the equipment hasbeen properly cleaned.Packaging Practices6.118 Risk of packaging errors can beminimized by the following means:Edisi 2006 - 54 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksicara sebagai berikut:a) menggunakan label dalam gulungan;b) pemberian penandaan bets padajalur pemasangan label;c) dengan menggunaan alat pemindaidan penghitung label elektronis;d) label dan bahan cetak lain didesainsedemikian rupa sehingga masingmasingmempunyai tanda khususuntuk tiap produk yang berbeda; dane) di samping pemeriksaan secaravisual selama pengemasanberlangsung, hendaklah dilakukanpula pemeriksaan secaraindependen oleh bagianPengawasan Mutu selama dan padaakhir proses pengemasan.6.119 Produk yang penampilannya miriphendaklah tidak dikemas pada jaluryang berdampingan kecuali adapemisahan secara fisik.6.120 Pada tiap jalur pengemasan nama dannomor bets produk yang sedangdikemas hendaklah dapat terlihatdengan jelas.6.121 Wadah yang dipakai untuk menyimpanproduk ruahan, produk yang barusebagian dikemas, atau sub-betshendaklah diberi label atau penandaanyang menunjukkan identitas, jumlah,nomor bets dan status produk tersebut.6.122 Wadah yang akan diisi hendaklahdiserahkan ke jalur atau tempatpengemasan dalam keadaan bersih.6.123 Semua personil bagian pengemasanhendaklah memperoleh pelatihan agarmemahami persyaratan pengawasanselama-prosesdan melaporkan tiappenyimpangan yang ditemukan padasaat mereka menjalankan tanggungjawab spesifik tersebut.Chapter 6 - Production6.124 Area pengemasan hendaklahdibersihkan secara teratur dan seringselama jam kerja dan tiap adatumpahan bahan. Personil kebersihanhendaklah diberi pelatihan untuk tidakmelakukan praktik yang dapat menyea)the use of roll-feed labels;b) on-line batch coding;c) use of electronic code readersand labels counters;d) labels and other printed materialsdesigned with distinct marks fordifferent products; ande) in addition to visual checks duringthe packaging run, independentquality control checks during andat the end of the run should beperformed.6.119 Products of similar appearanceshould not be packaged in closeproximity unless there is physicalsegregation.6.120 At each packaging line the name andbatch of the product being packagedshould be prominently displayed.6.121 Containers in which bulk product,partly packed product, or sub-batchis stored should be labelled ormarket with an indication of productidentity, quantity, batch and status.6.122 Containers to be filled should besupplied to the packaging line orstation in a clean condition.6.123 All packaging personnel should betrained to recognize in-processcontrol requirements and report anydeviation they may detect whileperforming their specificresponsibilities.6.124 Packaging areas should be cleanedat frequent intervals throughout thework day and at any time a spill ofmaterial occurs. Personnel engagedin cleaning should be trained to avoidpractices that could cause mix-up orEdisi 2006 - 55 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksibabkan campur baur atau pencemaransilang.6.125 Bila ditemukan bahan pengemas cetakpada saat pembersihan hendaklahdiberikan kepada supervisor, yangselanjutnya ditempatkan di dalamwadah yang disediakan untuk keperluanrekonsiliasi dan kemudian dimusnahkanpada akhir proses pengemasan.6.126 Kemasan akhir dan kemasan setengahjadi yang ditemukan di luar jalurpengemasan hendaklah diserahkankepada supervisor dan tidak bolehlangsung dikembalikan ke jalurpengemasan. Bila produk tersebutsetelah diperiksa oleh supervisorternyata identitasnya sama dengan betsyang sedang dikemas dan keadaannyabaik, maka supervisor dapatmengembalikannya ke jalurpengemasan yang sedang berjalan.Kalau tidak, maka bahan tersebuthendaklah dimusnahkan dan jumlahnyadicatat.6.127 Produk yang telah diisikan ke dalamwadah akhir tetapi belum diberi labelhendaklah dipisahkan dan diberipenandaan untuk menghindari campurbaur.6.128 Bagian peralatan pengemas yangbiasanya tidak bersentuhan denganproduk ruahan tapi dapat menjaditempat penumpukan debu, serpihan,bahan pengemas ataupun produk yangkemudian dapat jatuh ke dalam produkatau mencemari atau dapat menjadipenyebab campur baur produk yangsedang dikemas, hendaklah dibersihkandengan cermat6.129 Hendaklah diambil tindakan untukmengendalikan penyebaran debuselama proses pengemasan khususnyaproduk kering. Area pengemasan yangterpisah diperlukan untuk produktertentu misalnya obat yang berdosisrendah dan berpotensi tinggi atauproduk toksik dan bahan yang dapatmenimbulkan sensitisasi. Udaracross-contamination.Chapter 6 - Production6.125 Any printed packaging material foundin clean-up should be turned over toa supervisor, and be placed in adesignated container forreconciliation and destruction at theend packaging run.6.126 Finished or semi-finished packagesthat are observed off the packagingline should be given to the supervisorand never returned directly of thepackaging line. If the package can beidentified by the supervisor from itslabelling which is of the same lotbeing packaged and if the package isotherwise in satisfactory condition, itmay be returned to the line.Otherwise the material should bescrapped and the amount recorded.6.127 Products filled into their finalcontainers and held awaitinglabelling should be segregated andmarked so as to avoid mix-up.6.128 Packaging equipment whose partsdo not normally come in contact withthe bulk product but in which dust,debris, packaging components orproduct might collect and later fallinto the product or otherwise becomea contaminant or source of mix-up,should be appropriately cleaned.6.129 Measures should be taken to controlthe spread of dust during packagingespecially of dry products.Segregated packaging areas arenecessary for some products e.g.potent low dose or toxic products andsensitizing agents. Compressed airshould never be used to cleanequipment within an operationEdisi 2006 - 56 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksibertekanan tidak boleh digunakan untukmembersihkan peralatan di areakegiatan pengemasan di manapencemaran silang dapat terjadi.6.130 Pemakaian sikat hendaklah dibatasikarena dapat menimbulkan bahayapencemaran dari bulu sikat dan/ataupartikel yang menempel pada sikat.6.131 Personil hendaklah diingatkan untuktidak menaruh bahan pengemas atauproduk di dalam saku mereka. Bahantersebut hendaklah dibawa dengantangan atau di dalam wadah yangtertutup dan diberi tanda yang jelas.6.132 Bahan yang diperlukan dalam prosespengemasan seperti pelumas, perekat,tinta, cairan pembersih, dansebagainya, hendaklah disimpan didalam wadah yang jelas tampakberbeda dengan wadah yang dipakaiuntuk pengemasan produk danhendaklah diberi penandaan yang jelasdan mencolok sesuai dengan isinya.Penyelesaian Kegiatan Pengemasan6.133 Pada penyelesaian kegiatan pengemasan,hendaklah kemasan terakhirdiperiksa dengan cermat untukmemastikan bahwa kemasan produktersebut sepenuhnya sesuai denganProsedur Pengemasan Induk.6.134 Hanya produk yang berasal dari satubets dari satu kegiatan pengemasansaja yang boleh ditempatkan pada satupalet. Bila ada karton yang tidak penuhmaka jumlah kemasan hendaklahdituliskan pada karton tersebut.6.135 Setelah proses rekonsiliasi pengemasan,kelebihan bahan pengemas danproduk ruahan yang akan disingkirkanhendaklah diawasi dengan ketat agarhanya bahan dan produk yangdinyatakan memenuhi syarat saja yangdapat dikembalikan ke gudang untukdimanfaatkan lagi. Bahan dan produktersebut hendaklah diberi penandaanyang jelas.Chapter 6 - Productionpackaging area where there isdanger of cross-contamination.6.130 Brushes should be restricted in usebecause of the contamination hazardof hairs or bristles and/or particlesheld in the brushes.6.131 Personnel should be cautioned not toplace packaging components orproducts in their pockets. Suchmaterial should be carried only intheir hands or in closed, properlyidentified containers.6.132 Essential supplies, such aslubricants, adhesive, inks, cleaningfluids, etc. should be kept incontainers that look completelydifferent from any container that isused for product packaging andshould be prominently and clearlylabelled as to their contents.Completion of the Packaging Operations6.133 On the completion of the packagingoperations, the last productionpackage should be carefully checkedto confirm that it fully agrees with theMaster Packaging Procedure.6.134 Only finished goods from a singlepackaging operation should beplaced on a pallet. Any partial cartonand the quantity contained should beindicated on the carton.6.135 The removal of excess packagingcomponents and bulk product, afterreconciliation, should be closelysupervised to ensure that only thepackaging components and bulkproduct permitted to be returned tothe warehouse are saved and thatthese are properly identified.Edisi 2006 - 57 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.136 Supervisor hendaklah mengawasipenghitungan dan pemusnahan bahanpengemas dan produk ruahan yangtidak dapat lagi dikembalikan kegudang. Semua sisa bahan pengemasyang sudah diberi penandaan tapi tidakterpakai hendaklah dihitung dandimusnahkan. Jumlah yangdimusnahkan hendaklah dicatat padacatatan pengemasan bets.6.137 Supervisor hendaklah menghitung danmencatat jumlah pemakaian netosemua bahan pengemas dan produkruahan.6.138 Tiap penyimpangan hasil yang tidakdapat dijelaskan atau tiap kegagalanuntuk memenuhi spesifikasi hendaklahdiselidiki secara teliti dengan mempertimbangkanbets atau produk lain yangmungkin juga terpengaruh.6.139 Setelah rekonsiliasi disetujui, produkjadi hendaklah ditempatkan di areakarantina produk jadi sambil menunggupelulusan dari kepala bagianManajemen Mutu (Pemastian Mutu).6.136 The supervisor should oversee thecounting and destruction of nonreturnablepackaging componentsand bulk product. All unused codedmaterials should be reconciled anddestroyed. Quantities destroyedshould be recorded on the batchpackaging record.6.137 The supervisor should calculate andrecord the net used for all packagingcomponents and bulk product.6.138 Any unexplained yield discrepanciesor failures to comply with thespecifications should be thoroughlyinvestigated, with considerationextended to other batches or otherproducts which might also beaffected.6.139 After acceptable reconciliation, thefinished product should be deliveredto the finished product detention areapending final release by the head ofQuality Management (QualityAssurance).PENGAWASAN-SELAMA-PROSES6.140 Untuk memastikan keseragaman betsdan keutuhan obat, prosedur tertulisyang menjelaskan pengambilan sampel,pengujian atau pemeriksaan yang harusdilakukan selama proses dari tiap betsproduk hendaklah dilaksanakan sesuaidengan metode yang telah disetujuioleh kepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat.Pengawasan tersebut dimaksudkanuntuk memantau hasil dan memvalidasikinerja dari proses produksi yangmungkin menjadi penyebab variasikarakteristik produk selama prosesberjalan.6.141 Prosedur tertulis untuk pengawasan-IN-PROCESS CONTROL6.140 To assure batch uniformity andintegrity of pharmaceutical products,written procedures describing sampletaking, the controls or examinationsto be conducted on in-processproduct of each batch should beperformed according to methodsapproved by the head of QualityManagement (Quality Assurance)and the results recorded. Suchcontrol is intended to monitor theproduct yield and validate theperformance of the productionprocess that may be responsible forcausing variability in the characteristicsof in-process products.6.141 Written in-process control proceduresEdisi 2006 - 58 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksiselama-proses hendaklah dipatuhi.Prosedur tersebut hendaklah menjelaskantitik pengambilan sampel,frekuensi pengambilan sampel, jumlahsampel yang diambil, spesifikasi yangharus diperiksa dan batas penerimaanuntuk tiap spesifikasi.6.142 Di samping itu, pengawasan-selamaproseshendaklah mencakup, tapi tidakterbatas pada prosedur umum sebagaiberikut:a) semua parameter produk, volumeatau jumlah isi produk hendaklahdiperiksa pada saat awal dan selamaproses pengolahan ataupengemasan; danb) kemasan akhir hendaklah diperiksaselama proses pengemasan denganselang waktu yang teratur untukmemastikan kesesuaiannya denganspesifikasi dan memastikan semuakomponen sesuai dengan yangditetapkan dalam ProsedurPengemasan Induk.6.143 Selama proses pengolahan danpengemasan bets hendaklah diambilsampel pada awal, tengah dan akhirproses oleh personil yang ditunjuk.6.144 Hasil pengujian/inspeksi selama proseshendaklah dicatat, dan dokumentersebut hendaklah menjadi bagian daricatatan bets.6.145 Spesifikasi pengawasan-selama-proseshendaklah konsisten dengan spesifikasiproduk. Spesifikasi tersebut hendaklahberasal dari hasil rata-rata prosessebelumnya yang diterima dan bilamungkin dari hasil estimasi variasiproses dan ditentukan denganmenggunakan metode statistis yangcocok bila ada.Chapter 6 - Productionshould be followed. Theseprocedures should describe the pointof sampling, frequency of sampling,number of samples to be taken,specification to be checked, in thelimits of acceptability for eachspecification.6.142 In addition, in-process control shouldinclude, but not limited to thefollowing general procedures:a) all parameter attributes, productfill or count should be checked atthe start of processing orpackaging run; andb) finished packages should bechecked throughout the run atregular intervals to assure thatthey fully comply with thespecifications and that allcomponents are those specified inthe Master Packaging Procedure.6.143 During the batch processing andpackaging run samples/ packed unitsshould be collected at the beginning,middle and end of operation byappointed persons.6.144 Results of in-process test/inspectionshould be recorded, and thosedocuments should become a part ofthe batch record.6.145 In-process specifications should beconsistent with the productspecifications. They should be derivedfrom previous acceptable processaverage and process variabilityestimates where possible anddetermined by the application ofsuitable statistical methods whereappropriate.BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK,DIPULIHKAN DAN DIKEMBALIKAN6.146 Bahan dan produk yang ditolakhendaklah diberi penandaan yang jelasREJECTED, RECOVERED ANDRETURNED MATERIALS6.146 Rejected materials and productsshould be clearly marked as suchEdisi 2006 - 59 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksidan disimpan terpisah di “areaterlarang” (restricted area). Bahan atauproduk tersebut hendaklahdikembalikan kepada pemasoknya atau,bila dianggap perlu, diolah ulang ataudimusnahkan. Langkah apapun yangdiambil hendaklah lebih dulu disetujuioleh kepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) dan dicatat.6.147 Pengolahan ulang produk yang ditolakhendaklah merupakan suatu kekecualian.Hal ini hanya diperbolehkan jikamutu produk akhirnya tidakterpengaruh, bila spesifikasinyadipenuhi dan prosesnya dikerjakansesuai dengan prosedur yang telahditetapkan dan disetujui setelahdilakukan evaluasi terhadap risiko yangmungkin timbul. Catatan pengolahanulang hendaklah disimpan.6.148 Pemulihan semua atau sebagian daribets sebelumnya, yang memenuhipersyaratan mutu, dengan carapenggabungan ke dalam bets lain dariproduk yang sama pada suatu tahappembuatan obat, hendaklah diotorisasisebelumnya. Pemulihan ini hendaklahdilakukan sesuai dengan prosedur yangtelah ditetapkan setelah dilakukanevaluasi terhadap risiko yang mungkinterjadi, termasuk kemungkinanpengaruh terhadap masa edar produk.Pemulihan ini hendaklah dicatat.6.149 Kepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) hendaklah mempertimbangkanperlunya pengujiantambahan untuk produk hasilpengolahan ulang, atau bets yangmendapat produk yang dipulihkan.6.150 Bets yang mengandung produk pulihanhanya boleh diluluskan setelah semuabets asal produk pulihan yangbersangkutan telah dinilai dandinyatakan memenuhi spesifikasi yangditetapkan.6.151 Produk yang dikembalikan dariperedaran dan telah lepas dariChapter 6 - Productionand stored separately in restrictedareas. They should either bereturned to the suppliers or, whereappropriate, reprocessed ordestroyed. Whatever action is takenshould be approved and recorded bythe head of Quality Management(Quality Assurance).6.147 The reprocessing of rejectedproducts should be exceptional. It isonly permitted if the quality of thefinal product is not affected, if thespecifications are met and if it isdone in accordance with a definedand authorised procedure afterevaluation of the risks involved.Record of the reprocessing shouldbe kept.6.148 The recovery of all or part of earlierbatches, which conform to therequired quality by incorporation intoa batch of the same product at adefined stage of manufacture, shouldbe authorized beforehand. Thisrecovery should be carried out inaccordance with a defined procedureafter evaluation of the risks involved,including any possible effect on shelflife. The recovery should berecorded.6.149 The need for additional testing of anyfinished product which has beenreprocessed, or into which arecovered product has beenincorporated, should be consideredby the head of Quality Management(Quality Assurance).6.150 The recovered batch should not bereleased until the incorporatingbatches from which the materialsoriginated have been evaluated andfound suitable for use.6.151 Products returned from the marketand which have left the control of theEdisi 2006 - 60 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksipengawasan industri pembuathendaklah dimusnahkan. Produktersebut dapat dijual lagi, diberi labelkembali atau dipulihkan ke bets berikuthanya bila tanpa ragu mutunya masihmemuaskan setelah dilakukan evaluasisecara kritis oleh kepala bagianManajemen Mutu (Pemastian Mutu)sesuai prosedur tertulis. Evaluasitersebut meliputi pertimbangan sifatproduk, kondisi penyimpanan khususyang diperlukan, kondisi dan riwayatproduk serta lamanya produk dalamperedaran. Bilamana ada keraguanterhadap mutu, produk tidak bolehdipertimbangkan untuk didistribusikanatau dipakai lagi, walaupun pemrosesanulang secara kimia untuk memperolehkembali bahan aktif dimungkinkan. Tiaptindakan yang diambil hendaklah dicatatdengan baik.Chapter 6 - Productionmanufacturer should be destroyedunless without doubt their quality issatisfactory; they may be consideredfor re-sale, re-labelling or recoverywith a subsequent batch only afterthey have been critically assessed bythe head of Quality Management(Quality Assurance) in accordancewith a written procedure. The natureof the product, any special storageconditions it requires, its conditionand history, and the time elapsedsince it was issued should all betaken into account in thisassessment. Where any doubt arisesover the quality of the product, itshould not be considered suitable forre-issue or re-use, although basicchemical re-processing to recoveractive ingredients may be possible.Any action taken should beappropriately recorded.KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUKJADI6.152 Karantina produk jadi merupakan tahapakhir pengendalian sebelumpenyerahan ke gudang dan siap untukdidistribusikan. Sebelum diluluskanuntuk diserahkan ke gudang,pengawasan yang ketat hendaklahdilaksanakan untuk memastikan produkdan catatan pengemasan betsmemenuhi semua spesifikasi yangditentukan.6.153 Prosedur tertulis hendaklah mencantumkancara penyerahan produk jadi kearea karantina, cara penyimpanansambil menunggu pelulusan, persyaratanyang diperlukan untuk memperolehpelulusan, dan cara pemindahanselanjutnya ke gudang produk jadi.6.154 Selama menunggu pelulusan daribagian Manajemen Mutu (PemastianMutu), seluruh bets/lot yang sudahdikemas hendaklah ditahan dalamstatus karantina.6.155 Kecuali sampel untuk pengawasanFINISHED PRODUCT QUARANTINE ANDDELIVERY TO FINISHED STOCK6.152 Finished product quarantine is thelast point of control before theproduct enters the warehouse andbecomes available for distribution tothe market. Strict controls should beexercised to ensure that the productand its packaging records meet allspecified requirements beforerelease to the warehouse.6.153 Written procedures should describethe transfer of finished product intothe quarantined area, storage whilewaiting approval, requirements thatshould be met for approval, andsubsequent transfer to the finishedgoods warehouse.6.154 Pending release by the QualityManagement (Quality Assurance),the entire packaged batch or lotshould be detained in the finishedgoods quarantine.6.155 No product except samples for theEdisi 2006 - 61 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksimutu, tidak boleh ada produk yangdiambil dari suatu bets/lot selamaproduk tersebut masih ditahan di areakarantina.6.156 Area karantina merupakan areaterbatas hanya bagi personil yangbenar-benar diperlukan untuk bekerjaatau diberi wewenang untuk masuk kearea tersebut.6.157 Produk jadi yang memerlukan kondisipenyimpanan khusus hendaklah diberipenandaan jelas yang menyatakankondisi penyimpanan yang diperlukan,dan produk tersebut hendaklahdisimpan di area karantina dengankondisi yang sesuai.6.158 Pelulusan akhir produk hendaklahdidahului dengan penyelesaian yangmemuaskan dari paling tidak halsebagai berikut:a) produk memenuhi persyaratan mutudalam semua spesifikasi pengolahandan pengemasan;b) sampel pertinggal dari kemasanyang dipasarkan dalam jumlah yangmencukupi untuk pengujian di masamendatang;c) pengemasan dan penandaanmemenuhi semua persyaratansesuai hasil pemeriksaan olehbagian Pengawasan Mutu;d) rekonsiliasi bahan pengemas cetakdan bahan cetak dapat diterima; dane) produk jadi yang diterima di areakarantina sesuai dengan jumlah yangtertera pada dokumen penyerahanbarang.6.159 Setelah pelulusan suatu bets/lot olehbagian Manajemen Mutu (PemastianMutu), produk tersebut hendaklahdipindahkan dari area karantina kegudang produk jadi.6.160 Sewaktu menerima produk jadi, personilChapter 6 - Productionquality control unit should bedispensed from any product lot orbatch while it is being held in thefinished goods quarantine area.6.156 Physical access to the quarantinearea should be restricted, and onlythose persons actually requiredworking in the area or who havebeen properly authorized to enter thearea should be allowed access.6.157 Any finished product that requiresspecial storage conditions should beappropriately labelled to show therequired storage conditions, and thematerial should be stored inquarantine under the specifiedconditions.6.158 Final release of the product shouldbe preceded by the satisfactorycompletion of at least the followingevents:a) finished products meet qualitycontrol requirements for allprocessing and packagingspecifications;b) retention by quality control ofsufficient finished marketcontainers as retained samplesfor future testing;c) packaging and labelling meet allrequirements as checked byquality control;d) the reconciliation of printedpackaging components isacceptable; ande) marketed packages received inthe finished goods quarantinearea are reconciled with theamount shown on the transferdocuments.6.159 After the Quality Management(Quality Assurance) has approved abatch or a lot, the material should beremoved from the finished goodsquarantine area to the finished goodsstorage.6.160 Upon receipt on the finished goods,Edisi 2006 - 62 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksigudang hendaklah mencatatpemasukan bets tersebut ke dalamkartu stok yang bersangkutan.Chapter 6 - Productionthe warehouse unit should makeentry in the corresponding inventorycard for the batch received.CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMANOBAT6.161 Sistem distribusi hendaklah didesainsedemikian rupa untuk memastikanproduk yang pertama masuk didistribusikanlebih dahulu.6.162 Sistem distribusi hendaklah menghasilkancatatan sedemikian rupasehingga distribusi tiap bets/lot obatdapat segera diketahui untukmempermudah penyelidikan ataupenarikan kembali jika diperlukan.6.163 Prosedur tertulis mengenai distribusiobat hendaklah dibuat dan dipatuhi.6.164 Penyimpangan terhadap konsep first-infirst-out (FIFO) atau first-expire first-out(FEFO) hendaklah hanya diperbolehkanuntuk jangka waktu yang pendek danhanya atas persetujuan pimpinan yangbertanggung jawab.CONTROL RECORD FOR SHIPMENT OFPHARMACEUTICAL PRODUCTS6.161 A system designed to control theshipment of pharmaceutical productsshould assure that the first incomingmaterial is distributed first.6.162 The system should generate recordsfrom which the distribution of eachbatch or lot pharmaceutical productcan be readily determined to facilitateinvestigation or recall if necessary.6.163 Written procedures describing thedistribution of pharmaceuticalproducts should be established andfollowed.6.164 Deviation from first-in first-outconcept should be permitted for onlyshort period, and only whenauthorized by responsiblemanagement.PENYIMPANAN BAHAN AWAL, BAHANPENGEMAS, PRODUK ANTARA, PRODUKRUAHAN DAN PRODUK JADI6.165 Semua bahan dan produk hendaklahdisimpan secara rapi dan teratur untukmencegah risiko campur baur ataupencemaran serta memudahkanpemeriksaan dan pemeliharaan.6.166 Bahan dan produk hendaklah tidakdiletakkan langsung di lantai dandengan jarak yang cukup terhadapsekelilingnya.6.167 Bahan dan produk hendaklah disimpandengan kondisi lingkungan yang sesuai.Penyimpanan yang memerlukan kondisikhusus hendaklah disediakan.STORAGE OF STARTING MATERIALS,PACKAGING MATERIALS,INTERMEDIATES, BULK PRODUCTS ANDFINISHED PRODUCTS6.165 Materials should be stored in anorderly manner to prevent any risk ofmix-up or contamination and tofacilitate inspection andmaintenance.6.166 Materials should be stored off thefloor and sufficiently spaced.6.167 The materials should be stored undersuitable environmental condition. Anyspecifically required storagecondition should be provided.Edisi 2006 - 63 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.168 Kondisi penyimpanan obat dan bahanhendaklah sesuai dengan yang terterapada penandaan berdasarkan hasil ujistabilitas.6.169 Data pemantauan suhu hendaklahtersedia untuk dievaluasi. Alat yangdipakai untuk pemantauan hendaklahdiperiksa pada selang waktu yang telahditentukan dan hasil pemeriksaanhendaklah dicatat dan disimpan. Semuacatatan pemantauan hendaklahdisimpan untuk jangka waktu palingtidak sama dengan umur bahan atauproduk yang bersangkutan ditambah 1tahun, atau sesuai dengan peraturanpemerintah. Pemetaan suhu hendaklahdapat menunjukkan suhu sesuai batasspesifikasi di semua area fasilitaspenyimpanan. Disarankan agar alatpemantau suhu diletakkan di area yangpaling sering menunjukkan fluktuasisuhu.6.170 Penyimpanan di luar gedungdiperbolehkan untuk bahan yangdikemas dalam wadah yang kedap(misalnya drum logam) dan mutunyatidak terpengaruh oleh suhu ataukondisi lain.6.171 Kegiatan pergudangan hendaklahterpisah dari kegiatan lain.6.172 Semua penyerahan ke areapenyimpanan, termasuk bahankembalian, hendaklah didokumentasikandengan baik.6.173 Tiap bets bahan awal, bahanpengemas, produk antara, produkruahan dan produk jadi yang disimpandi area gudang hendaklah mempunyaikartu stok. Kartu stok tersebuthendaklah secara periodik direkonsiliasidan bila ditemukan perbedaanhendaklah dicatat dan diberikan alasanbila jumlah yang disetujui untukpemakaian berbeda dari jumlah padasaat penerimaan atau pengiriman. Hal6.168 Storage conditions forpharmaceutical products andmaterials should be in compliancewith the labelling, which is based onthe results of stability testing.6.169 Recorded temperature monitoringdata should be available for review.The equipment used for monitoringshould be checked at suitablepredetermined intervals and theresults of such checks should berecorded and retained. All monitoringrecords should be kept for at leastthe shelf-life of the stored material orproduct plus 1 year, or as required bynational legislation. Temperaturemapping should show uniformity ofthe temperature across the storagefacility. It is recommended thattemperature monitors be located inareas that are most likely to showfluctuations.6.170 Outdoor storage is permissible formaterials in secured containers (e.g.metal drums) and whose conditionwill not be adversely affected byexposure to temperature or otherconditions.6.171 Storage operations should beadequately segregated from otheroperations.6.172 All deliveries to storage areas,including returns, should be properlydocumented.6.173 Each batch of starting materials,packaging materials, intermediates,bulk products and finished productsstored in storage areas should havean inventory card. Inventory cardsshould be periodically reconciled andif there is any discrepancy found itshould be recorded and justifiedwhen the quantity approved for useis different from the original receipt ordelivery. This should be documentedEdisi 2006 - 64 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksiini hendaklah didokumentasikan denganpenjelasan tertulis.Penyimpanan Bahan Awal dan BahanPengemas6.174 Pemisahan secara fisik atau cara lainyang tervalidasi (misalnya caraelektronis) hendaklah disediakan untukpenyimpanan bahan atau produk yangditolak, daluwarsa, ditarik dariperedaran atau obat atau bahankembalian. Bahan atau produk, danarea penyimpanan tersebut hendaklahdiberi identitas yang tepat.6.175 Semua bahan awal dan bahanpengemas yang diserahkan ke areapenyimpanan hendaklah diperiksakebenaran identitas, kondisi wadah dantanda pelulusan oleh bagianPengawasan Mutu.6.176 Bila identitas atau kondisi wadah bahanawal atau bahan pengemas diragukanatau tidak sesuai dengan persyaratanidentitas atau kondisinya, wadahtersebut hendaklah dikirim ke areakarantina. Selanjutnya pihakPengawasan Mutu hendaklahmenentukan status bahan tersebut.6.177 Bahan awal dan bahan pengemas yangditolak hendaklah tidak disimpanbersama-sama dengan bahan yangsudah diluluskan, tapi dalam areakhusus yang diperuntukkan bagi bahanyang ditolak.6.178 Bahan cetak hendaklah disimpan di“area penyimpanan terlarang” (restrictedstorage area) dan penyerahan di bawahpengawasan yang ketat.6.179 Stok tertua bahan awal dan bahanpengemas dan yang mempunyaitanggal daluwarsa paling dekathendaklah digunakan terlebih dahulu(prinsip FIFO dan FEFO).6.180 Bahan awal dan bahan pengemasChapter 6 - Productionwith a written explanation.Storage of Starting Materials andPackaging Materials6.174 Physical or other equivalent validated(e.g. electronic) segregation shouldbe provided for the storage ofrejected, expired, recalled orreturned materials or products. Thematerials or products, and areasconcerned should be appropriatelyidentified.6.175 All starting materials and packagingmaterials delivered to storage areasshould be checked for properidentity, condition of container andapproval of quality control unit.6.176 If the identity or condition of anycontainer of starting materials orpackaging materials is suspicious ordoes not comply with therequirements of identity or condition,that container should be delivered tothe quarantine area. The qualitycontrol unit shall determine thedisposition of the material.6.177 Rejected starting materials andpackaging materials should not bestored together with approvedmaterials. They are to be stored inthe assigned location for rejects.6.178 Printed materials should be stored ina restrictive storage area anddispensed under strict supervision.6.179 The oldest stock of approved startingmaterials and packaging materials(FIFO-First In First Out principle) andthose nearing expiration date shouldbe used first (FEFO- First ExpiredFirst Out principle).6.180 Starting materials and packagingEdisi 2006 - 65 - 2006 Edition

Bab 6 - Produksihendaklah diuji ulang terhadap identitas,kekuatan, mutu dan kemurnian, sesuaikebutuhan, misalnya setelah disimpanlama, atau terpapar ke udara, panasatau kondisi lain yang mungkinberdampak buruk terhadap mutu.Penyimpanan Produk Antara, ProdukRuahan dan Produk jadi6.181 Produk antara, produk ruahan danproduk jadi hendaklah dikarantinaselama menunggu hasil uji mutu danpenentuan status.6.182 Tiap penerimaan hendaklah diperiksauntuk memastikan bahwa bahan yangditerima sesuai dengan dokumenpengiriman.6.183 Tiap wadah produk antara, produkruahan dan produk jadi yang diserahkanke area penyimpanan hendaklahdiperiksa kesesuaian identitas dankondisi wadah.6.184 Bila identitas atau kondisi wadah produkantara, produk ruahan dan produk jadidiragukan atau tidak sesuai denganpersyaratan identitas atau kondisinya,wadah tersebut hendaklah dikirim kearea karantina. Selanjutnya pihakPengawasan Mutu hendaklahmenentukan status produk tersebut.Chapter 6 - Productionmaterials should be retested foridentity, strength, quality and purityas necessary e.g. after storageperiods, or after exposure to air, heator other condition that may adverselyaffect their quality.Storage of Intermediate, Bulk andFinished Products6.181 Intermediates, bulk products andfinished products should bequarantined pending quality controltesting and disposition.6.182 Each delivery should be checked toverify that the material deliveredagrees with the deliverydocumentation.6.183 Each container of intermediates, bulkproducts and finished productsdelivered to the storage area shouldbe checked for proper identification,and condition of containers.6.184 If the identity or condition of anycontainer of intermediates, bulkproducts and finished products issuspected, or does not comply withthe requirements of identity orcondition, that container should beretained in the quarantine for qualitycontrol inspection and disposition.PENGIRIMAN DAN PENGANGKUTAN6.185 Bahan dan obat hendaklah diangkutdengan cara sedemikian rupa sehinggatidak merusak keutuhannya dan kondisipenyimpanannya terjaga.6.186 Perhatian khusus hendaklah diberikanbila menggunakan es kering dalamrangkaian sistem pendinginan. Disamping itu, tindakan pengamananhendaklah memastikan agar bahan atauproduk tidak bersentuhan langsungdengan es kering tersebut, karena dapatberdampak buruk terhadap mutuproduk, misalnya terjadi pembekuan.DISPATCH AND TRANSPORT6.185 Materials and pharmaceuticalproducts should be transported insuch a way that their integrity is notimpaired and that storage conditionsare maintained.6.186 Special care should be exercisedwhen using dry ice in cold chains. Inaddition observing to safetyprecautions, it must be ensured thatthe materials or product does notcome in into contact with dry ice, asthis may adversely affect the productquality, e.g. by freezing.Edisi 2006 - 66 - 2006 Edition

Bab 6 - ProduksiChapter 6 - Production6.187 Bilamana perlu, dianjurkan penggunaanalat untuk memantau kondisi,misalnya suhu, selama pengangkutan.Hasil pemantauan tersebut hendaklahdicatat untuk pengkajian.6.188 Pengiriman dan pengangkutan bahanatau obat hendaklah dilaksanakanhanya setelah ada order pengiriman.Tanda terima order pengiriman danpengangkutan bahan hendaklahdidokumentasikan.6.189 Prosedur pengiriman hendaklah dibuatdan didokumentasikan, dengan mempertimbangkansifat bahan dan obatyang akan dikirim serta tindakanpencegahan khusus yang mungkindiperlukan.6.190 Wadah luar yang akan dikirimhendaklah memberikan perlindunganyang cukup terhadap seluruh pengaruhluar serta diberi label yang jelas dantidak terhapuskan.6.191 Catatan pengiriman hendaklah disimpan,yang menyatakan minimal:‣ tanggal pengiriman;‣ nama dan alamat pelanggan;‣ uraian tentang produk, misalnyanama, bentuk dan kekuatan sediaan(bila perlu), nomor bets dan jumlah;dan‣ kondisi pengangkutan danpenyimpanan.6.192 Semua catatan hendaklah mudahdiakses dan tersedia bila diminta.6.187 Where appropriate, the use ofdevices to monitor conditions suchas temperature during transportationis recommended. Monitoring recordsshould be available for review.6.188 The dispatch and transport ofmaterials and pharmaceuticalproducts should be carried out onlyafter receipt of a delivery order. Thereceipt of the delivery order and thedispatch of the goods must bedocumented.6.189 Dispatch procedures should beestablished and documented, takinginto account the nature of thematerials and pharmaceuticalproducts concerned and any specialprecautions that might be required.6.190 The outside container should offeradequate protection from all externalinfluences and should be indeliblyand clearly labelled.6.191 Records for dispatch should beretained, stating at least:‣ the date of dispatch;‣ the customer’s name andaddress;‣ the product description, e.g.name, dosage form and strength(if appropriate), batch numberand quantify; and‣ the transport and storageconditions.6.192 All records should be readilyaccessible and available on request.Edisi 2006 - 67 - 2006 Edition

BAB 7CHAPTER 7PRINSIPPENGAWASAN MUTUPengawasan Mutu merupakan bagian yangesensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baikuntuk memberikan kepastian bahwa produksecara konsisten mempunyai mutu yang sesuaidengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dankomitmen semua pihak yang berkepentinganpada semua tahap merupakan keharusan untukmencapai sasaran mutu mulai dari awalpembuatan sampai kepada distribusi produk jadi.Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatanlaboratorium, tapi juga harus terlibat dalamsemua keputusan yang terkait dengan mutuproduk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutudari Produksi dianggap hal yang fundamentalagar Pengawasan Mutu dapat melakukankegiatan dengan memuaskan.PRINCIPLEQUALITY CONTROLQuality Control is an essential part of GoodManufacturing Practices to provideassurance that the products will beconsistently of a quality appropriate to theirintended use. The involvement andcommitment of all concerned at all stagesare mandatory towards the achievement ofthis quality objective from the start ofmanufacturing to the distribution of thefinished product. Quality Control is notconfined to laboratory operations, but mustbe involved in all decisions which mayconcern the quality of the product. Theindependence of Quality Control fromProduction is considered fundamental tothe satisfactory operation of QualityControl.UMUM7.1 Tiap pemegang izin pembuatan harusmempunyai Bagian Pengawasan Mutu.Bagian ini harus independen dari bagian laindan di bawah tanggung jawab danwewenang seorang dengan kualifikasi danpengalaman yang sesuai, yang membawahisatu atau beberapa laboratorium. Saranayang memadai harus tersedia untukmemastikan bahwa segala kegiatanPengawasan Mutu dilaksanakan denganefektif dan dapat diandalkan.7.2 Pengawasan Mutu hendaklah mencakupsemua kegiatan analitis yang dilakukan dilaboratorium, termasuk pengambilansampel, pemeriksaan dan pengujian bahanawal, produk antara, produk ruahan danproduk jadi. Kegiatan ini mencakup juga ujistabilitas, program pemantauan lingkungan,pengujian yang dilakukan dalam rangkavalidasi, penanganan sampel pertinggal,menyusun dan memperbaharui spesifikasibahan dan produk serta metodepengujiannya.GENERAL7.1 Each holder of a manufacturingauthorization should have a QualityControl Department. This departmentshould be independent from otherdepartments, and under the authorityof a person with appropriatequalifications and experience, who hasone or several control laboratories athis disposal. Adequate resources mustbe available to ensure that all theQuality Control arrangements areeffectively and reliably carried out.7.2 Quality Control should involve allanalytical functions conducted in thelaboratory, including sampling,inspecting and testing of startingmaterials, intermediate, bulk andfinished products. It also includesstability test, environmental monitoringprogram, validation tests, sampleretention program and establishing andmaintaining current specification ofmaterials and products and their testmethods.Edisi 2006 - 68 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan MutuChapter 7 – Quality Control7.3 Dokumentasi dan prosedur pelulusan yangditerapkan bagian Pengawasan Mutuhendaklah menjamin bahwa pengujian yangdiperlukan telah dilakukan sebelum bahandigunakan dalam produksi dan produkdisetujui sebelum didistribusikan.7.4 Bagian Pengawasan Mutu hendaklahmempunyai tugas pokok sebagai berikut:a) menyusun dan merevisi prosedurpengawasan dan spesifikasi;b) menyiapkan prosedur tertulis yang rinciuntuk melakukan seluruh pemeriksaan,pengujian dan analisis;c) menyusun program dan prosedurpengambilan sampel secara tertulis;d) memastikan pemberian label yangbenar pada wadah bahan dan produk;e) menyimpan sampel pertinggal untukrujukan di masa mendatang;f) meluluskan atau menolak tiap betsbahan awal, produk antara, produkruahan atau produk jadi;g) melakukan evaluasi stabilitas semuaproduk jadi secara berkelanjutan danbahan awal jika diperlukan, sertamenetapkan kondisi penyimpanan bahandan produk berdasarkan datastabilitasnya;h) menetapkan masa simpan bahan awaldan produk jadi berdasarkan datastabilitas serta kondisi penyimpanannya;i) berperan atau membantu pelaksanaanprogram validasi;j) menyiapkan baku pembandingsekunder sesuai dengan prosedurpengujian yang berlaku dan menyimpanbaku pembanding tersebut pada kondisiyang tepat;k) menyimpan catatan analitis dari hasilpengujian semua sampel yang diambil;l) melakukan evaluasi produk jadikembalian dan menetapkan apakahproduk tersebut dapat diluluskan ataudiolah ulang atau harus dimusnahkan;7.3 Documentations and approvalprocedures applied by the qualitycontrol unit should ensure that thenecessary tests are carried out beforethe materials are used for productionand products are approved fordistribution.7.4 The quality control unit should have thefollowing principal duties:a) to establish and revise controlprocedures and specifications;b) to prepare detailed writteninstructions for carrying out eachinspection, test and analysis;c) to establish written sampling plansand sampling procedures;d) to ensure the correct labelling ofcontainers of materials andproducts;e) to maintain retained sample forfuture reference;f) to release or reject each batch ofstarting material, intermediate, bulkor finished product;g) to evaluate the stability of allfinished products on an on-goingbasis and starting materials wherenecessary, and to establishinstructions for the storage ofmaterials and products on the basisof their stability data;h) to establish shelf-life of startingmaterials and finished productsbased on their stability data andstorage condition;i) to take part or assist in validationprogram;j) to prepare secondary referencestandards as specified in thecurrent procedure for testing andto store these standards underproper conditions;k) to maintain analytical records ofthe tests of all samples taken;l) to evaluate returned pharmaceuticalproducts and determinewhether such products could bereleased or reprocessed or shouldbe destroyed;Edisi 2006 - 69 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutum) ikut serta dalam program inspeksi diribersama dengan bagian lain dariperusahaan; dann) memberikan rekomendasi kegiatanpembuatan obat berdasarkan kontraksetelah melakukan evaluasikemampuan penerima kontrak yangbersangkutan untuk membuat produkyang memenuhi persyaratan mutu yangditetapkan perusahaan.7.5 Personil Pengawasan Mutu hendaklahmemiliki akses ke area produksi untukpengambilan sampel dan penyelidikan yangdiperlukan.Chapter 7 – Quality Controlm) to participate in the self-inspectionprogram with other units of thecompany; andn) to recommend contractmanufacturing operations afterevaluating the contractor'scapability to produce products thatmeet the company's specifiedquality standards.7.5 Quality Control personnel shouldhave access to production areas forsampling and investigation asappropriate.CARA BERLABORATORIUM PENGAWASANMUTU YANG BAIK7.6 Bangunan dan Fasilitasa) Laboratorium pengujian hendaklahdidesain, dilengkapi peralatan danmemiliki ruang yang memadai sehinggadapat melaksanakan semua kegiatanterkait.b) Hendaklah disediakan sarana yangsesuai dan aman untuk limbah yangakan dibuang. Bahan beracun danbahan mudah terbakar harus disimpandalam lemari tertutup dan terpisahdengan desain yang sesuai.c) Laboratorium hendaklah terpisah secarafisik dari ruang produksi.d) Laboratorium biologi, mikrobiologi dankimia hendaklah terpisah satu dari yanglain.e) Ruangan terpisah untuk instrumenmungkin diperlukan untuk memberikanperlindungan terhadap interferensielektris, getaran, kelembaban yangberlebihan serta pengaruh luar lain atau,bila perlu untuk mengisolasi instrumentersebut.f) Desain laboratorium hendaklahmempertimbangkan kesesuaian bahankonstruksi, perlindungan personilterhadap asap dan ventilasi. Unitpenanganan udara yang terpisahdiperlukan untuk laboratorium biologi,GOOD QUALITY CONTROLLABORATORY PRACTICES7.6 Premisesa) Control laboratories should bedesigned, equipped and ofsufficient space to suit therelevant operations.b) Provisions should be made forthe proper and safe storage ofwaste materials awaitingdisposal. Toxic substances andinflammable materials should bestored in suitably designed andseparated enclosed cupboards.c) The laboratories should bephysically separated from theproduction rooms.d) Biological, microbiological andchemical laboratories should besegregated from each other.e) A separate room may beneeded for instruments toprotect these against electricalinterference, vibration, contactwith excessive moisture andother external factors or wherethere is need to isolate theinstrument.f) The design of the laboratoryshould take into account thesuitability of constructionmaterials, fume prevention andventilation. Separate airhandling units should beEdisi 2006 - 70 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutumikrobiologi dan radioisotop.g) Semua pipa dan peralatan hendaklahdiberi penandaan yang memadai dandiberi perhatian khusus untuk konektoratau adaptor yang tidak dapat salingditukar untuk gas dan cairan berbahaya.7.7 Personila) Tiap personil yang bertugas melakukansupervisi atau melakukan kegiatanlaboratorium hendaklah memilikipendidikan, mendapat pelatihan danpengalaman yang sesuai ataukombinasinya untuk memungkinkanpelaksanaan tugas dengan baik. Tugasdan tanggung jawab tiap personilhendaklah dirinci dengan jelas dalamuraian tugas atau dalam bentuk lain yangsesuai.b) Tiap personil hendaklah memakaipakaian pelindung dan alat pengamanseperti respirator atau masker, kaca matapelindung dan sarung tangan tahan asamatau basa sesuai tugas yangdilaksanakan.7.8 Peralatana) Peralatan dan instrumen laboratoriumhendaklah sesuai dengan prosedurpengujian yang dilakukan.b) Prosedur tetap untuk pengoperasian tiapinstrumen dan peralatan hendaklahtersedia dan diletakkan di dekatinstrumen atau peralatan yangbersangkutan.c) Peralatan, instrumen dan perangkatlunak terkait hendaklah dikualifikasi/divalidasi, dirawat dan dikalibrasi dalamselang waktu yang telah ditetapkan dandokumentasinya disimpan. Pemeriksaanuntuk memastikan bahwa instrumenberfungsi baik hendaklah dilakukan tiaphari atau sebelum instrumen tersebutdigunakan untuk pengujian analitis.Chapter 7 – Quality Controlinstalled for biological,microbiological and radioisotopelaboratories.g) All service piping and devicesshould be adequately markedand special attention paid to theprovision of non-interchangeableconnections oradaptors for dangerous gasesand liquids.7.7 Personnela) Each individual engaged in thesupervision or conduct of alaboratory operation shouldhave proper education, trainingand experience or combinationthereof, to enable the individualto perform the assignedfunctions. Their duties andresponsibilities should be clearlydefined in job descriptions or byother suitable means.b) Personnel should wearprotective clothing and safetyequipment such as respirators orface masks, safety glasses andacid or alkali resistant glovesappropriate to the duties beingperformed.7.8 Equipmenta) Control laboratory equipmentand instruments should besuitable to the testingprocedures undertaken.b) Standard operating proceduresshould be available for eachinstrument and equipment; theforms should be placed in closeproximity to the equipment.c) Equipment, instrument andrelated soft ware should bequalified / validated, maintainedand calibrated at pre-specifiedintervals and their records maintained.Pre-check of theinstrument to ensure itssatisfactory functioning shouldbe conducted daily or prior tousing the instrument forperforming analytical tests.Edisi 2006 - 71 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutud) Tanggal kalibrasi, perawatan dankalibrasi ulang sesuai dengan jadwalhendaklah tertera dengan jelas padaperalatan atau dengan cara lain yangsesuai.e) Hendaklah diberi penandaan yang jelaspada alat yang rusak atau dalamperawatan. Alat yang rusak hendaklahtidak digunakan sebelum diperbaiki.f) Pancuran air keselamatan dan pembasuhmata hendaklah tersedia di dekatarea kerja laboratorium.7.9 Personil, bangunan dan fasilitas sertaperalatan laboratorium hendaklah sesuaiuntuk jenis tugas yang ditentukan dan skalakegiatan pembuatan obat. Penggunaanlaboratorium luar sesuai dengan ketentuanyang tercantum dalam Bab 11, Pembuatandan Analisis Berdasarkan Kontrak, dapatditerima untuk hal tertentu.7.10 Pereaksi dan Media Perbenihana) Penerimaan atau pembuatan pereaksidan media perbenihan hendaklahdicatat.b) Pereaksi dan media perbenihanyang dibuat di laboratorium hendaklahmengikuti prosedur pembuatan tertulisdan diberi label yang sesuai. Pada labelhendaklah dicantumkan konsentrasi,faktor standardisasi, batas waktupenggunaan, tanggal standardisasiulang dan kondisi penyimpanan. Labelhendaklah ditandatangani dan dibubuhitanggal oleh petugas yang membuatpereaksi tersebut.c) Baik kontrol positif maupun kontrolnegatif hendaklah digunakan untukmemastikan kesesuaian mediaperbenihan. Konsentrasi inokulumdalam kontrol positif hendaklahdisesuaikan dengan kepekaanpertumbuhan yang diinginkan.Chapter 7 – Quality Controld) The date of calibration,maintenance and recalibrationdue date should be clearlydisplayed on the equipment orby other appropriate means.e) Provisions should be made toindicate failure of equipment ormaintenance to equipment.Defective equipment should bewithdrawn from use until thedefect has been rectified.f) A safety shower and eye-bathshould be provided in closeproximity to the laboratoryworking area.7.9 The personnel, premises, andequipment in the laboratories shouldbe appropriate to the tasks imposedby the nature and the scale of themanufacturing operations. The useof outside laboratories, in conformitywith the principles detailed inChapter 11, Contract Manufactureand Analysis, can be accepted forparticular reasons.7.10 Reagents and Culture Mediaa) All reagents and culture mediashould be recorded upon receipt orpreparation.b) Reagents and culture media madeup in the laboratory should beprepared following writtenprocedures and appropriatelylabelled. The label should indicatethe concentration, standardizationfactor, shelf-life, re-standardizationdue date and storage conditions.The label should be signed anddated by the person preparing thereagent.c) Both positive and negative controlsshould be applied to verify thesuitability of culture media. The sizeof the inoculum used in positivecontrols should be appropriate tothe sensitivity required.Edisi 2006 - 72 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutu7.11 Baku Pembandinga) Baku pembanding hendaklah menjaditanggung jawab personil yang ditunjuk.b) Baku pembanding hendaklah digunakansesuai peruntukannya seperti yangdiuraikan dalam monografi yangbersangkutan.c) Baku pembanding sekunder atau bakupembanding kerja dapat dibuat dandipakai setelah dilakukan pengujianyang sesuai dan pemeriksaan berkalauntuk mengoreksi penyimpangan yangterjadi serta menjamin ketepatanhasilnya.d) Semua baku pembanding hendaklahdisimpan dan ditangani secara tepat agartidak berpengaruh terhadap mutunya.e) Pada label baku pembanding hendaklahdicantumkan kadar, tanggal pembuatan,tanggal daluwarsa, tanggal pertama kalitutup wadahnya dibuka dan bila perlukondisi penyimpanannya.7.12 Bila perlu, tanggal penerimaan tiap bahanyang digunakan untuk kegiatan pengujian(misalnya pereaksi dan baku pembanding)hendaklah tercantum pada wadahnya.Instruksi penggunaan dan penyimpananhendaklah diikuti. Dalam hal tertentu perludilakukan uji identifikasi dan/atau pengujianlain untuk bahan pereaksi pada waktuditerima atau sebelum digunakan.7.13 Hewan yang digunakan untuk pengujiankomponen, bahan atau produk,hendaklah, bila perlu, dikarantina sebelumdigunakan. Hewan tersebut hendaklahdipelihara dan diawasi sedemikian untukmemastikan kesesuaian tujuanpenggunaannya. Hewan tersebuthendaklah diidentifikasi dan catatan yangmemadai hendaklah disimpan dan dijagaagar dapat menunjukkan riwayatpenggunaannya.Chapter 7 – Quality Control7.11 Reference Standardsa) Reference standards should beunder the responsibility of adesignated person.b) Reference standards should beused only for the purposedescribed in the appropriatemonograph.c) Secondary or working standardsmay be established by theapplication of appropriate testsand checks at regular intervalsto correct deviations and toassure the accuracy of theresult.d) All reference standards shouldbe stored and used in a mannerwhich will not adversely affecttheir quality.e) The label of reference standardsshould indicate the concentration,date of manufacture,expiration date, date the closureis first opened and storageconditions where appropriate.7.12 Where necessary, the date of receiptof any substance used for testingoperations (e.g. reagents andreference standards) should beindicated on the container.Instructions for use and storageshould be followed. In certain casesit may be necessary to carry out anidentification test and/or other testingof reagent materials upon receipt orbefore use.7.13 Animals used for testingcomponents, materials or products,should, where appropriate, bequarantined before use. They shouldbe maintained and controlled in amanner that assures their suitabilityfor the intended use. They should beidentified, and adequate recordsshould be maintained, showing thehistory of their use.Edisi 2006 - 73 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutu7.14 Spesifikasi and Prosedur Pengujiana) Prosedur pengujian hendaklah divalidasidengan memperhatikan fasilitas danperalatan yang ada sebelum prosedurtersebut digunakan dalam pengujianrutin.b) Semua kegiatan pengujian hendaklahdilakukan sesuai dengan metode yangtelah disetujui pada saat pemberian izinedar.c) Spesifikasi dan prosedur pengujian untuktiap bahan awal, produk antara, produkruahan dan produk jadi hendaklahmencakup spesifikasi dan prosedurpengujian mengenai identitas,kemurnian, mutu dan kadar/potensi.d) Prosedur pengujian hendaklah mencakup:‣ jumlah sampel yang diperlukan untukpengujian dan yang harus disimpanuntuk rujukan masa mendatang;‣ jumlah tiap pereaksi, larutan dapar dansebagainya yang diperlukan padapengujian;‣ rumus perhitungan yang digunakan;dan‣ nilai yang diharapkan dan batastoleransi dari tiap pengujian.e) Prosedur pengujian hendaklah mencakupfrekuensi pengujian ulang dari tiapbahan awal yang ditentukan denganmempertimbangkan stabilitasnya.f) Semua pengujian hendaklah mengikutiinstruksi yang tercantum dalam prosedurpengujian untuk masing-masing bahanatau produk. Hasil pengujian, terutamayang menyangkut perhitungan,hendaklah diperiksa oleh supervisorsebelum bahan atau produk tersebutdiluluskan atau ditolak.7.15 Catatan AnalisisCatatan analisis hendaklah mencakup:a) Nama dan nomor bets sampel danbentuk sediaan;b) Nama petugas yang mengambilsampel;c) metode analisis yang digunakan;Chapter 7 – Quality Control7.14 Specifications and TestingProceduresa) Testing procedures should bevalidated in the context ofavailable facilities and equipmentbefore they are adopted forroutine testing.b) All testing operations describedin the marketing authorizationshould be carried out accordingto the approved methods.c) Specifications and testingprocedures established for eachstarting material, intermediate,bulk and finished product shouldinclude specifications and testingprocedures for identity, purity,quality and strength.d) Testing procedures shouldinclude :‣ amount of samplenecessary for testing andretention for future analysis;‣ amount of each reagent,buffer solution, etc.,necessary for the tests;‣ equations for computation;and‣ target value and toleranceallowable for each test.e) Testing procedures shouldinclude frequency for re-assayingeach starting materialdetermined by considering itsstability.f) All tests should follow theinstructions given in the relevanttest procedure for each materialor product. The result, especiallywhere calculations are involved,should be checked by thesupervisor before the material orproduct is released or rejected.7.15 Records of AnalysisRecords of analysis should include:a) name and batch number ofsample and dosage form;b) name of the individual who takesthe sample;c) methods of analysis;Edisi 2006 - 74 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutud) semua data, seperti berat, pembacaanburet, volume dan pengenceran yangdibuat;e) perhitungan dalam unit ukuran danrumus yang digunakan;f) pernyataan mengenai batas toleransi;g) pernyataan apakah memenuhi atautidak memenuhi spesifikasi;h) tanggal dan tanda tangan petugasyang melakukan pengujian danpetugas yang memeriksa perhitungan;i) pernyataan diluluskan atau ditolak danusul pemusnahan, yangditandatangani serta diberi tanggaloleh petugas yang berwenang;j) nama pemasok, jumlah keseluruhandan jumlah wadah bahan yangditerima; dank) jumlah keseluruhan dan jumlah wadahbahan awal, bahan pengemas, produkantara, produk ruahan, produk jadi daritiap bets yang dianalisis.Chapter 7 – Quality Controld) all data, such as weight, burettereadings, volumes and dilutionsmade;e) calculation in units ofmeasurement and the formula ofcalculation;f) statement of permittedtolerances;g) statement of compliance or noncompliancewith specification;h) date and signature of the personperforming the test and theperson verifying the calculations;i) statement of approval orrejection and recommendationfor its disposal, signed and datedby the authorized person,j) the name of supplier, totalquantity and the number ofcontainers of material received;andk) total quantity and number ofcontainers of starting material,packagingmaterial,intermediate, bulk or finishedproduct of each batch analyzed.PENGAWASAN BAHAN AWAL, PRODUKANTARA, PRODUK RUAHAN DAN PRODUKJADI7.16 Spesifikasia) Tiap spesifikasi hendaklah disetujui dandisimpan oleh bagian PengawasanMutu kecuali untuk produk jadi yangharus disetujui oleh kepala bagianManajemen Mutu (Pemastian Mutu).Spesifikasi bahan awal, produk antara,produk ruahan dan produk jadi mengacupada Butir 10.10 – 10.14; danb) Revisi berkala dari tiap spesifikasi perludilakukan agar memenuhi FarmakopeIndonesia edisi terakhir atau kompendiaresmi lain.CONTROL OF STARTING MATERIALS,INTERMEDIATE, BULK AND FINISHEDPRODUCTS7.16 Specificationsa) Each specification should beapproved and maintained by thequality control unit except forfinished products which should beapproved by the head of QualityManagement (Quality Assurance).Specification of starting materials,intermediate, bulk and finishedproducts is referred to Sections10.10 – 10.14; andb) Periodic revisions of thespecifications are necessary tocomply with the latest edition ofthe national pharmacopoeia orother official compendia.Edisi 2006 - 75 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan MutuDOKUMENTASI7.17 Dokumentasi laboratorium hendaklahmengikuti prinsip yang diuraikan dalamBab 10. Dokumentasi penting yangberkaitan dengan pengawasan mutuberikut ini hendaklah tersedia di bagianPengawasan Mutu:‣ spesifikasi;‣ prosedur pengambilan sampel;‣ prosedur dan catatan pengujian(termasuk lembar kerja analisisdan/atau buku catatan laboratorium);‣ laporan dan/atau sertifikat analisis;‣ data pemantauan lingkungan, biladiperlukan;‣ catatan validasi metode analisis, biladiperlukan; dan‣ prosedur dan catatan kalibrasiinstrumen serta perawatan peralatan.7.18 Semua dokumentasi Pengawasan Mutuyang terkait dengan catatan betshendaklah disimpan sampai satu tahunsetelah tanggal daluwarsa bets yangbersangkutan.7.19 Untuk beberapa jenis data (misalnya hasiluji analisis, hasil nyata, pemantauanlingkungan) hendaklah dibuat sedemikianrupa untuk memungkinkan pelaksanaanevaluasi tren.7.20 Di samping informasi yang merupakanbagian dari catatan bets, data asli lainseperti buku catatan laboratorium dan/ataurekaman hendaklah disimpan dan tersedia.DOCUMENTATIONChapter 7 – Quality Control7.17 Laboratory documentation shouldfollow the principles given in Chapter10. An important part of thisdocumentation deals with QualityControl and the following detailsshould be readily available to theQuality Control Department:‣ specifications;‣ sampling procedures;‣ testing procedures and records(including analytical worksheetsand/or laboratory notebooks);‣ analytical reports and/orcertificates;‣ data from environmentalmonitoring, where required;‣ validation records of test methods,where applicable; and‣ procedures for and records of thecalibration of instruments andmaintenance of equipment.7.18 Any Quality Control documentationrelating to a batch record should beretained for one year after the expirydate of the batch.7.19 For some kinds of data (e.g.analytical tests results, yields,environmental monitoring) it isrecommended that records in amanner permitting trend evaluationbe kept.7.20 In addition to the information which ispart of the batch record, other originaldata such as laboratory notebooksand/or records should be retainedand readily available.PENGAMBILAN SAMPEL7.21 Pengambilan sampel merupakan kegiatanpenting di mana hanya sebagian kecil sajadari satu bets yang diambil. Keabsahankesimpulan secara keseluruhan tidak dapatdidasarkan pada pengujian yang dilakukanterhadap sampel yang tidak mewakili satubets. Oleh karena itu cara pengambilanSAMPLING7.21 Sampling is an important operation inwhich only a small fraction of a batchis taken. Valid conclusions on thewhole cannot be based on testswhich have been carried out on nonrepresentativesamples. Correctsampling is thus an essential part of aEdisi 2006 - 76 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutusampel yang benar adalah bagian yangpenting dari sistem Pemastian Mutu.7.22 Personil yang mengambil sampelhendaklah memperoleh pelatihan awal danpelatihan berkelanjutan secara teraturtentang tata cara pengambilan sampelyang benar. Pelatihan tersebut hendaklahmeliputi:‣ pola pengambilan sampel;‣ prosedur tertulis pengambilansampel;‣ teknik dan peralatan untukmengambil sampel;‣ risiko pencemaran silang;‣ tindakan pencegahan yang harusdiambil terhadap bahan yang tidakstabil dan/atau steril;‣ pentingnya memperhatikan pemerianbahan, wadah dan label secaravisual; dan‣ pentingnya mencatat hal yang tidakdiharapkan atau tidak biasa.Bahan Awal7.23 Identitas suatu bets bahan awal biasanyahanya dapat dipastikan apabila sampeldiambil dari tiap wadah dan dilakukan ujiidentitas terhadap tiap sampel.Pengambilan sampel boleh dilakukan darisebagian wadah bila telah dibuat prosedurtervalidasi untuk memastikan bahwa tidaksatu pun wadah bahan awal yang salahlabel identitasnya.Chapter 7 – Quality Control7.24 Mutu suatu bets bahan awal dapat dinilaidengan mengambil dan menguji sampelyang representatif. Sampel yang diambiluntuk uji identitas dapat digunakan untuktujuan tersebut. Jumlah yang diambil untukmenyiapkan sampel representatifhendaklah ditentukan secara statistik dandicantumkan dalam pola pengambilansampel. Jumlah sampel yang dapatdicampur menjadi satu sampel komposithendaklah ditetapkan dengan pertimsystemof Quality Assurance.7.22 Personnel who take samples shouldreceive initial and on-going regulartraining in the disciplines relevant tocorrect sampling. This training shouldinclude:‣ sampling plans;‣ written sampling procedures;‣ the techniques and equipmentfor sampling;‣ the risks of crosscontamination;‣ the precautions to be takenwith regard to unstable and/orsterile substances;‣ the importance of consideringthe visual appearance ofmaterials, containers andlabels; and‣ the importance of recordingany unexpected or unusualcircumstances.Starting Materials7.23 The identity of a complete batch ofstarting materials can normally onlybe ensured if individual samples aretaken from all the containers and anidentity test performed on eachsample. It is permissible to sampleonly a proportion of the containerswhere a validated procedure hasbeen established to ensure that nosingle container of starting materialwill be incorrectly identified on itslabel.7.24 The quality of a batch of startingmaterials may be assessed by takingand testing a representative sample.The samples taken for identity testingcould be used for this purpose. Thenumber of samples taken for thepreparation of a representativesample should be determinedstatistically and specified in asampling plan. The number ofindividual samples which may beEdisi 2006 - 77 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutubangan sifat bahan, informasi tentangpemasok dan homogenitas sampelkomposit itu.Bahan Pengemas7.25 Pola pengambilan sampel bahanpengemas hendaklah setidaknyamemperhatikan hal berikut: jumlah yangditerima, mutu yang dipersyaratkan, sifatbahan (misalnya bahan pengemas primer,dan/atau bahan pengemas cetak), metodeproduksi dan pengetahuan tentangpelaksanaan sistem Pemastian Mutu dipabrik pembuat bahan pengemasberdasarkan audit. Jumlah sampel yangdiambil hendaklah ditentukan secarastatistik dan disebutkan dalam polapengambilan sampel.Kegiatan Pengambilan sampel7.26 Pengambilan sampel hendaklah dilakukansedemikian rupa untuk mencegahkontaminasi atau efek lain yangberpengaruh tidak baik terhadap mutu.Wadah yang diambil sampelnya hendaklahdiberi label yang mencantumkan antaralain isi wadah, nomor bets, tanggalpengambilan sampel dan tanda bahwasampel diambil dari wadah tersebut.Wadah hendaklah ditutup rapat kembalisetelah pengambilan sampel.7.27 Semua alat pengambil sampel dan wadahsampel hendaklah terbuat dari bahan yanginert dan dijaga kebersihannya.7.28 Instruksi pengambilan sampel hendaklahmencakup :‣ metode dan pola pengambilan sampel;‣ peralatan yang digunakan;‣ jumlah sampel yang diambil;‣ instruksi pembagian sampel sesuaikebutuhan;‣ jenis wadah sampel yang harusdigunakan, yakni apakah untukChapter 7 – Quality Controlblended to form a composite sampleshould also be defined, taking intoaccount the nature of the material,knowledge of the supplier and thehomogeneity of the compositesample.Packaging Material7.25 The sampling plan for packagingmaterials should take account of atleast the following: the quantityreceived, the quality required, thenature of the material (e.g. primarypackaging materials and/or printedpackaging materials), the productionmethods, and the knowledge ofQuality Assurance system of thepackaging materials manufacturerbased on audits. The number ofsamples taken should be determinedstatistically and specified in asampling plan.Sampling Operations7.26 Sampling should be carried out so asto avoid contamination or otheradverse affects on quality. Thecontainers which have been sampledshould be marked accordingly suchas the contents, the batch numberand the date of sampling. Thecontainers from which samples havebeen drawn should be carefullyresealed after sampling.7.27 All sampling tools and containersshould be made of inert materialsand kept scrupulously clean.7.28 Sampling instructions shouldinclude:‣ the method of sampling and thesampling plan;‣ the equipment to be used;‣ the amount of sample to betaken;‣ instructions for any requiredsub-division of the sample;‣ the type of sample container tobe used i.e. whether it is forEdisi 2006 - 78 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutupengambilan sampel secara aseptikatau normal;‣ identitas wadah yang diambilsampelnya;‣ peringatan khusus yang harusdiperhatikan terutama yang berkaitandengan pengambilan sampel bahansteril atau berbahaya;‣ kondisi penyimpanan; dan‣ instruksi tentang cara pembersihan danpenyimpanan alat pengambil sampel.7.29 Tiap wadah sampel hendaklah diberi labelyang menunjukkan:‣ nama bahan sampel;‣ nomor bets atau lot;‣ nomor wadah yang diambilsampelnya;‣ tanda tangan petugas yangmengambil sampel; dan‣ tanggal pengambilan sampel.7.30 Sebelum dan setelah tiap pemakaian, alatpengambil sampel hendaklah dibersihkan,jika perlu disterilkan, dan disimpan secaraterpisah dari alat laboratorium lain.7.31 Pada saat pengambilan sampel hendaklahdilakukan pencegahan agar tidak terjadipencemaran atau campur baur terhadapatau oleh bahan yang diambil sampelnya.Semua alat pengambil sampel yangbersentuhan dengan bahan hendaklahbersih. Perhatian khusus mungkindiperlukan untuk penanganan bahan yangberbahaya atau berpotensi tinggi.7.32 Sampel Pertinggala) Sampel pertinggal dengan identitas yanglengkap yang mewakili tiap bets bahanawal untuk tiap penerimaan hendaklahdisimpan untuk jangka waktu tertentu.b) Sampel pertinggal dengan identitas yanglengkap yang mewakili tiap bets produkjadi dalam bentuk kemasan lengkaphendaklah disimpan untuk jangka waktutertentu. Sampel produk jadi hendaklahdisimpan dalam kondisi yang samadengan kondisi pemasaran sebagaimanaChapter 7 – Quality Controlaseptic sampling or for normalsampling;‣ the identification of containerssampled;‣ any special precautions to beobserved, especially in regard tosampling of sterile or noxiousmaterials;‣ the storage conditions; and‣ instructions for the cleaning andstorage of sampling equipment.7.29 Each sample container should beara label indicating :‣ name of sampled material;‣ the batch or lot numberreference;‣ the number of container fromwhich the sample has beentaken;‣ the signature of the person whotakes the sample; and‣ the date of sampling.7.30 Sampling equipment should becleaned, if necessary sterilized,before and after each use and storedseparately from other laboratoryequipment.7.31 Care should be taken duringsampling to guard againstcontamination or mix-up of, or by, thematerial being sampled. All samplingequipment which comes in contactwith the material should be clean.Some particularly hazardous orpotent materials may require specialprecautions.7.32 Retained Samplesa) An appropriately identifiedretained sample representative ofeach batch in each delivery ofstarting material should beretained for a specified period.b) An appropriately identifiedretained sample representative ofeach batch of finished product inits complete packaging formshould be retained for a specifiedperiod. These finished productsamples should be stored underEdisi 2006 - 79 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mututertera pada label.c) Jumlah sampel pertinggal sekurangkurangnyadua kali dari jumlah sampelyang dibutuhkan untuk pengujianlengkap, kecuali untuk uji sterilitas.d) Sampel pertinggal hendaklah mewakilitiap bets bahan atau produk yang diambilsampelnya. Sampel lain juga dapatdiambil untuk memantau bagian prosesyang paling kritis (misalnya awal danakhir proses).e) Sampel pertinggal dari tiap bets produkjadi hendaklah disimpan hingga satutahun setelah tanggal daluwarsa. Produkjadi hendaklah disimpan dalam kemasanakhirnya dan dalam kondisi yangditetapkan. Sampel bahan awal (selainpelarut, gas, dan air) hendaklah disimpanselama minimal dua tahun setelahtanggal pelulusan produk jadi terkait, bilastabilitasnya memungkinkan. Jangkawaktu penyimpanan dapat dikurangi bilastabilitasnya lebih singkat daripada yangtercantum dalam spesifikasi.Chapter 7 – Quality Controlconditions which simulate marketconditions as indicated on thelabelling.c) Retained samples should consistof at least double the quantitynecessary to perform all therequired tests, except those forsterility.d) Retained samples should berepresentative of the batch ofmaterials or products from whichthey are taken. Other samplesmay also be taken to monitor themost stressed part of a process(e.g. beginning or end of aprocess).e) Retained samples from eachbatch of finished products shouldbe retained till one year after theexpiry date. Finished productsshould usually be kept in theirfinal packaging and stored underthe recommended conditions.Samples of starting materials(other than solvents, gases andwater) should be retained for atleast two years after the releaseof the product if their stabilityallows. This period may beshortened if their stability, asmentioned in the relevantspecification, is shorter.PERSYARATAN PENGUJIAN7.33 Bahan Awal.Tiap bahan awal hendaklah diuji terhadappemenuhan spesifikasi identitas, kekuatan,kemurnian dan parameter mutu lain.7.34 Bahan Pengemas.Bahan pengemas hendaklah memenuhispesifikasi, dengan penekanan padakompatibilitas bahan terhadap produk yangdiisikan ke dalamnya. Cacat fisik yang kritisdan dapat berdampak besar sertakebenaran penandaan yang dapatmemberi kesan meragukan terhadapkualitas produk hendaklah diperiksa.TEST REQUIREMENTS7.33 Starting MaterialsEach starting material should betested for conformity withspecification for identity, strength,purity and other quality parameters.7.34 Packaging MaterialsPackaging materials should conformwith specifications, with emphasisplaced on the compatibility of thematerial with the drug product itcontains. The critical and majorphysical defects as well as thecorrectness of identity markingswhich may prejudice the quality of theproduct should be examined.Edisi 2006 - 80 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutu7.35 Produk Antara dan Produk Ruahana) Untuk memastikan keseragaman dankeutuhan bets, pengawasan-selamaproseshendaklah dilakukan pengujiansampel yang representatif dari tiap betsproduk antara dan produk ruahan untukidentitas, kekuatan, kemurnian danmutunya. Persetujuan dari BagianPengawasan Mutu mutlak diperlukansetelah tahap produksi kritis selesaiatau bila produk tersimpan lamasebelum tahap produksi selanjutnyadilaksanakan.b) Produk antara dan produk ruahan yangditolak hendaklah diberi penandaan dandikendalikan dengan sistem karantinayang dirancang untuk mencegahpenggunaannya dalam prosesselanjutnya, kecuali bila produk tersebutdinilai memenuhi syarat untukkemudian diolah ulang.7.36 Produk Jadia) Tiap bets produk jadi hendaklah diujiterhadap spesifikasi yang ditetapkandan dinilai memenuhi syarat sebelumdiluluskan untuk distribusi.b) Produk jadi yang tidak memenuhispesifikasi dan kriteria mutu lain yangditetapkan hendaklah ditolak.Pengolahan ulang dapat dilakukanapabila memungkinkan, namun produkhasil pengolahan ulang harusmemenuhi semua spesifikasi dankriteria mutu lain yang ditetapkansebelum diluluskan untuk distribusi.Pengendalian Lingkungan7.37 Pengendalian lingkungan hendaklahdilakukan sebagai berikut:a) pemantauan teratur air untuk proses,termasuk pada titik penggunaan,terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologis.Jumlah sampel dan metode pengujianhendaklah mampu mendeteksiorganisme indikator dalam konsentrasirendah, misalnya Pseudomonas;Chapter 7 – Quality Control7.35 Intermediate and Bulk Productsa) To ensure batch uniformity andintegrity, in-process controlshould be conducted by testingrepresentative samples ofintermediate and bulk product ofeach batch for identity, strength,purity and quality as appropriate.Quality control approval of theproduct is mandatory aftercompletion of critical steps ofproduction or after the producthas been stored for a long period.b) Rejected intermediate and bulkproducts should be identified andcontrolled under a quarantinesystem designed to prevent theiruse in further processing, unlesssuch product is judged suitablefor reprocessing later on.7.36 Finished Productsa) For each batch ofpharmaceutical product, thereshould be appropriate laboratorydetermination of satisfactoryconformance to its finishedproduct specifications prior torelease.b) Pharmaceutical products failingto meet the establishedspecifications and any otherrelevant quality criteria should berejected. Reprocessing may beperformed if feasible but thereprocessed product shouldmeet all specifications and otherquality criteria prior to itsacceptance and release.Environment Control7.37 The following controls should beperformed :a) regular monitoring of the processwater, including at the point ofuse, for chemical andmicrobiological quality. Thesample size and test methodemployed should be capable ofdetecting the presence of lowlevels of indicator organisms,Edisi 2006 - 81 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan Mutub) pemantauan mikrobiologis secaraberkala pada lingkungan produksi;c) pengujian berkala terhadap lingkungansekitar area produksi untuk mendeteksiproduk lain yang dapat mencemariproduk yang sedang diproses; dand) pengendalian cemaran udara.Pengawasan – Selama – Proses7.38 Semua pengawasan–selama–proses,termasuk yang dilakukan di area produksioleh personil produksi, hendaklahdilakukan menurut metode yang disetujuioleh bagian Pengawasan Mutu danhasilnya dicatat.Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan7.39 Hendaklah ditetapkan batas waktupenyimpanan yang sesuai untuk tiap bahanawal, produk antara, produk ruahan danproduk jadi. Setelah batas waktu ini bahanatau produk tersebut harus diuji ulang olehbagian Pengawasan Mutu terhadapidentitas, kekuatan, kemurnian dan mutu.Berdasarkan hasil uji ulang tersebut bahanatau produk itu dapat diluluskan kembaliuntuk digunakan atau ditolak.7.40 Bila suatu bahan disimpan pada kondisiyang tidak sesuai dengan yang ditetapkan,bahan tersebut hendaklah diuji ulang dandinyatakan lulus oleh bagian PengawasanMutu sebelum digunakan dalam proses.Pengolahan Ulang7.41 Pengujian tambahan terhadap produk jadihasil pengolahan ulang hendaklah dilakukansesuai ketentuan.7.42 Uji stabilitas lanjut hendaklah dilakukanterhadap produk hasil pengolahan ulangsesuai keperluan.Chapter 7 – Quality Controle.g. Pseudomonb) periodic microbiologicalmonitoring of the productionenvironment;c) periodic testing of theenvironment around theproduction areas for thepresence of other drug productthat will contaminate the productbeing processed; andd) control of airbornecontaminants.In-Process Control7.38 All the in-process controls, includingthose made in the production area byproduction personnel, should beperformed according to methodsapproved by Quality Control and theresults recorded.Retesting of Approved Materials7.39 There should be an appropriate timelimit for storage of each startingmaterial, intermediate, bulk andfinished product. After this period thematerial or product should beretested by the quality control unit foridentity, strength, purity and quality.Based on the retest result thematerial is either re-approved for useor rejected.7.40 If a material is subjected to unusualstorage condition, it should beretested and approved for use by thequality control unit prior toprocessing.Reprocessing7.41 Additional testing of any finishedproduct which has been reprocessedshould be performed as required.7.42 Follow-up stability study of thereprocessed product should beconducted as necessary.Edisi 2006 - 82 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan MutuChapter 7 – Quality ControlEvaluasi Pengawasan Mutu terhadapProsedur Produksi7.43 Bagian Pengawasan Mutu hendaklahberperan serta dalam pengembanganProsedur Pengolahan Induk dan ProsedurPengemasan Induk untuk tiap ukuran betssuatu obat untuk menjamin keseragamandari bets ke bets yang dibuat.7.44 Bagian Pengawasan Mutu hendaklahberperan serta dalam pengembanganprosedur pembersihan dan sanitasiperalatan produksi.Studi Stabilitas7.45 Hendaklah dirancang program uji stabilitasuntuk menilai karakteristik stabilitas obatdan untuk menentukan kondisi penyimpananyang sesuai dan tanggal daluwarsa.7.46 Program tertulis hendaklah dipatuhi danmencakup:a. Jumlah sampel dan interval pengujianberdasarkan kriteria statistis untuk tiapatribut yang diperiksa untuk memastikanestimasi stabilitas;b) kondisi penyimpanan;c) metode pengujian yang dapatdiandalkan, bermakna dan spesifik;d) pengujian produk dalam bentukkemasan yang sama dengan yangdiedarkan; dane) pengujian produk untuk rekonstitusi,dilakukan sebelum dan sesudahrekonstitusi.7.47 Studi stabilitas hendaklah dilakukan dalamhal berikut:a) produk baru (biasanya dilakukan padabets pilot);b) kemasan baru yaitu yang berbeda daristandar yang telah ditetapkan;c) perubahan formula, metode pengolahanatau sumber/pembuat bahan awal danbahan pengemas primer;Quality Control Evaluation onProduction Procedures7.43 The quality control unit shouldparticipate in the development ofMaster Processing Procedures andMaster Packaging Procedures foreach batch size of a drug product toassure uniformity from batch tobatch manufactured.7.44 The quality control unit shouldparticipate in development ofproduction equipment cleaning andsanitation procedures.Stability Study7.45 A stability testing program should bedesigned to assess the stabilitycharacteristics of pharmaceuticalproducts and to determine storageconditions and expiration date.7.46 The written program should befollowed and include:a) sample size, test intervalsbased on statistical criteria foreach attribute examined toassure estimate of stability;b) storage conditions;c) reliable, meaningful and specifictest method;d) testing of the product in thesame packaging form as that inwhich the product is marketed;ande) testing of the product forreconstitution before and after ithas been reconstituted.7.47 A stability study should be performedunder the following situations :a) new products (usually performedon pilot batches);b) new packages i.e. those differingfrom the prescribed standard;c) change in formula, processingmethod or source / manufacturer ofstarting materials and primarypackaging materials;Edisi 2006 - 83 - 2006 Edition

Bab 7 – Pengawasan MutuChapter 7 – Quality Controld) bets yang diluluskan denganpengecualian misalnya bets yangsifatnya berbeda dari standar atau betsyang diolah ulang; dane) produk yang beredar.d) batches released by exception e.g.batches with properties differingfrom standard or reworkedbatches; ande) marketed products.Edisi 2006 - 84 - 2006 Edition

BAB 8CHAPTER 8INSPEKSI DIRI DANAUDIT MUTUSELF INSPECTION ANDQUALITY AUDITSPRINSIPTujuan inspeksi diri adalah untukmengevaluasi apakah semua aspek produksidan pengawasan mutu industri farmasimemenuhi ketentuan Cara Pembuatan Obatyang Baik (CPOB). Program inspeksi dirihendaklah dirancang untuk mendeteksikelemahan dalam pelaksanaan CPOB danuntuk menetapkan tindakan perbaikan yangdiperlukan. Inspeksi diri hendaklah dilakukansecara independen dan rinci oleh petugasyang kompeten dari perusahaan. Adamanfaatnya bila juga menggunakan auditorluar yang independen. Inspeksi diri hendaklahdilakukan secara rutin dan, di samping itu,pada situasi khusus, misalnya dalam halterjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadipenolakan yang berulang. Semua saran untuktindakan perbaikan supaya dilaksanakan.Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklahdidokumentasikan dan dibuat program tindaklanjut yang efektif.PRINCIPLEThe purpose of self inspection is to evaluatethe manufacturer’s compliance with GoodManufacturing Practices on all aspects ofproduction and quality control. The selfinspection program should be designed todetect any short-coming towards theimplementation of Good ManufacturingPractices and to recommend the necessarycorrective actions. Self inspection should beconducted in an independent and detailedway by designated competent person(s)from the company. Independent audits byexternal experts may also be useful. Selfinspection should be performed routinely,and may be, in addition, performed onspecial occasion, e.g. in the case of productrecalls or repeated rejections. Allrecommendations for corrective actionshould be implemented. The procedure andrecord for self inspection should bedocumented, and there should be aneffective follow-up programme.ASPEK UNTUK INSPEKSI DIRI8.1 Hendaklah dibuat daftar periksa inspeksidiri yang menyajikan standar persyaratanminimal dan seragam. Daftar inihendaklah berisi pertanyaan mengenaiketentuan CPOB yang mencakup antaralain:‣ Personalia;‣ Bangunan termasuk fasilitas untukpersonil;‣ Perawatan bangunan dan peralatan;‣ Penyimpanan bahan awal, bahanpengemas dan obat jadi;‣ Peralatan;ITEMS FOR SELF INSPECTION8.1 A check list for self inspection should beestablished to provide a minimum anduniform standard of requirements. Thesemay include questionnaires on GoodManufacturing Practices requirementscovering at least the following items:‣ Personnel;‣ Premises including personnelfacilities;‣ Maintenance of buildings andequipment;‣ Storage of starting materials,packaging materials and finishedproducts;‣ Equipment;Edisi 2006 - 85 - 2006 Edition

Bab 8 - Inspeksi Diri danAudit MutuChapter 8 – Self Inspection andQuality Audits‣ Pengolahan dan pengawasan-selamaproses;‣ Pengawasan Mutu;‣ Dokumentasi;‣ Sanitasi dan higiene;‣ Program validasi dan re-validasi;‣ Kalibrasi alat atau sistem pengukuran;‣ Prosedur penarikan kembali obat jadi;‣ Penanganan keluhan;‣ Pengawasan label; dan‣ Hasil inspeksi diri sebelumnya dantindakan perbaikan.‣ Production and in-process controls;‣ Quality Control;‣ Documentation;‣ Sanitation and hygiene;‣ Validation and revalidationprogrammes;‣ Calibration of instruments ormeasurement systems;‣ Recall procedures;‣ Management of complaints;‣ Control of labels; and‣ Results of previous self inspectionand any corrective steps taken.TIM INSPEKSI DIRI8.2 Manajemen hendaklah membentuk timinspeksi diri yang paling sedikit terdiri dari3 (tiga) anggota yang berpengalamandalam bidangnya masing-masing danmemahami CPOB. Anggota tim dapatdibentuk dari dalam atau dari luarperusahaan. Tiap anggota hendaklahindependen dalam melakukan inspeksidan evaluasi.TEAM OF SELF INSPECTION8.2 Management should appoint a team ofself inspection consisting of at least threemembers who are experts in their ownfields and familiar with GoodManufacturing Practices. The members ofthe team may be appointed from inside oroutside the company. Each membershould be independent in performing theinspection and evaluation.CAKUPAN DAN FREKUENSI INSPEKSIDIRI8.3 Inspeksi diri dapat dilakukan per bagiansesuai dengan kebutuhan perusahaan;namun inspeksi diri yang menyeluruhhendaklah dilakukan minimal 1 (satu) kalidalam setahun. Frekuensi inspeksi dirihendaklah tertulis dalam prosedur tetapinspeksi diri.COVERAGE AND FREQUENCY OF SELFINSPECTION8.3 Self Inspection may be conducted bypart of unit depending on the companyrequirements; however, a complete selfinspection should be conducted at leastonce a year. The frequency should bestated in the procedure for selfinspection.LAPORAN INSPEKSI DIRI8.4 Laporan hendaklah dibuat setelahinspeksi diri selesai dilaksanakan.Laporan hendaklah mencakup:‣ hasil inspeksi diri;‣ evaluasi serta kesimpulan; dan‣ saran tindakan perbaikan.SELF INSPECTION REPORT8.4 A report should be made at thecompletion of self inspection. The reportshould include:‣ self inspection results;‣ evaluation and conclusion; and‣ recommended corrective actions.Edisi 2006 - 86 - 2006 Edition

Bab 8 - Inspeksi Diri danAudit MutuChapter 8 – Self Inspection andQuality AuditsTINDAK LANJUT8.5 Manajemen perusahaan hendaklahmengevaluasi laporan inspeksi diri dantindakan perbaikan.Hendaklah dibuat program tindak lanjutyang efektif.FOLLOW – UP ACTION8.5 The company management shouldevaluate both the self inspection reportand the corrective actions.There should be an effective follow-upprogramme.AUDIT MUTU8.6 Penyelenggaraan audit mutu bergunasebagai pelengkap inspeksi diri. Auditmutu meliputi pemeriksaan danpenilaian semua atau sebagian darisistem manajemen mutu dengan tujuanspesifik untuk meningkatkan mutu.Audit mutu umumnya dilaksanakanoleh spesialis dari luar atauindependen atau tim yang dibentukkhusus untuk hal ini oleh manajemenperusahaan. Audit mutu juga dapatdiperluas terhadap pemasok danpenerima kontrak. (lihat Bab 11Pembuatan dan Analisis BerdasarkanKontrak).QUALITY AUDIT8.6 It may be useful to supplement selfinspections with a quality audit. Aquality audit consists of an examinationand assessment of all or part of aquality management system withspecific purpose of improving it. Aquality audit is usually conducted byoutside or independent specialist or ateam designated by the managementfor this purpose. Such audits may alsobe extended to suppliers andcontractors. (see Chapter 11 ContractManufacture and Analysis).AUDIT DAN PERSETUJUAN PEMASOK8.7 Kepala Bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) hendaklahbertanggung jawab bersama bagianlain yang terkait untuk memberipersetujuan pemasok yang dapatdiandalkan memasok bahan awal danbahan pengemas dan memenuhispesifikasi yang telah ditentukan.8.8 Hendaklah dibuat daftar pemasok yangdisetujui untuk bahan awal dan bahanpengemas. Daftar pemasok hendaklahditinjau ulang secara berkala.8.9 Hendaklah dilakukan evaluasi sebelumpemasok disetujui dan dimasukkan kedalam daftar pemasok atau spesifikasi.Evaluasi hendaklah mempertimbangkanriwayat pemasok dan sifat bahanyang dipasok.SUPPLIERS’ AUDITS AND APPROVAL8.7 The head of Quality Management(Quality Assurance) should haveresponsibility together with otherrelevant departments for approvingsuppliers who can reliably supplystarting and packaging materials thatmeet established specifications.8.8 A list of approved suppliers of startingand packaging materials should beestablished and reviewed.8.9 Before suppliers are approved andincluded in the approved suppliers listor specifications, they should beevaluated. The evaluation should takeinto account a supplier’s history and thenature of the materials to be supplied.Edisi 2006 - 87 - 2006 Edition

Bab 8 - Inspeksi Diri danAudit MutuChapter 8 – Self Inspection andQuality AuditsJika audit diperlukan, audit tersebuthendaklah menetapkan kemampuanpemasok dalam pemenuhan standarCPOB.8.10 Semua pemasok hendaklah dievaluasisecara teratur.If an audit is required, it shoulddetermine the supplier’s ability toconform with GMP standards.8.10 All established suppliers should beevaluated regularly.Edisi 2006 - 88 - 2006 Edition

BAB 9PENANGANAN KELUHANTERHADAP PRODUK,PENARIKAN KEMBALIPRODUK DAN PRODUKKEMBALIANPRINSIPSemua keluhan dan informasi lain yangberkaitan dengan kemungkinan terjadikerusakan obat hendaklah dikaji dengan telitisesuai dengan prosedur tertulis.Untuk menangani semua kasus yangmendesak, hendaklah disusun suatu sistem,bila perlu mencakup penarikan kembaliproduk yang diketahui atau diduga cacat dariperedaran secara cepat dan efektif.Penarikan kembali produk adalah suatuproses penarikan kembali dari satu ataubeberapa bets atau seluruh bets produktertentu dari peredaran.Penarikan kembali produk dilakukan apabiladitemukan produk yang cacat mutu atau bilaada laporan mengenai reaksi yang merugikanyang serius serta berisiko terhadapkesehatan.Penarikan kembali produk dari peredarandapat mengakibatkan penundaan ataupenghentian pembuatan obat tersebut.Produk kembalian adalah obat jadi yang telahberedar, yang kemudian dikembalikan keindustri farmasi karena keluhan mengenaikerusakan, daluwarsa, atau alasan lainmisalnya kondisi wadah atau kemasan yangdapat menimbulkan keraguan akan identitas,mutu, jumlah dan keamanan obat yangbersangkutan.CHAPTER 9HANDLING OF PRODUCTCOMPLAINT,PRODUCT RECALL ANDRETURNED PRODUCTSPRINCIPLEAll complaints and other informationconcerning potentially defective productsmust be carefully reviewed according towritten procedures. In order to provide for allcontingencies, a system should be designedto recall, if necessary, promptly andeffectively products known or suspected tobe defective from the market.A product recall is a process of withdrawingone or more batches or all of a certainproduct from market distribution. A productrecall is instituted following discovery of aquality defect or if there is a report of seriousadverse reaction of a pharmaceuticalproduct which may cause health risk.Total withdrawl of a pharmaceutical productfrom market distribution may result in asuspension or discontinuation ofmanufacturing of the product.A returned pharmaceutical product is afinished product which is already indistribution and returned to the manufacturerdue to complaint of damage, expiration orother reasons such as the condition of thecontainer or package which may cast doubton the product identity, quality, quantity andsafety.KELUHAN9.1 Hendaklah ditunjuk personil yangbertanggung jawab untuk menanganikeluhan dan memutuskan tindakanyang hendak dilakukan bersama stafyang memadai untuk membantunya.Apabila personil tersebut bukan kepalabagian Manajemen Mutu (PemastianCOMPLAINTS9.1 A person should be designatedresponsible for handling the complaintsand deciding the measures to be takentogether with sufficient supporting staffto assist him. If this person is not thehead of Quality Management (QualityAssurance), the latter should be madeEdisi 2006 - 89 - 2006 Edition

Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Chapter 9 – Handling of Product Complaint,Penarikan Kembali Produk dan Produk Product Recall and ReturnedKembalian.Products.Mutu), maka ia hendaklah memahamicara penanganan seluruh keluhan,penyelidikan atau penarikan kembaliproduk.aware of any complaint, investigation orrecall.9.2 Laporan dan keluhan mengenai produkdapat disebabkan oleh:a) keluhan mengenai mutu yang berupakerusakan fisik, kimiawi ataubiologis dari produk ataukemasannya;b) keluhan atau laporan karena reaksiyang merugikan seperti alergi,toksisitas, reaksi fatal atau reaksihampir fatal dan reaksi medis lain;danc) keluhan atau laporan mengenai efekterapetik produk seperti produk tidakberkhasiat atau respon klinis yangrendah.9.3 Hendaklah tersedia prosedur tertulisyang merinci penyelidikan, evaluasi,tindak lanjut yang sesuai, termasukpertimbangan untuk penarikan kembaliproduk, dalam menanggapi keluhanterhadap obat yang diduga cacat. Tiaplaporan dan keluhan hendaklahdiselidiki dan dievaluasi secaramenyeluruh dan mendalam mencakup:a) pengkajian seluruh informasimengenai laporan atau keluhan;b) inspeksi atau pengujian sampelobat yang dikeluhkan dan diterimaserta, bila perlu, pengujian sampelpertinggal dari bets yang sama; danc) pengkajian semua data dandokumentasi termasuk catatanbets, catatan distribusi dan laporanpengujian dari produk yangdikeluhkan atau dilaporkan.9.4 Penanganan keluhan dan laporan suatuproduk termasuk hasil evaluasi daripenyelidikan serta tindak lanjut yangdilakukan hendaklah dicatat dandilaporkan kepada manajemen ataubagian yang terkait.9.5 Perhatian khusus hendaklah diberikanuntuk menetapkan apakah keluhandisebabkan oleh pemalsuan.9.2 A product complaint and report may be:a) a complaint about quality whetherphysical, chemical or biologicaldefect of the product or itspackaging;b) a complaint or report of adversereaction like allergy, toxicity, fatal ornear fatal reaction and other medicalreaction; andc) a complaint or report of the productthe product therapeutic activity suchas the product lack of efficacy or poorclinical response.9.3 There should be written proceduresdescribing investigation, evaluation,appropriate follow-up action, includingthe need to consider a recall, in the caseof a complaint concerning a possibleproduct defect.Each complaint and report should bethoroughly investigated and evaluatedincluding:a) review of all information on thecomplaint or report;b) inspection or test on the complaintsample received and if necessary onthe retained sample of the samebatch; andc) review of all data and documentationincluding the batch record,distribution record and test report ofthe product complaint or report.9.4 The handling of product complaints andreports including result of theirevaluation of investigation and thefollow-up actions taken should berecorded and reported to the relevantmanagement or department.9.5 Special attention should be given toestablishing whether a complaint wascaused because of counterfeitingEdisi 2006 - 90 - 2006 Edition

Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Chapter 9 – Handling of Product Complaint,Penarikan Kembali Produk dan Produk Product Recall and ReturnedKembalian.Products.9.6 Tiap keluhan yang menyangkutkerusakan produk hendaklah dicatatyang mencakup rincian mengenai asalusulkeluhan dan diselidiki secaramenyeluruh dan mendalam. Kepalabagian Pengawasan Mutu hendaklahdilibatkan dalam pengkajian masalahtersebut.9.6 Any complaint concerning a productdefect should be recorded with all theoriginal details and thoroughlyinvestigated. The head of QualityControl should normally be involved inthe study of such problems.9.7 Jika produk pada suatu bets ditemukanatau diduga cacat, maka hendaklahdipertimbangkan untuk memeriksa betslain untuk memastikan apakah bets lainjuga terpengaruh. Khusus bets yangmengandung hasil pengolahan ulangdari bets yang cacat hendaklahdiselidiki.9.8 Setelah melakukan penyelidikan danevaluasi terhadap laporan dan keluhanmengenai suatu produk hendaklahdilakukan tindak lanjut. Tindak lanjut inimencakup:‣ tindakan perbaikan bila diperlukan;‣ penarikan kembali satu bets atauseluruh produk akhir yang bersangkutan;dan‣ tindakan lain yang tepat.9.9 Catatan keluhan hendaklah dikaji secaraberkala untuk mengidentifikasi hal yangspesifik atau masalah yang berulangterjadi, yang memerlukan perhatian dankemungkinan penarikan kembali produkdari peredaran.9.10 Otoritas Pengawasan Obat hendaklahdiberitahukan apabila industri farmasimempertimbangkan tindakan yangterkait dengan kemungkinan kesalahanpembuatan, kerusakan produk,pemalsuan atau segala hal lain yangserius mengenai mutu produk.9.7 If a product defect is discovered orsuspected in a batch, considerationshould be given to checking otherbatches in order to determine whetherthey are also affected. In particular,other batches which may containreworks of the defective batch should beinvestigated.9.8 A follow up action should be taken afterinvestigation and evaluating of theproduct complaint and report. The actionmay include:‣ corrective action where applicable;‣ recall of the batch or all the finishedproducts; and‣ other appropriate action.9.9 Complaints record should be reviewedregularly for any indication of specific orrecurring problems requiring attentionand possibly the recall of marketedproducts.9.10 The Drug Regulatory Authority (DRA)should be informed if a manufacturer isconsidering action following possiblyfaulty manufacture, productdeterioration, counterfeiting or any otherserious quality problems with a product.PENARIKAN KEMBALI PRODUK9.11 Hendaklah ditunjuk personil yangbertanggung jawab untuk melaksanakandan mengoordinasikan penarikankembali produk dan hendaklahditunjang oleh staf yang memadai untukmenangani semua aspek penarikanRECALLS9.11 A person should be designated asresponsible for execution and coordinationof recalls and should besupported by sufficient staff to handle allthe aspects of the recalls with theappropriate degree of urgency. ThisEdisi 2006 - 91 - 2006 Edition

Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Chapter 9 – Handling of Product Complaint,Penarikan Kembali Produk dan Produk Product Recall and ReturnedKembalian.Products.kembali sesuai dengan tingkaturgensinya. Personil tersebut hendaklahindependen terhadap bagian penjualandan pemasaran. Jika personil ini bukankepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu), maka ia hendaklahmemahami segala operasi penarikankembali.responsible person should normally beindependent of the sales and marketingorganisation. If this person is not thehead of Quality Management (QualityAssurance), the latter should be madeaware of any recall operation.9.12 Hendaklah tersedia prosedur tertulis,yang diperiksa secara berkala dandimutakhirkan jika perlu, untuk mengatursegala tindakan penarikan kembali.9.13 Operasi penarikan kembali hendaklahmampu untuk dilakukan segera dantiap saat.9.14 Keputusan penarikan kembali produk:a) dapat diprakarsai oleh industrifarmasi atau atas perintah OtoritasPengawasan Obat;b) secara intern hendaklah datang darikepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) dan manajemenperusahaan;c) dapat melibatkan satu bets ataulebih atau seluruh bets produk akhir;dand) dapat mengakibatkan penundaanatau penghentian pembuatanproduk.9.15 Pelaksanaan Penarikan Kembalia) Tindakan penarikan kembali produkhendaklah dilakukan segera setelahdiketahui ada produk yang cacatmutu atau diterima laporan mengenaireaksi yang merugikan ;b) Pemakaian produk yang berisikotinggi terhadap kesehatan,hendaklah dihentikan dengan caraembargo yang dilanjutkan denganpenarikan kembali dengan segera.Penarikan kembali hendaklahmenjangkau sampai tingkatkonsumen;c) Sistem dokumentasi penarikankembali produk di industri farmasi,hendaklah menjamin bahwaembargo dan penarikan kembalidilaksanakan secara cepat, efektifdan tuntas; dan9.12 There should be established writtenprocedures, regularly checked andupdated when necessary, in order toorganise any recall activity.9.13 Recall operations should be capable ofbeing initiated promptly and at any time.9.14 Decision for recall a product:a) may be initiated by the manufacturingor under instruction of thegovernment authority;b) should come internally from the headof Quality Management (QualityAssurance) and the companymanagement;c) may involve one or more batches orall of the finished product; andd) may result in suspension ordiscontinuation of manufacturing ofthe product.9.15 Institution of Recalla) A product recall should be institutedimmediately after discovery of aquality defect or receiving report ofadverse reaction of the product;b) Products with high health risk shouldbe prevented from further usage byhaving them under embargo as wellas recalling the productsimmediately. The recall point shouldreach the consumer level;c) The manufacturer documentationsystem for product recall shouldensure that recall and embargo havebeen adequate quickly, effectivelyand completely carried out; andEdisi 2006 - 92 - 2006 Edition

Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Chapter 9 – Handling of Product Complaint,Penarikan Kembali Produk dan Produk Product Recall and ReturnedKembalian.Products.d) Pedoman dan prosedur penarikankembali terhadap produk hendaklahdibuat untuk memungkinkanembargo dan penarikan kembalidapat dilakukan dengan cepat danefektif dari seluruh mata rantaidistribusi.9.16 Catatan dan laporan termasuk hasiltindakan embargo dan penarikankembali produk hendaklahdidokumentasikan dengan baik.9.17 Otoritas Pengawasan Obat dari negarake mana produk didistribusikanhendaklah diinformasikan segeraapabila akan dilakukan penarikankembali karena cacat atau dugaancacat.9.18 Catatan distribusi hendaklah tersediauntuk digunakan oleh personil yangbertanggung jawab terhadap penarikankembali. Catatan distribusi hendaklahberisi informasi yang lengkap mengenaidistributor dan pelanggan yang dipasoksecara langsung (dengan alamat,nomor telepon, dan/atau nomor faxpada saat jam kerja dan di luar jamkerja, nomor bets dan jumlah yangdikirim), termasuk distributor di luarnegeri untuk produk yang diekspor dansampel medis.9.19 Produk yang ditarik kembali hendaklahdiberi identifikasi dan disimpan terpisahdi area yang aman sementaramenunggu keputusan terhadap produktersebut.9.20 Perkembangan dari proses penarikankembali hendaklah dicatat dan dibuatlaporan akhir, termasuk hasilrekonsiliasi antara jumlah produk yangdikirim dan yang ditemukan kembali.9.21 Efektivitas dari penyelenggaraan penarikankembali hendaklah dievaluasi dariwaktu ke waktu.d) Procedure and guideline to recall aproduct should be established toenable the recall and embargo bequickly and effectively carried outfrom all points of distribution.9.16 The record and report of product recallincluding the result of product recall andembargo action should be properlydocumented.9.17 All Drug Regulatory Authority (DRA) ofall countries to which products mayhave been distributed should beinformed promptly if products areintended to be recalled because theyare, or are suspected of, beingdefective.9.18 The distribution records should bereadily available to the person(s)responsible for recalls, and shouldcontain sufficient information onwholesalers and directly suppliedcustomers (with addresses, phoneand/or fax numbers inside and outsideworking hours, batches and amountsdelivered), including those for exportedproducts and medical samples.9.19 Recalled products should be identifiedand stored separately in a secure areawhile awaiting a decision on their fate.9.20 The progress of the recall processshould be recorded and a final reportissued, including reconciliation betweenthe delivered and recovered quantitiesof the products.9.21 The effectiveness of the arrangementsfor recalls should be evaluated fromtime to time.Edisi 2006 - 93 - 2006 Edition

Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Chapter 9 – Handling of Product Complaint,Penarikan Kembali Produk dan Produk Product Recall and ReturnedKembalian.Products.PRODUK KEMBALIAN9.22 Industri farmasi hendaklah menyiapkanprosedur untuk penahanan,penyelidikan dan pengujian produkkembalian serta pengambilankeputusan apakah produk kembaliandapat diproses ulang atau harusdimusnahkan setelah dilakukan evaluasisecara kritis. Berdasarkan hasilevaluasi, produk kembalian dapatdikategorikan sebagai berikut:a) produk kembalian yang masihmemenuhi spesifikasi dan karena itudapat dikembalikan ke dalampersediaan;b) produk kembalian yang dapatdiproses ulang; danc) produk kembalian yang tidakmemenuhi spesifikasi dan tidakdapat diproses ulang.9.23 Prosedur hendaklah mencakup:a) identifikasi dan catatan mutu produkkembalian;b) penyimpanan produk kembaliandalam karantina;c) penyelidikan, pengujian dan analisisproduk kembalian oleh bagian PengawasanMutu;d) evaluasi yang kritis sebelummanajemen mengambil keputusanapakah produk dapat diproses ulangatau tidak; dane) pengujian tambahan terhadappersyaratan dari produk hasilpengolahan ulang.9.24 Produk kembalian yang tidak dapatdiolah ulang hendaklah dimusnahkan.Prosedur pemusnahan bahan ataupemusnahan produk yang ditolakhendaklah disiapkan. Prosedur inihendaklah mencakup tindakanpencegahan terhadap pencemaranlingkungan dan penyalahgunaan bahanatau produk oleh orang yang tidakmempunyai wewenang.RETURNED PRODUCTS9.22 The manufacturer should establish aprocedure for holding, investigating andanalysing the returned product anddeciding whether the product may bereprocessed or should be destroyedafter critical evaluation is made. Basedon the evaluation, the returned productsare categorized as follows:a) returned products which still meettheir specifications and therefore maybe returned to inventory;b) returned products which may bereprocessed; andc) returned products which do not meettheir specifications and cannot bereprocessed.9.23 The procedure should include:a) identifying and recording the qualityof returned product;b) holding the product in quarantine;c) investigation, test and analysis of theproduct by quality control;d) critical evaluation before themanagement decides whether theproduct may be reprocessed or not;ande) additional test for a requirement ofthe reprocessed product.9.24 Returned products which cannot bereprocessed should be destroyed. Aprocedure for destruction of rejectedmaterials or product should be available.The procedure should includeprecautionary measures to preventpollution of the environment and misuseof the material or product byunauthorized persons.Edisi 2006 - 94 - 2006 Edition

Bab 9 – Penanganan Keluhan Terhadap Produk, Chapter 9 – Handling of Product Complaint,Penarikan Kembali Produk dan Produk Product Recall and ReturnedKembalian.Products.DOKUMENTASI9.25 Penanganan produk kembalian dantindak lanjutnya hendaklah didokumentasikandan dilaporkan. Bila produkharus dimusnahkan, dokumentasihendaklah mencakup berita acarapemusnahan yang diberi tanggal danditandatangani oleh personil yangmelaksanakan dan personil yangmenyaksikan pemusnahan.DOCUMENTATION9.25 The handling or returned product andthe follow-up actions should bedocumented and reported. If the productis to be destroyed, the documentationshould include a certificate ofdestruction which is dated and signedby the persons performing andwitnessing the destruction.Edisi 2006 - 95 - 2006 Edition

BAB 10CHAPTER 10DOKUMENTASIDOCUMENTATIONPRINSIPDokumentasi adalah bagian dari sisteminformasi manajemen dan dokumentasi yangbaik merupakan bagian yang esensial daripemastian mutu. Dokumentasi yang jelasadalah fundamental untuk memastikan bahwatiap personil menerima uraian tugas yangrelevan secara jelas dan rinci sehinggamemperkecil risiko terjadi salah tafsir dankekeliruan yang biasanya timbul karena hanyamengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi,Dokumen Produksi Induk/Formula Pembuatan,prosedur, metode dan instruksi, laporan dancatatan harus bebas dari kekeliruan dantersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumenadalah sangat penting.PRINCIPLEDocumentation is a part of managementinformation system, and good documentationconstitutes an essential part of the qualityassurance. Clear documentation isfundamental for ensuring that each personnelreceives clear and detailed description of therelevant job assignment to minimize the risk ofmisinterpretation and error, which are normallyassociated with habits of communication by oralpractice only. Specifications, MasterProduction Document/Manufacturing Formula,procedures, methods and instructions, reportsand records must be free from errors andavailable in writing. The legibility of documentsis of paramount importance.UMUM10.1 Spesifikasi menguraikan secara rincipersyaratan yang harus dipenuhi produkatau bahan yang digunakan ataudiperoleh selama pembuatan. Dokumenini merupakan dasar untuk mengevaluasimutu.Dokumen Produksi Induk, ProsedurPengolahan Induk dan ProsedurPengemasan Induk (Formula Pembuatan,Instruksi Pengolahan danInstruksi Pengemasan) menyatakanseluruh bahan awal dan bahanpengemas yang digunakan sertamenguraikan semua operasi pengolahandan pengemasan.Prosedur berisi cara untuk melaksanakanoperasi tertentu, misalnyapembersihan, berpakaian, pengendalianlingkungan, pengambilan sampel, pengujian,dan pengoperasian peralatan.Catatan menyajikan riwayat tiap betsproduk, termasuk distribusinya dansemua keadaan yang relevan yangberpengaruh pada mutu produk akhir.GENERAL10.1 Specifications describe in detail therequirements with which the productsor materials used or obtained duringmanufacture have to conform. Theyserve as a basis for quality evaluation.Master Production Documents, MasterProcessing Procedure and MasterPackaging Procedure (ManufacturingFormulae, Processing and PackagingInstruction) state all starting materialsand packaging materials used and laydown all processing and packagingoperations.Procedures give directions forperforming certain operations e.g.cleaning, clothing, environmentalcontrol, sampling, testing, andequipment operations.Records provide a history of eachbatch of product, including itsdistribution, and also of all otherrelevant circumstances pertinent forthe quality of the final product.Edisi 2006 - 96 - 2006 Edition

Bab 10 - DokumentasiChapter 10 - Documentation10.2 Dokumen hendaklah didesain,disiapkan, dikaji dan didistribusikandengan cermat. Bagian dokumenpembuatan dan dokumen registrasi(dossier) yang relevan hendaklahsesuai.10.3 Dokumen hendaklah disetujui,ditandatangani dan diberi tanggal olehpersonil yang sesuai dan diberiwewenang.10.4 Isi dokumen hendaklah tidak berartiganda; judul, sifat dan tujuannyahendaklah dinyatakan dengan jelas.Penampilan dokumen hendaklah dibuatrapi dan mudah dicek. Dokumen hasilreproduksi hendaklah jelas dan terbaca.Reproduksi dokumen kerja daridokumen induk tidak bolehmenimbulkan kekeliruan yangdisebabkan proses reproduksi.10.5 Dokumen hendaklah dikaji ulang secaraberkala dan dijaga agar selalu up-todate.Bila suatu dokumen direvisi,hendaklah dijalankan suatu sistemuntuk menghindarkan penggunaandokumen yang sudah tidak berlakusecara tidak sengaja.10.6 Dokumen hendaklah tidak ditulistangan;namun, bila dokumenmemerlukan pencatatan data, makapencatatan ini hendaklah ditulis-tangandengan jelas, terbaca, dan tidak dapatdihapus. Hendaklah disediakan ruangyang cukup untuk mencatat data.10.7 Semua perubahan yang dilakukanterhadap pencatatan pada dokumenhendaklah ditandatangani dan diberitanggal; perubahan hendaklahmemungkinkan pembacaan informasisemula. Di mana perlu, alasanperubahan hendaklah dicatat.Pencatatan hendaklah dibuat ataudilengkapi pada tiap langkah yangdilakukan dan sedemikian rupasehingga semua aktivitas yangsignifikan mengenai pembuatan obatdapat ditelusuri. Catatan pembuatan10.2 Document should be designed,prepared, reviewed and distributed withcare. They should comply with therelevant parts of the manufacturing andmarketing authorization dossiers.10.3 Documents should be approved,signed and dated by appropriate andauthorized persons.10.4 Documents should have unambiguouscontents; title, nature and purposeshould be clearly stated. They shouldbe laid out in an orderly fashion and beeasy to check. Reproduced documentsshould be clear and legible. Thereproduction of working documentsfrom master documents must not allowany error to be introduced through thereproduction process.10.5 Documents should be regularlyreviewed and kept up-to-date. When adocument has been revised, systemsshould be operated to preventinadvertent use of supersededdocuments.10.6 Document should not be hand-written;although, where documents require theentry data; these entries may be madeclear, legible, indelible handwriting.Sufficient space should be provided forsuch entries.10.7 Any alteration made to the entry on adocument should be signed and dated;the alteration should permit the readingof the original information. Whereappropriate, the reason for thealteration should be recorded.The records should be made orcompleted at the time each action istaken and in such a way that allsignificant activities concerning themanufacture of pharmaceuticalproducts are traceable. They should beretained for at least one year after theEdisi 2006 - 97 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasihendaklah disimpan selama palingsedikit satu tahun setelah tanggaldaluwarsa produk jadi.10.8 Data dapat dicatat dengan menggunakansistem pengolahan dataelektronis, cara fotografis atau cara lainyang dapat diandalkan, namun prosedurrinci berkaitan dengan sistem yangdigunakan hendaklah tersedia, danakurasi catatan hendaklah dicek.Apabila dokumentasi dikelola denganmenggunakan metode pengolahan dataelektronis, hanya personil yang diberiwewenang boleh mengentri ataumemodifikasi data dalam komputer danhendaklah perubahan dan penghapusannyadicatat; akses hendaklah dibatasidengan menggunakan kata sandi(password) atau dengan cara lain, danhasil entri dari data kritis hendaklahdicek secara independen. Catatan betsyang disimpan secara elektronishendaklah dilindungi dengan transferpendukung (back-up transfer)menggunakan pita magnet, mikrofilm,kertas atau cara lain. Adalah sangatpenting bahwa data selalu tersediaselama kurun waktu penyimpanan.Chapter 10 - Documentationexpiry date of the finished product.10.8 Data may be recorded by electronicdata processing systems, photographicor other reliable means, but detailedprocedures relating to the system inuse ought to be available, and theaccuracy of the records should bechecked. If documentation is handledby electronic data processing methods,only authorized persons should be ableto enter or modify data in the computerand there should be a record ofchanges and deletions; access shouldbe restricted by password or othermeans and the result of entry of criticaldata should be independently checked.Batch records electronically storedshould be protected by back-uptransfer on magnetic tape, microfilm,paper or other means. It is particularlyimportant that the data ready availablethroughout the period of retention.DOKUMEN YANG DIPERLUKANSpesifikasi10.9 Hendaklah tersedia spesifikasi bahanawal, bahan pengemas dan produk jadiyang disahkan dengan benar dan diberitanggal; di mana perlu, hendaklah jugatersedia spesifikasi bagi produk antaradan produk ruahan.Spesifikasi Bahan Awal10.10 Spesifikasi bahan awal hendaklahmencakup, di mana diperlukan:a) deskripsi bahan, termasuk‣ nama yang ditentukan dan kodereferen (kode produk) internal;‣ rujukan monografi farmakope, bilaada;DOCUMENTS REQUIREDSpecifications10.9 There should be appropriatelyauthorized and dated specifications forstarting and packaging materials, andfinished products; where appropriate,they should be also available forintermediate or bulk products.Specifications for Starting Materials10.10 The specifications for starting materialsshould include, if applicable:a) a description of the material,including‣ the designated name and theinternal code reference;‣ the reference, if any, to apharmacopoeial monograph;Edisi 2006 - 98 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasi‣ pemasok yang disetujui dan, bilamungkin, produsen bahan;‣ standar mikrobiologis, bila ada;b) petunjuk pengambilan sampel danpengujian atau prosedur rujukan;c) persyaratan kualitatif dan kuantitatifdengan batas penerimaan;d) kondisi penyimpanan dan tindakanpengamanan; dane) batas waktu penyimpanan sebelumdilakukan pengujian kembali.Spesifikasi Bahan Pengemas10.11 Spesifikasi bahan pengemas hendaklahmencakup, di mana diperlukan:a) deskripsi bahan, termasuk‣ nama yang ditentukan dan kodereferen (kode produk) internal;‣ rujukan monografi farmakope, bilaada;‣ pemasok yang disetujui dan, bilamungkin, produsen bahan;‣ standar mikrobiologis, bila ada;‣ spesimen bahan pengemas cetak,termasuk warna;b) petunjuk pengambilan sampel danpengujian atau prosedur rujukan;c) persyaratan kualitatif dan kuantitatifdengan batas penerimaan;d) kondisi penyimpanan dan tindakanpengamanan; dane) batas waktu penyimpanan sebelumdilakukan pengujian kembali.Spesifikasi Produk Antara dan ProdukRuahan10.12 Spesifikasi produk antara dan produkruahan hendaklah tersedia, apabilaproduk tersebut dibeli atau dikirim, atauapabila data dari produk antaradigunakan untuk mengevaluasi produkjadi. Spesifikasi hendaklah mirip denganspesifikasi bahan awal atau produk jadi,Chapter 10 - Documentation‣ the approved suppliers and, ifpossible, the originalproducer of the material;‣ microbiological standards, ifany;b) directions for sampling andtesting or reference to procedures;c) qualitative and quantitativerequirements with acceptancelimits;d) storage conditions andprecautions; ande) the maximum period of storagebefore re-examination.Specifications for Packaging Materials10.11 The specifications for packagingmaterials should include, ifapplicable:a) a description of the material,including‣ the designated name and theinternal code reference;‣ the reference, if any, to apharmacopoeial monograph;‣ the approved suppliers and, ifpossible, the original producerof the material;‣ microbiological standards, ifany; and‣ a specimen of printedmaterials, including colour;b) directions for sampling and testingor reference to procedures;c) qualitative and quantitativerequirements with acceptancelimits;d) storage conditions andprecautions; ande) the maximum period of storagebefore re-examination.Specifications for Intermediate and BulkProducts10.12 Specification for intermediate and bulkproducts should be available if theseare purchased or dispatched, or if dataobtained from intermediate productsare used for the evaluation of thefinished product. The specificationsshould be similar to specifications forEdisi 2006 - 99 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasisesuai keperluan.Spesifikasi Produk Jadi10.13 Spesifikasi produk jadi hendaklahmencakup:a) nama produk yang ditentukan dankode referen (kode produk);b) formula/komposisi atau rujukan;c) deskripsi bentuk sediaan dan uraianmengenai kemasan, termasukukuran kemasan;d) petunjuk pengambilan sampel danpengujian atau prosedur rujukan;e) persyaratan kualitatif dan kuantitatifdengan batas penerimaan;f) kondisi penyimpanan dan tindakanpengamanan khusus, bila diperlukan;dang) masa edar/simpan.Dokumen Produksi10.14 Dokumen yang esensial dalam produksiadalah:a) Dokumen Produksi Induk yang berisiformula produksi dari suatu produkdalam bentuk sediaan dan kekuatantertentu, tidak tergantung dari ukuranbets;b) Prosedur Produksi Induk, terdiri dariProsedur Pengolahan Induk danProsedur Pengemasan Induk, yangmasing-masing berisi prosedurpengolahan dan prosedurpengemasan yang rinci untuk suatuproduk dengan bentuk sediaan,kekuatan dan ukuran bets spesifik.Prosedur Produksi Indukdipersyaratkan divalidasi sebelummendapat pengesahan untukdigunakan; danc) Catatan Produksi Bets, terdiri dariCatatan Pengolahan Bets danCatatan Pengemasan Bets, yangmerupakan reproduksi dari masingmasingProsedur Pengolahan Indukdan Prosedur Pengemasan Induk,dan berisi semua data dan informasiyang berkaitan dengan pelaksanaanproduksi dari suatu bets produk.Chapter 10 - Documentationstarting materials or finished products,as appropriate.Specifications for Finished Products10.13 Specifications for finished productsshould include :a) the designated name of theproduct and the code reference;b) the formula or reference to;c) a description of the pharmaceuticalform and packaging details,including pack size;d) directions for sampling and testingor reference to procedures;e) qualitative and quantitativerequirements with acceptancelimits;f) storage conditions and any specialhandling precautions, whereapplicable; andg) the shelf-life.Production Documents10.14 The documents in productionessentially are :a) Master Production Documentwhich contain the productionformula of a product in its dosageform and strength irrespective ofthe batch size;b) Master Production Procedureconsisting of Master ProcessingProcedure and Master PackagingProcedure which contain adetailed procedure for processingand packaging respectively of aproduct in its dosage form,strength and specific batch size.The Master Production Procedurerequires validation before it isauthorized for use; andc) Batch Production Recordsconsisting of Batch ProcessingRecord and Batch PackagingRecord which are reproductionsof their respective MasterProduction Procedure and containall data and information related tothe production of a batch ofproduct. The Batch ProductionEdisi 2006 - 100 - 2006 Edition

Bab 10 - DokumentasiKadang-kadang pada CatatanProduksi Bets, prosedur yang terteradalam Prosedur Produksi Induk tidaklagi dicantumkan secara rinci.Dokumen Produksi Induk10.15 Dokumen Produksi Induk yang disahkansecara formal hendaklah mencakupnama, bentuk sediaan, kekuatan dandeskripsi produk, nama penyusun danbagiannya, nama pemeriksa serta daftardistribusi dokumen dan berisi halsebagai berikut:a) informasi bersifat umum yangmenguraikan jenis bahan pengemasprimer yang harus digunakan atauaternatifnya, pernyataan mengenaistabilitas produk, tindakan pengamananselama penyimpanan dantindakan pengamanan lain yangharus dilakukan selama pengolahandan pengemasan produk;b) komposisi atau formula produk untuktiap satuan dosis dan untuk satusampel ukuran bets;c) daftar lengkap bahan awal, baik yangtidak akan berubah maupun yangakan mengalami perubahan selamaproses;d) spesifikasi bahan awal;e) daftar lengkap bahan pengemas;f) spesifikasi bahan pengemas primer;g) prosedur pengolahan danpengemasan;h) daftar peralatan yang dapatdigunakan untuk pengolahan danpengemasan;i) pengawasan-selama-prosespengolahan dan pengemasan; danj) masa edar/simpan.Prosedur Pengolahan Induk10.16 Prosedur Pengolahan Induk yangdisahkan secara formal hendaklahtersedia untuk tiap produk dan ukuranbets yang akan dibuat. ProsedurPengolahan Induk hendaklahmencakup:Chapter 10 - DocumentationRecords, the procedure as outlinedin the Master ProductionProcedure, is sometime not givenin detail.Master Production Document10.15 A formally authorized MasterProduction Document should includethe product name, dosage form,strength and description, the writer'sname and department, name ofverifier and list of documentdistribution and contain the followingdata:a) general information describing thetype of primary packagingmaterial to be used or itsalternative, statement of theproduct stability, safetyprecautions during storage andother precautions to be takenduring processing and packagingof the product;b) product composition or formulafor one dosage unit as well as fora sample of batch size;c) a complete list of startingmaterials whether they remainunchanged or become alteredduring processing;d) specification of starting materials;e) a complete list of packagingmaterials;f) specification of primary packagingmaterials;g) processing and packagingprocedures;h) list of equipment which may beused for processing andpackaging;i) in-process control duringprocessing and packaging; andj) product shelf-life.Master Processing Procedure10.16 A formally authorized MasterProcessing Procedure should exist foreach product and batch size to bemanufactured. The Master ProcessingProcedure should include:Edisi 2006 - 101 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasia) nama produk dengan kode referenproduk yang merujuk padaspesifikasinya;b) deskripsi bentuk sediaan, kekuatanproduk dan ukuran bets;c) daftar dari semua bahan awal yangharus digunakan, denganmenyebutkan masing-masingjumlahnya, dinyatakan denganmenggunakan nama dan referen(kode produk) yang khusus bagibahan itu; hendaklah dicantumkanapabila ada bahan yang hilangselama proses;d) pernyataan mengenai hasil akhiryang diharapkan dengan bataspenerimaan, dan bila perlu, tiap hasilantara yang relevan;e) pernyataan mengenai lokasipengolahan dan peralatan utamayang harus digunakan;f) metode atau rujukan metode yangharus digunakan untuk mempersiapkanperalatan kritis (misalnyapembersihan, perakitan, kalibrasi,sterilisasi);g) instruksi rinci tahap proses (misalnyapemeriksaan bahan, perlakuan awal,urutan penambahan bahan, waktupencampuran, suhu);h) instruksi untuk semua pengawasanselama-prosesdengan batas penerimaannya;i) bila perlu, syarat penyimpananproduk ruahan; termasuk wadah,pelabelan dan kondisi penyimpanankhusus, di mana perlu; danj) semua tindakan khusus yang harusdiperhatikan.Prosedur Pengemasan Induk10.17 Prosedur Pengemasan Induk yangdisahkan secara formal hendaklahtersedia untuk tiap produk dan ukuranbets serta ukuran dan jenis kemasan.Dokumen ini umumnya mencakup, ataumerujuk, pada hal berikut:a) nama produk;b) deskripsi bentuk sediaan danChapter 10 - Documentationa) the name of the product, with aproduct reference code relating tothe specification;b) a description of thepharmaceutical form, strength ofthe product and batch size;c) a list of all starting materials to beused, with the amount of each,described using the designatename and a reference which isunique to that material; mentionshould be made of any substancethat may disappear in the courseof processing;d) a statement of the expected finalyield with the acceptable limits,and of the relevant intermediateyield, where applicable;e) a statement of the processinglocation and the principalequipment to be used;f) the methods, or reference to themethods, to be used for preparingthe critical equipment (e.g.cleaning, assembling, calibrating,sterilizing);g) detailed stepwise processinginstructions (e.g. checks onmaterials, pre-treatments,sequence for adding materials,mixing times, temperatures);h) the instructions for any in-processcontrols with their limits;i) where necessary, the requirementfor bulk storage of the products;including the container, labellingand special storage conditionswhere applicable; andj) any special precautions to beobserved.Master Packaging Procedure10.17 There should be formally authorizedMaster Packaging Procedures for eachproduct for each batch size as well aspack size and type. This shouldnormally include, or have a reference to,the following:a) name of the product;b) description of its pharmaceuticalEdisi 2006 - 102 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasikekuatannya, di mana perlu;c) ukuran kemasan yang dinyatakandalam angka, berat atau volumeproduk dalam wadah akhir;d) daftar lengkap semua bahanpengemas yang diperlukan untuksatu bets standar, termasuk jumlah,ukuran dan jenis bersama kode ataunomor referen yang berkaitandengan spesifikasi tiap bahanpengemas;e) di mana sesuai, contoh ataureproduksi dari bahan pengemascetak yang relevan dan spesimenyang menunjukkan tempat untukmencetak nomor bets dan tanggaldaluwarsa bets;f) tindakan khusus yang harusdiperhatikan, termasuk pemeriksaansecara cermat area dan peralatanuntuk memastikan kesiapan jalur(line clearance) sebelum kegiatandimulai;g) uraian kegiatan pengemasan,termasuk segala kegiatan tambahanyang signifikan serta peralatan yangharus digunakan; danh) pengawasan-selama-proses yangrinci termasuk pengambilan sampeldan batas penerimaan.Catatan Pengolahan Bets10.18 Catatan Pengolahan Bets hendaklahtersedia untuk tiap bets yang diolah.Dokumen ini hendaklah dibuatberdasarkan bagian relevan dariProsedur Pengolahan Induk yangberlaku. Metode pembuatan catatanini hendaklah didesain untukmenghindarkan kesalahan transkripsi.Catatan hendaklah mencantumkannomor bets yang sedang dibuat.Sebelum suatu proses dimulai,hendaklah dilakukan pemeriksaanyang dicatat, bahwa peralatan dantempat kerja telah bebas dari produkdan dokumen sebelumnya atau bahanyang tidak diperlukan untukpengolahan yang direncanakan, sertaChapter 10 - Documentationform, and strength whereapplicable;c) the pack size expressed in termsof the number, weight or volumeof the product in the finalcontainer;d) a complete list of all thepackaging materials required for astandard batch size, includingquantities, sizes and types, withthe code or reference numberrelating to the specification ofeach packaging material;e) where appropriate, an exampleor reproduction of the relevantprinted packaging material, andspecimens indicating where toapply batch number references,and expiry date of the productbatch;f) special precaution to beobserved, including a carefulexamination of the area andequipment in order to ascertainthe line clearance beforeoperations begin;g) a description of the packagingoperation, including anysignificant subsidiary operations,and equipment to be used; andh) details of in-process controls withinstructions for sampling andacceptance limits.Batch Processing Record10.18 A Batch Processing Record should bekept for each batch processed. Itshould be based on the relevant partsof the currently approved MasterProcessing Procedure. The method ofpreparation of such records should bedesigned to avoid transcription errors.The record should carry the number ofthe batch being manufactured.Before any processing begins, thereshould be recorded checks that theequipment and work station are clearof previous products, documents ormaterials not required for the plannedprocessing, and that equipment isclean and suitable for use.During processing, the followingEdisi 2006 - 103 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasiperalatan bersih dan sesuai untukpenggunaannya.Selama pengolahan, informasisebagai berikut hendaklah dicatatpada saat tiap tindakan dilakukan dan- setelah lengkap - hendaklah catatandiberi tanggal dan ditandatanganidengan persetujuan dari personil yangbertanggung jawab untuk kegiatanpengolahan:a) nama produk;b) tanggal dan waktu dari permulaan,dari tahap antara yang signifikandan dari penyelesaian pengolahan;c) nama personil yang bertanggungjawab untuk tiap tahap proses;d) paraf operator untuk berbagailangkah pengolahan yang signifikandan, di mana perlu, paraf personilyang memeriksa tiap kegiatan ini(misalnya penimbangan);e) nomor bets dan/atau nomor kontrolanalisis dan jumlah nyata tiapbahan awal yang ditimbang ataudiukur (termasuk nomor bets danjumlah bahan hasil pemulihan atauhasil pengolahan ulang yangditambahkan);f) semua kegiatan pengolahan ataukejadian yang relevan danperalatan utama yang digunakan;g) catatan pengawasan-selamaprosesdan paraf personil yangmelaksanakan serta hasil yangdiperoleh;h) jumlah hasil produk yang diperolehdari tahap pengolahan berbedadan penting; dani) catatan mengenai masalah khususyang terjadi termasuk uraiannyadengan tanda tangan pengesahanuntuk segala penyimpangan terhadapProsedur Pengolahan Induk.Catatan Pengemasan BetsChapter 10 - Documentation10.19 Catatan Pengemasan Bets hendaklahtersedia untuk tiap bets yang dikemas.Dokumen ini hendaklah dibuat berdasarkanbagian relevan dari ProsedurPengemasan Induk yang berlaku danmetode pembuatan catatan inihendaklah didesain untuk menghindarinformationshould be recorded at thetime each action is taken and, aftercompletion; the record should bedated and signed in agreement by theperson responsible for the processingoperations:a) the name of the product;b) dates and times of commencement,of significant intermediate stagesand of completion of processing;c) name of person responsible foreach stage of processing;d) initials of the operator of differentsignificant steps of processingand, where appropriate, of theperson who checked each of theseoperations (e.g. weighing);e) the batch number and/or analyticalcontrol number as well as thequantities of each starting materialactually weighed or measured(including the batch number andamount of any recovered orreprocessed material added);f) any relevant processing operationor event and major equipmentused;g) a record of the in-process controlsand the initials of the person(s)carrying them out, and the resultsobtained;h) the amount of product yieldobtained at different and pertinentstages of processing; andi) notes on special problems includingdetails, with signed authorizationfor any deviation from the MasterProcessing Procedure.Batch Packaging Record10.19 A Batch Packaging Record should bekept for each batch packed. It shouldbe based on the relevant parts of thecurrently approved Master PackagingProcedure and the method ofpreparation of such records should bedesigned to avoid transcription errors.Edisi 2006 - 104 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasikan kesalahan transkripsi. Catatanhendaklah mencantumkan nomor betsdan jumlah produk jadi yangdirencanakan akan diperoleh.Sebelum suatu kegiatan pengemasandimulai, hendaklah dilakukan pemeriksaanyang dicatat, bahwa peralatandan tempat kerja telah bebas dariproduk dan dokumen sebelumnyaatau bahan yang tidak diperlukanuntuk pengemasan yangdirencanakan, serta peralatan bersihdan sesuai untuk penggunaannya.Selama pengemasan, informasisebagai berikut hendaklah dicatatpada saat tiap tindakan dilakukan dan– setelah lengkap – hendaklah catatandiberi tanggal dan ditandatanganidengan persetujuan dari personil yangbertanggung jawab untuk kegiatanpengemasan:a) nama produk;b) tanggal dan waktu tiap kegiatanpengemasan;c) nama personil yang bertanggungjawab untuk melaksanakankegiatan pengemasan;d) paraf operator dari berbagai langkahpengemasan yang signifikan;e) catatan pemeriksaan terhadapidentitas dan konformitas denganProsedur Pengemasan Induktermasuk hasil pengawasanselama-proses;f) rincian kegiatan pengemasan yangdilakukan, termasuk referensiperalatan dan jalur pengemasanyang digunakan;g) apabila dimungkinkan, sampelbahan pengemas cetak yangdigunakan, termasuk spesimen darikodifikasi bets, pencetakan tanggaldaluwarsa serta semua pencetakantambahan;h) catatan mengenai masalah khususyang terjadi termasuk uraiannyadengan tanda tangan pengesahanuntuk semua penyimpanganterhadap Prosedur PengemasanInduk; dani) jumlah dan nomor referen atauidentifikasi dari semua bahanChapter 10 - DocumentationThe record should carry the batchnumber and the planned quantity offinished product that will be obtained.Before any packaging operationbegins, there should be recordedchecks that the equipment and workstation are clear of previous products,documents or materials not requiredfor the planned packaging, and thatequipment is clean and suitable foruse.The following information should beentered at the time each action istaken and, after completion; the recordshould be dated and signed inagreement by the person(s)responsible for the packagingoperations:a) the name of the product;b) the date(s) and times of thepackaging operations;c) the name of the responsiblepersons carrying out the packagingoperation;d) the initials of the operators ofdifferent significant steps;e) record of checks for identity andconformity with the MasterPackaging Procedure including theresults of in-process controls;f) details of the packaging operationscarried out, including references toequipment and the packaging linesused;g) whenever possible, samples ofprinted packaging materials used,including specimens of the batchcoding, expiry dating and anyadditional overprinting;h) notes on any special problems orunusual events including detailswith signed authorization for anydeviation from the MasterPackaging Procedure; andi) the quantities and reference numberor identification of all printedEdisi 2006 - 105 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasipengemas cetak dan produkruahan yang diserahkan,digunakan, dimusnahkan ataudikembalikan ke stok dan jumlahproduk yang diperoleh untukmelakukan rekonsiliasi yangmemadai.Prosedur dan CatatanPenerimaan10.20 Hendaklah tersedia prosedur tertulisdan catatan penerimaan untuk tiappengiriman tiap bahan awal, bahanpengemas primer dan bahanpengemas cetak.10.21 Catatan penerimaan hendaklahmencakup:a) nama bahan pada suratpengiriman dan wadah;b) nama “internal” dan/atau kodebahan [bila tidak sama dengan a)];c) tanggal penerimaan;d) nama pemasok dan, bila mungkin,nama pembuat;e) nomor bets atau referen pembuat;f) jumlah total dan jumlah wadahyang diterima;g) nomor bets yang diberikan setelahpenerimaan; danh) segala komentar yang relevan(misalnya kondisi wadah saatditerima).10.22 Hendaklah tersedia prosedur tertulisuntuk penandaan karantina internaldan penyimpanan bahan awal, bahanpengemas dan bahan lain, sesuaikeperluan.Pengambilan Sampel10.23 Hendaklah tersedia prosedur tertulisuntuk pengambilan sampel yangmencakup personil yang diberiwewenang mengambil sampel,metode dan alat yang harusdigunakan, jumlah yang harus diambildan segala tindakan pengamananChapter 10 - Documentationpackaging materials and bulkproduct issued, used, destroyed orreturned to stock and the quantitiesof obtained product, in order toprovide for an adequatereconciliation.Procedures and RecordsReceipt10.20 There should be written proceduresand records for the receipt of eachdelivery of each starting, primary andprinted packaging material.10.21 The records of the receipts shouldinclude:a) the name of material on thedelivery note and containers;b) the “in-house” name and/orcode of material [if differentfrom a)];c) date of receipt;d) supplier’s name and, ifpossible, manufacturer’s name;e) manufacturer’s batch orreference number;f) total quantity, and number ofcontainers received;g) the batch number assignedafter receipt; andh) any relevant comment (e.g.state of the containers).10.22 There should be written proceduresfor the internal labelling quarantineand storage of starting materials,packaging materials and othermaterials, as appropriate.Sampling10.23 There should be written proceduresfor sampling, which include theperson(s) authorized to takesamples, the methods andequipment to be used, the amountsto be taken and any precautions tobe observed to avoid contaminationEdisi 2006 - 106 - 2006 Edition

Bab 10 - Dokumentasiyang harus diperhatikan untukmenghindarkan kontaminasi terhadapbahan atau segala penurunan mutu(lihat Bab 7, Butir 7.26 – 7.30).Chapter 10 - Documentationof the material or any deterioration inits quality (see Chapter 7, Sections7.26. – 7.30.).Pengujian10.24 Hendaklah tersedia prosedur tertulisuntuk pengujian bahan dan produkyang diperoleh dari tiap tahap produksiyang menguraikan metode dan alatyang harus digunakan. Pengujianyang dilaksanakan hendaklah dicatat(lihat Bab 7, Butir 7.15).Lain-lain10.25 Hendaklah tersedia prosedur pelulusandan penolakan tertulis untukbahan dan produk dan – terutama –pelulusan untuk penjualan produk jadioleh kepala Manajemen Mutu(Pemastian Mutu).10.26 Catatan mengenai distribusi tiap betsproduk hendaklah disimpan untukmemfasilitasi penarikan kembali betsbila perlu (lihat Bab 9).10.27 Hendaklah tersedia prosedur tertulisdan catatan yang berkaitan mengenaitindakan yang harus diambil ataukesimpulan yang dicapai, di manaberlaku, untuk:‣ validasi, misalnya proses, prosedur,prosedur analisis, sistem komputerasi;‣ perakitan peralatan, kualifikasi dankalibrasi;‣ perawatan, pembersihan dansanitasi;‣ hal yang berkaitan dengan personiltermasuk pelatihan, pakaian,higiene;‣ pemantauan lingkungan;‣ pengendalian hama;‣ keluhan;‣ penarikan kembali; dan‣ penanganan produk kembalian.Testing10.24 There should be written proceduresfor testing materials and products atdifferent stages of production,describing the methods andequipment to be used. The testsperformed should be recorded (seeChapter 7, Section 7.15.)Others10.25 Written release and rejectionprocedures should be available formaterials and products, and inparticular for the release for sale ofthe finished product by the head ofQuality Management (QualityAssurance).10.26 Records should be maintained of thedistribution of each batch of aproduct in order to facilitate therecall of the batch if necessary (seeChapter 9).10.27 There should be written proceduresand the associated records ofactions to be taken or conclusionsreached, where appropriate, for:‣ validation e.g. process,procedures,analyticalprocedures, computerizedsystems;‣ equipment assembly,qualification and calibration;‣ maintenance, cleaning andsanitization;‣ personnel matters includingtraining, clothing, hygiene;‣ environmental monitoring;‣ pest control;‣ complaints;‣ recalls; and‣ returns.Edisi 2006 - 107 - 2006 Edition

Bab 10 - DokumentasiChapter 10 - Documentation10.28 Hendaklah tersedia prosedur pengoperasianyang jelas untuk peralatanutama pembuatan dan pengujian.10.29 Hendaklah disediakan buku log untukmencatat peralatan utama atau kritis,sesuai keperluan, semua kegiatanvalidasi, kalibrasi, perawatan, pembersihandan perbaikan, termasuktanggal, identitas personil yangmelaksanakan kegiatan tersebut.10.30 Pada buku log hendaklah juga dicatatdalam urutan kronologis penggunaanperalatan utama atau kritis dan areatempat produk diolah.10.28 Clear operating procedures shouldbe available for major items ofmanufacturing and test equipment.10.29 Log books should be kept for majoror critical equipment recording, asappropriate, any validations,calibrations, maintenance, cleaningor repair operations, including thedates and identity of people whocarried out these operations.10.30 Log books should also record inchronological order the use of majoror critical equipment and the areaswhere the products have beenprocessed.Edisi 2006 - 108 - 2006 Edition

BAB 11PEMBUATAN DANANALISIS BERDASARKANKONTRAKCHAPTER 11CONTRACTMANUFACTURE ANDANALYSISPRINSIPPembuatan dan analisis berdasarkan kontrakharus dibuat secara benar, disetujui dandikendalikan untuk menghindarikesalahpahaman yang dapat menyebabkanproduk atau pekerjaan dengan mutu yang tidakmemuaskan. Kontrak tertulis antara PemberiKontrak dan Penerima Kontrak harus dibuatsecara jelas menentukan tanggung jawab dankewajiban masing-masing pihak. Kontrak harusmenyatakan secara jelas prosedur pelulusantiap bets produk untuk diedarkan yang menjaditanggung jawab penuh kepala bagianManajemen Mutu (Pemastian Mutu).Catatan:UMUMBab ini meliputi tanggung jawabindustri farmasi terhadap OtoritasPengawasan Obat (OPO) dalam halpemberian izin edar dan pembuatanobat. Hal ini tidak dimaksudkan untukmemengaruhi tanggung jawab legaldari Penerima Kontrak dan PemberiKontrak terhadap konsumen.11.1 Hendaklah dibuat kontrak tertulis yangmeliputi pembuatan dan/atau analisisobat yang dikontrakkan dan semuapengaturan teknis terkait.11.2 Semua pengaturan untuk pembuatandan analisis berdasarkan kontraktermasuk usul perubahan dalampengaturan teknis atau pengaturan lainhendaklah sesuai dengan izin edar untukproduk bersangkutan.11.3 Kontrak hendaklah mengizinkan PemberiKontrak untuk mengaudit sarana dariPenerima KontrakPRINCIPLEContract manufacture and analysis must becorrectly defined, agreed and controlled inorder to avoid misunderstandings whichcould result in a product or work ofunsatisfactory quality. There must be awritten contract between the Contract Giverand the Contract Acceptor which clearlyestablishes the duties of each party. Thecontract must clearly state the way in whichthe head of Quality Management (QualityAssurance) releasing each batch of productfor sale exercises his full responsibility.Note: This Chapter deals with theresponsibilities of manufacturerstowards the Drug RegulatoryAuthority (DRA) with respect to thegranting of marketing andmanufacturing authorizations. It isnot intended in any way to affect therespective liability of contractacceptors and contract givers toconsumers.GENERAL11.1 There should be a written contractcovering the manufacture and/oranalysis arranged under contract andany technical arrangements made inconnection with it.11.2 All arrangements for contractmanufacture and analysis includingany proposed changes in technical orother arrangements should be inaccordance with the marketingauthorization for the productconcerned.11.3 The contract should permit thecontract giver to audit the facilities ofthe contract acceptor.Edisi 2006 - 109 - 2006 Edition

Bab 11 – Pembuatan dan AnalisisBerdasarkan KontrakChapter 11 - Contract Manucture andAnalysis11.4 Dalam hal analisis berdasarkan kontrak,pelulusan akhir harus diberikan olehkepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu) Pemberi Kontrak.11.4 In the case of contract analysis, thefinal approval for release must begiven by the head of QualityManagement (Quality Assurance) ofthe contract giver.PEMBERI KONTRAK11.5 Pemberi Kontrak bertanggung jawabuntuk menilai kompetensi PenerimaKontrak dalam melaksanakan pekerjaanatau pengujian yang diperlukan danmemastikan bahwa prinsip dan pedomanCPOB diikuti.11.6 Pemberi Kontrak hendaklah menyediakansemua informasi yang diperlukankepada Penerima Kontrak untukmelaksanakan pekerjaan kontrak secarabenar sesuai izin edar dan persyaratanlegal lain. Pemberi Kontrak hendaklahmemastikan bahwa Penerima Kontrakmemahami sepenuhnya masalah yangberkaitan dengan produk atau pekerjaanatau pengujian yang dapat membahayakangedung, peralatan, personil,bahan atau produk lain.11.7 Pemberi Kontrak hendaklah memastikanbahwa semua produk yang diprosesdan bahan yang dikirimkan olehPenerima Kontrak memenuhi spesifikasiyang ditetapkan atau produk telahdiluluskan oleh kepala bagianManajemen Mutu (Pemastian Mutu)THE CONTRACT GIVER11.5 The Contract Giver is responsible forassessing the competence of theContract Acceptor to carry outsuccessfully the work or testsrequired and for ensuring by meansof the contract that the principles andGood Manufacturing PracticesGuidelines as interpreted in theseGuidelines are followed.11.6 The Contract Giver should providethe Contract Acceptor with all theinformation necessary to carry out thecontracted operations correctly inaccordance with the marketingauthorization and any other legalrequirements. The Contract Givershould ensure that the ContractAcceptor is fully aware of anyproblems associated with the productor the work or tests which might posea hazard to his premises, equipment,personnel, other materials or otherproducts.11.7 The Contract Giver should ensurethat all processed products andmaterials delivered to him by theContract Acceptor comply with theirspecifications or that the productshave been released by the head ofQuality Management (QualityAssurance).PENERIMA KONTRAK11.8 Penerima Kontrak harus mempunyaigedung dan peralatan yang cukup,pengetahuan dan pengalaman, danpersonil yang kompeten untukmelakukan pekerjaan yang diberikanoleh Pemberi Kontrak denganTHE CONTRACT ACCEPTOR11.8 The Contract Acceptor must haveadequate premises and equipment,knowledge and experience, andcompetent personnel to carry outsatisfactorily the work ordered by theContract Giver. Contract manufactureEdisi 2006 - 110 - 2006 Edition

Bab 11 – Pembuatan dan AnalisisBerdasarkan Kontrakmemuaskan. Pembuatan obatberdasarkan kontrak hanya dapatdilakukan oleh industri farmasi yangmemiliki sertifikat CPOB yang diterbitkanoleh Otoritas Pengawasan Obat (OPO).11.9 Penerima Kontrak hendaklahmemastikan bahwa semua produk danbahan yang diterima sesuai dengantujuan penggunaannya.11.10 Penerima Kontrak hendaklah tidakmengalihkan pekerjaan atau pengujianapapun yang dipercayakan kepadanyasesuai kontrak kepada pihak ketigatanpa terlebih dahulu dievaluasi dandisetujui oleh Pemberi Kontrak.Pengaturan antara Penerima Kontrakdan pihak ketiga manapun hendaklahmemastikan bahwa informasipembuatan dan analisis disediakankepada pihak ketiga dengan cara yangsama seperti yang dilakukan padaawalnya antara Pemberi Kontrak danPenerima Kontrak.11.11 Penerima Kontrak hendaklahmembatasi diri dari segala aktifitas yangdapat berpengaruh buruk pada mutuproduk yang dibuat dan/atau dianalisisuntuk Pemberi Kontrak.Chapter 11 - Contract Manucture andAnalysismay be undertaken only by amanufacturer holding GMP certificateissued by the Drug RegulatoryAuthority (DRA).11.9 The Contract Acceptor should ensurethat all products or materialsdelivered to him are suitable for theirintended purpose.11.10 The Contract Acceptor should notpass to a third party any of the workor tests entrusted to him under thecontract without the Contract Giver'sprior evaluation and approval of thearrangements. Arrangements madebetween the Contract Acceptor andany third party should ensure that themanufacturing and analyticalinformation is made available in thesame way as between the originalContract Giver and ContractAcceptor.11.11 The Contract Acceptor should refrainfrom any activity which mayadversely affect the quality of theproduct manufactured and/oranalyzed for the Contract Giver.KONTRAK11.12 Kontrak hendaklah dibuat antaraPemberi Kontrak dan Penerima Kontrakdengan menetapkan tanggung jawabmasing-masing pihak yangberhubungan dengan produksi danpengendalian mutu produk. Aspekteknis dari kontrak hendaklah dibuatoleh personil yang kompeten yangmempunyai pengetahuan yang sesuaidi bidang teknologi farmasi, analisis danCara Pembuatan Obat yang Baik.Semua pengaturan pembuatan dananalisis harus sesuai dengan izin edardan disetujui oleh kedua belah pihak.11.13 Kontrak hendaklah menyatakan secarajelas prosedur pelulusan tiap betsTHE CONTRACT11.12 A contract should be drawn upbetween the Contract Giver and theContract Acceptor which specifiestheir respective responsibilitiesrelating to the manufacture andcontrol of the product. Technicalaspects of the contract should bedrawn up by competent personssuitably knowledgeable inpharmaceutical technology, analysisand Good Manufacturing Practices.All arrangements for manufactureand analysis must be in accordancewith the marketing authorization andagreed by both parties.11.13 The contract should specify the wayin which the head of QualityEdisi 2006 - 111 - 2006 Edition

Bab 11 – Pembuatan dan AnalisisBerdasarkan Kontrakproduk untuk diedarkan danmemastikan bahwa tiap bets telahdibuat dan diperiksa pemenuhannyaterhadap persyaratan izin edar yangmenjadi tanggung jawab penuh kepalabagian Manajemen Mutu (PemastianMutu).11.14 Kontrak hendaklah menguraikansecara jelas penanggung jawabpengadaan, pengujian dan pelulusanbahan, produksi dan pengendalianmutu, termasuk pengawasan-selamaproses,dan penanggung jawabpengambilan sampel dan fungsianalisis. Dalam hal analisis berdasarkankontrak, kontrak hendaklah menyatakanapakah Penerima Kontrak mengambilatau tidak mengambil sampel di saranapembuat obat.11.15 Catatan pembuatan, analisis dandistribusi, dan sampel pertinggalhendaklah disimpan oleh, ataudisediakan untuk, Pemberi Kontrak.Semua catatan yang relevan untukpenilaian mutu produk, bila terjadikeluhan atau cacat produk, harus dapatdiakses dan ditetapkan dalam prosedurpenanganan produk cacat danpenarikan kembali obat yang dibuatoleh Pemberi Kontrak.11.16 Kontrak hendaklah memuat izinPemberi Kontrak untuk menginspeksisarana Penerima Kontrak.11.17 Dalam hal analisis berdasarkan kontrak,Penerima Kontrak hendaklahmemahami bahwa dia merupakansubjek untuk diinspeksi oleh OtoritasPengawasan Obat (OPO)11.18 Kontrak hendaklah menguraikan penangananbahan awal, bahanpengemas, produk antara dan ruahan,dan produk jadi bila bahan atau produktersebut ditolak. Kontrak hendaklah jugamenguraikan prosedur yang harusdiikuti bila analisis berdasarkan kontrakmenunjukkan bahwa produk yang diujiharus ditolak.Chapter 11 - Contract Manucture andAnalysisManagement (Quality Assurance)releasing the batch for sale ensuresthat each batch has beenmanufactured and checked forcompliance with the requirements ofMarketing Authorization.11.14 The contract should describe clearlywho is responsible for purchasingmaterials, testing and releasingmaterials, undertaking production andquality controls, including in-processcontrols, and who has responsibilityfor sampling and analysis. In the caseof contract analysis, the contractshould state whether or not theContract Acceptor should takesamples at the premises of themanufacturer.11.15 Manufacturing, analytical anddistribution records, and referencesamples should be kept by, or beavailable to, the Contract Giver. Anyrecords relevant to assessing thequality of a product in the event ofcomplaints or a suspected defectmust be accessible and specified inthe defect / recall procedures of theContract Giver.11.16 The contract should permit theContract Giver to visit the facilities ofthe Contract Acceptor.11.17 In case of contract analysis, theContract Acceptor should understandthat he is subject to inspection by theDrug Regulatory Authority (DRA).11.18 The contract should describe thehandling of starting materials,packaging materials, intermediateand bulk products and finishedproducts if they are rejected. It shouldalso describe the procedure to befollowed if the contract analysisshows that the tested product mustbe rejected.Edisi 2006 - 112 - 2006 Edition

BAB 12CHAPTER 12KUALIFIKASI DANVALIDASIQUALIFICATION ANDVALIDATIONPRINSIPBab ini menguraikan prinsip kualifikasi danvalidasi yang dilakukan di industri farmasi.CPOB mensyaratkan industri farmasi untukmengidentifikasi validasi yang perlu dilakukansebagai bukti pengendalian terhadap aspekkritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahansignifikan terhadap fasilitas, peralatan danproses yang dapat memengaruhi mutu produkhendaklah divalidasi. Pendekatan dengankajian risiko hendaklah digunakan untukmenentukan ruang lingkup dan cakupanvalidasi.PRINCIPLEThis chapter describes the principles ofqualification and validation which areapplicable to the manufacture ofpharmaceutical products. It is a requirement ofGMP that manufacturers identify whatvalidation work is needed to prove control ofthe critical aspects of their particularoperations. Significant changes to thefacilities, the equipment and the processes,which may affect the quality of the product,should be validated. A risk assessmentapproach should be used to determine thescope and extent of validation.PERENCANAAN VALIDASI12.1 Seluruh kegiatan validasi hendaklahdirencanakan. Unsur utama programvalidasi hendaklah dirinci denganjelas dan didokumentasikan di dalamRencana Induk Validasi (RIV) ataudokumen setara.12.2 RIV hendaklah merupakan dokumenyang singkat, tepat dan jelas.12.3 RIV hendaklah mencakup sekurangkurangnyadata sebagai berikut:‣ kebijakan validasi;‣ struktur organisasi kegiatanvalidasi;‣ ringkasan fasilitas, sistem,peralatan dan proses yang akandivalidasi;‣ format dokumen: format protokoldan laporan validasi, perencanaandan jadwal pelaksanaan;‣ pengendalian perubahan; dan‣ acuan dokumen yang digunakan.PLANNING FOR VALIDATION12.1 All validation activities should beplanned. The key elements of avalidation programme should be clearlydefined and documented in a ValidationMaster Plan (VMP) or equivalentdocuments.12.2 The VMP should be a summarydocument which is brief, concise andclear.12.3 The VMP should contain data on atleast the following:‣ validation policy;‣ organisational structure of validationactivities;‣ summary of facilities, systems,equipment and processes to bevalidated;‣ documentation format: the format tobe used for protocols and reports;planning and scheduling;‣ change control; and‣ reference to existing documents.Edisi 2006 -113- 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidation12.4 RIV terpisah mungkin diperlukanuntuk suatu proyek besar.12.4 In case of large projects, it may benecessary to create separate validationmaster plans.DOKUMENTASI12.5 Protokol validasi tertulis hendaklahdibuat untuk merinci kualifikasi danvalidasi yang akan dilakukan.Protokol hendaklah dikaji dandisetujui oleh kepala bagianManajemen Mutu (Pemastian Mutu).Protokol validasi hendaklah merincilangkah kritis dan kriteriapenerimaan.12.6 Hendaklah dibuat laporan yangmengacu pada protokol kualifikasidan/atau protokol validasi danmemuat ringkasan hasil yangdiperoleh, tanggapan terhadappenyimpangan yang terjadi,kesimpulan dan rekomendasiperbaikan. Tiap perubahan terhadaprencana yang ditetapkan dalamprotokol hendaklah didokumentasikandengan pertimbanganyang sesuai.12.7 Setelah kualifikasi selesaidilaksanakan hendaklah diberikanpersetujuan tertulis untuk dapatmelaksanakan tahap kualifikasi danvalidasi selanjutnya.DOCUMENTATION12.5 A written protocol should beestablished that specifies howqualification and validation will beconducted. The protocol should bereviewed and approved by the headof Quality Management (QualityAssurance). The protocol shouldspecify critical steps and acceptancecriteria.12.6 A report that cross-references thequalification and/or validationprotocol should be prepared,summarising the results obtained,commenting on any deviationsobserved, and drawing the necessaryconclusions, including recommendingchanges necessary to correctdeficiencies. Any changes to the planas defined in the protocol should bedocumented with appropriatejustification.12.7 After completion of a satisfactoryqualification, a formal release for thenext step in qualification andvalidation should be made as awritten authorisation.KUALIFIKASIKualifikasi Desain (KD)12.8 Kualifikasi Desain (KD) adalah unsurpertama dalam melakukan validasiterhadap fasilitas, sistem atau peralatanbaru.12.9 Desain hendaklah memenuhi ketentuanCPOB dan didokumentasikan.QUALIFICATIONDesign Qualification12.8 The first element of the validation ofnew facilities, systems or equipmentcould be design qualification (DQ).12.9 The compliance of the design withGMP should be demonstrated anddocumented.Edisi 2006 - 114 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidationKualifikasi Instalasi (KI)12.10 Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklahdilakukan terhadap fasilitas, sistemdan peralatan baru atau yangdimodifikasi.12.11 KI hendaklah mencakup, tapi tidakterbatas pada hal berikut:a) instalasi peralatan, pipa dan saranapenunjang dan instrumentasihendaklah sesuai denganspesifikasi dan gambar teknik yangdidesain;b) pengumpulan dan penyusunandokumen pengoperasian danperawatan peralatan dari pemasok;c) ketentuan dan persyaratankalibrasi; dand) verifikasi bahan konstruksi.Kualifikasi Operasional (KO)12.12 KO hendaklah dilakukan setelah KIselesai dilaksanakan, dikaji dandisetujui.12.13 KO hendaklah mencakup, tapi tidakterbatas pada hal berikut:a) pengujian yang perlu dilakukanberdasarkan pengetahuantentang proses, sistem danperalatan; danb) pengujian yang meliputi satuatau beberapa kondisi yangmencakup batas operasional atasdan bawah, sering dikenalsebagai kondisi terburuk (worstcase).12.14 Penyelesaian formal KO hendaklahmencakup kalibrasi, prosedurpengoperasian dan pembersihan,pelatihan operator dan ketentuanperawatan preventif. PenyelesaianKO fasilitas, sistem dan peralatanhendaklah dilengkapi denganpersetujuan tertulis.Installation Qualification12.10 Installation qualification (IQ) shouldbe performed on new or modifiedfacilities, systems and equipment.12.11 IQ should include, but not be limitedto the following:a) installation of equipment, piping,services and instrumentationchecked to current engineeringdrawings and specifications;b) collection and collation of supplieroperating and working instructionsand maintenance requirements;c) calibration requirements; andd) verification of materials ofconstruction.Operational Qualification12.12 Operational qualification (OQ) isperformed after IQ has beencompleted, reviewed and approved.12.13 OQ should include, but not be limitedto the following:a) tests that have been developedfrom knowledge of processes,systems and equipment; andb) tests to include a condition or aset of conditions encompassingupper and lower operating limits,sometimes referred to as “worstcase” conditions.12.14 The completion of a successfuloperational qualification should allowthe finalisation of calibration, operatingand cleaning procedures, operatortraining and preventative maintenancerequirements. It should permit a formal"release" of the facilities, systems andequipment.Edisi 2006 - 115 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidationKualifikasi Kinerja (KK)12.15 KK hendaklah dilakukan setelah KIdan KO selesai dilaksanakan, dikajidan disetujui.12.16 KK hendaklah mencakup, tapi tidakterbatas pada hal berikut:a) pengujian dengan menggunakanbahan baku, bahan penggantiyang memenuhi spesifikasi atauproduk simulasi yang dilakukanberdasarkan pengetahuantentang proses, fasilitas, sistemdan peralatan;b) uji yang meliputi satu atau beberapakondisi yang mencakupbatas operasional atas danbawah.12.17 Meskipun KK diuraikan sebagaikegiatan terpisah, dalam beberapakasus pelaksanaannya dapatdisatukan dengan KO.Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan SistemTerpasang yang telah Operasional12.18 Hendaklah tersedia bukti untukmendukung dan memverifikasiparameter operasional dan batasvariabel kritis pengoperasian alat.Selain itu, kalibrasi, prosedurpengoperasian, pembersihan,perawatan preventif serta prosedurdan catatan pelatihan operatorhendaklah didokumentasikan.Performance Qualification12.15 Performance qualification (PQ) isperformed after both IQ and OQ havebeen completed, reviewed andapproved.12.16 PQ should include, but not be limitedto the following:a) tests, using production materials,qualified substitutes or simulatedproduct, that have beendeveloped from knowledge ofthe process and the facilities,systems or equipment;b) tests to include a condition or setof conditions encompassingupper and lower operatinglimits.12.17 Although PQ is described as aseparate activity, it may in somecases be appropriate to perform it inconjunction with OQ.Qualification of Established (in-use)Facilities, Systems and Equipment12.18 Evidence should be available tosupport and verify the operatingparameters and limits for the criticalvariables of the operating equipment.Additionally, the calibration, cleaning,preventative maintenance, operatingprocedures and operator trainingprocedures and records should bedocumented.VALIDASI PROSESUmum12.19 Ketentuan dan prinsip yang diuraikandalam bab ini berlaku untukpembuatan sediaan obat, yangmencakup validasi (initial validation)proses baru, validasi bila terjadiperubahan proses dan validasiulang.PROCESS VALIDATIONGeneral12.19 The requirements and principlesoutlined in this chapter are applicableto the manufacture of pharmaceuticaldosage forms. They cover the initialvalidation of new processes,subsequent validation of modifiedprocesses and revalidation.Edisi 2006 - 116 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidation12.20 Pada umumnya validasi prosesdilakukan sebelum produkdipasarkan (validasi prospektif).Dalam keadaan tertentu, jika hal diatas tidak memungkinkan, validasidapat juga dilakukan selama prosesproduksi rutin dilakukan (validasikonkuren). Proses yang sudahberjalan hendaklah juga divalidasi(validasi retrospektif).12.21 Fasilitas, sistem dan peralatan yangdigunakan hendaklah telahterkualifikasi dan metode analisishendaklah divalidasi. Personil yangmelakukan validasi hendaklahmendapat pelatihan yang sesuai.12.22 Fasilitas, sistem, peralatan danproses hendaklah dievaluasi secaraberkala untuk verifikasi bahwafasilitas, sistem, peralatan danproses tersebut masih bekerjadengan baik.Validasi Prospektif12.20 Process validation should normally becompleted prior to the distribution andsale of the pharmaceutical product(prospective validation). In exceptionalcircumstances, where this is notpossible, it may be necessary tovalidate processes during routineproduction (concurrent validation).Processes in use for some time shouldalso be validated (retrospectivevalidation).12.21 Facilities, systems and equipment tobe used should have been qualifiedand analytical testing methods shouldbe validated. Staff taking part in thevalidation work should have beenappropriately trained.12.22 Facilities, systems, equipment andprocesses should be periodicallyevaluated to verify that they are stilloperating in a valid manner.Prospective Validation12.23 Validasi prospektif hendaklahmencakup, tapi tidak terbatas padahal berikut:‣ uraian singkat suatu proses;‣ ringkasan tahap kritis prosespembuatan yang harusdiinvestigasi;‣ daftar peralatan/fasilitas yangdigunakan termasuk alat ukur,pemantau dan pencatat sertastatus kalibrasinya;‣ spesifikasi produk jadi untukdiluluskan;‣ daftar metode analisis yangsesuai;‣ usul pengawasan selama prosesdan kriteria penerimaan;‣ pengujian tambahan yang akandilakukan termasuk kriteriapenerimaan dan validasi metodeanalisisnya, bila diperlukan;‣ pola pengambilan sampel;‣ metode pencatatan dan evaluasi12.23 Prospective validation should include,but not be limited to the following:‣ short description of the process;‣ summary of the critical processingsteps to be investigated;‣ list of the equipment/facilities to beused (including measuring/monitoring/recording equipment)together with its calibration status;‣ finished product specifications forrelease;‣ list of analytical methods, asappropriate;‣ proposed in-process controls withacceptance criteria;‣ additional testing to be carried out,with acceptance criteria andanalytical validation, as appropriate;‣ sampling plan (location andfrequency);‣ methods for recording andEdisi 2006 - 117 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan Validasihasil;‣ fungsi dan tanggung jawab; dan‣ jadwal yang diusulkan;12.24 Dengan menggunakan prosedur(termasuk komponen) yang telahditetapkan, bets-bets berurutandapat diproduksi dalam kondisi rutin.Secara teoritis, jumlah prosesproduksi dan pengamatan yangdilakukan sudah cukupmenggambarkan variasi danmenetapkan tren sehingga dapatmemberikan data yang cukup untukkeperluan evaluasi. Secara umum, 3(tiga) bets berurutan yang memenuhiparameter yang disetujui dapatditerima telah memenuhi persyaratanvalidasi proses.12.25 Ukuran bets yang digunakan dalamproses validasi hendaklah samadengan ukuran bets produksi yangdirencanakan.12.26 Jika bets validasi akan dipasarkan,kondisi pembuatannya hendaklahmemenuhi ketentuan CPOB, hasilvalidasi tersebut hendaklahmemenuhi spesifikasi dan sesuai izinedar.Validasi Konkuren12.27 Dalam hal tertentu, produksi rutindapat dimulai tanpa lebih dulumenyelesaikan program validasi.12.28 Keputusan untuk melakukan validasikonkuren hendaklah dijustifikasi,didokumentasikan dan disetujui olehkepala bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu).12.29 Persyaratan dokumentasi untukvalidasi konkuren sama sepertivalidasi prospektif.Chapter 12 – Qualification andValidationevaluating results;‣ functions and responsibilities; and‣ proposed timetable.12.24 Using this defined process (includingspecified components) a series ofbatches of the final product may beproduced under routine conditions. Intheory the number of process runscarried out and observations madeshould be sufficient to allow the normalextent of variation and trends to beestablished and to provide sufficientdata for evaluation. It is generallyconsidered acceptable that threeconsecutive batches/runs within thefinally agreed parameters wouldconstitute a validation of the process.12.25 Batches made for process validationshould be the same size as theintended industrial scale batches.12.26 If it is intended that validation batchesbe sold or supplied, the conditionsunder which they are produced shouldcomply fully with the requirements ofGood Manufacturing Practices,including the satisfactory outcome ofthe validation exercise, and themarketing authorisation.Concurrent Validation12.27 In exceptional circumstances it may beacceptable not to complete a validationprogramme before routine productionstarts.12.28 The decision to carry out concurrentvalidation must be justified,documented and approved by thehead of Quality Management (QualityAssurance).12.29 Documentation requirements forconcurrent validation are the same asspecified for prospective validation.Edisi 2006 - 118 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidationValidasi Retrospektif12.30 Validasi retrospektif hanya dapatdilakukan untuk proses yang sudahmapan, namun tidak berlaku jikaterjadi perubahan formula produk,prosedur pembuatan atau peralatan.12.31 Validasi proses hendaklahdidasarkan pada riwayat produk.Tahap validasi memerlukanpembuatan protokol khusus danlaporan hasil kajian data untukmengambil kesimpulan danmemberikan rekomendasi.12.32 Sumber data hendaklah mencakup,tetapi tidak terbatas pada catatanpengolahan bets dan catatanpengemasan bets, rekamanpengawasan proses, buku logperawatan alat, catatan penggantianpersonil, studi kapabilitas proses,data produk jadi termasuk catatandata tren dan hasil uji stabilitas.12.33 Bets yang dipilih untuk validasiretrospektif hendaklah mewakiliseluruh bets yang dibuat selamaperiode pengamatan, termasuk yangtidak memenuhi spesifikasi, danhendaklah dalam jumlah yang cukupuntuk menunjukkan konsistensiproses. Pengujian tambahan sampelpertinggal mungkin perlu untukmendapatkan jumlah atau jenis datayang dibutuhkan untuk melakukanproses validasi retrospektif.12.34 Pada umumnya, validasi retrospektifmemerlukan data dari 10 (sepuluh)sampai 30 (tiga puluh) betsberurutan untuk menilai konsistensiproses, tapi jumlah bets yang lebihsedikit dimungkinkan bila dapatdijustifikasi.Retrospective Validation12.30 Retrospective validation is onlyacceptable for well-establishedprocesses and will be inappropriatewhere there have been recentchanges in the composition of theproduct, operating procedures orequipment.12.31 Validation of such processes shouldbe based on historical data. The stepsinvolved require the preparation of aspecific protocol and the reporting ofthe results of the data review, leadingto a conclusion and arecommendation.12.32 The source of data for this validationshould include, but not be limited tobatch processing and packagingrecords, process control charts,maintenance log books, records ofpersonnel changes, process capabilitystudies, finished product data,including trend cards and stabilityresults.12.33 Batches selected for retrospectivevalidation should be representative ofall batches made during the reviewperiod, including any batches thatfailed to meet specifications, andshould be sufficient in number todemonstrate process consistency.Additional testing of retained samplesmay be needed to obtain thenecessary amount or type of data toretrospectively validate the process.12.34 For retrospective validation, generallydata from ten to thirty consecutivebatches should be examined to assessprocess consistency, but fewerbatches may be examined if justified.Edisi 2006 - 119 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidationVALIDASI PEMBERSIHAN12.35 Validasi pembersihan hendaklahdilakukan untuk konfirmasi efektivitasprosedur pembersihan. Penentuanbatas kandungan residu suatuproduk, bahan pembersih danpencemaran mikroba, secararasional hendaklah didasarkan padabahan yang terkait dengan prosespembersihan. Batas tersebuthendaklah dapat dicapai dandiverifikasi.12.36 Hendaklah digunakan metodeanalisis tervalidasi yang memilikikepekaan untuk mendeteksi residuatau cemaran. Batas deteksi masingmasingmetode analisis hendaklahcukup peka untuk mendeteksi tingkatresidu atau cemaran yang dapatditerima.12.37 Biasanya validasi prosedurpembersihan dilakukan hanya untukpermukaan alat yang bersentuhanlangsung dengan produk. Hendaklahdipertimbangkan juga untuk bagianalat yang tidak bersentuhanlangsung dengan produk. Intervalwaktu antara penggunaan alat danpembersihan hendaklah divalidasidemikian juga antara pembersihandan penggunaan kembali. Hendaklahditentukan metode dan intervalpembersihan.12.38 Prosedur pembersihan untuk produkdan proses yang serupa, dapatdipertimbangkan untuk memilih suaturentang yang mewakili produk danproses yang serupa. Satu studivalidasi dapat dilakukanmenggunakan pendekatan kondisiterburuk (worst case) denganmemerhatikan isu kritis.12.39 Validasi prosedur pembersihanhendaklah dilakukan dengan melaksanakanprosedur tiga kali berurutandengan hasil yang memenuhi syaratuntuk membuktikan bahwa metodeCLEANING VALIDATION12.35 Cleaning validation should beperformed in order to confirm theeffectiveness of a cleaning procedure.The rationale for selecting limits ofcarry over of product residues,cleaning agents and microbialcontamination should be logicallybased on the materials involved. Thelimits should be achievable andverifiable.12.36 Validated analytical methods havingsensitivity to detect residues orcontaminants should be used. Thedetection limit for each analyticalmethod should be sufficiently sensitiveto detect the established acceptablelevel of the residue or contaminant.12.37 Normally only cleaning procedures forproduct contact surfaces of theequipment need to be validated.Consideration should be given to noncontactparts. The intervals betweenuse and cleaning as well as cleaningand reuse should be validated.Cleaning intervals and methods shouldbe determined.12.38 For cleaning procedures for productsand processes which are similar, it isconsidered acceptable to select arepresentative range of similarproducts and processes. A singlevalidation study utilising a “worst case”approach can be carried out whichtakes account of the critical issues.12.39 Typically three consecutiveapplications of the cleaning procedureshould be performed and shown to besuccessful in order to prove that themethod is validated.Edisi 2006 - 120 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidationtersebut telah tervalidasi.12.40 ”Uji sampai bersih” (test until clean)bukan merupakan satu-satunyapilihan untuk melakukan validasipembersihan12.41 Dalam keadaan tertentu produk yangmempunyai sifat fisika-kimiawi yangsama dapat digunakan untuksimulasi menggantikan suatu produk,dengan syarat bahan penggantitidak beracun atau berbahaya.12.40 "Test until clean" is not considered anappropriate alternative to cleaningvalidation.12.41 Products which simulate thephysicochemical properties of thesubstances to be removed mayexceptionally be used instead of thesubstances themselves, where suchsubstances are either toxic orhazardous.PENGENDALIAN PERUBAHAN12.42 Hendaklah tersedia prosedur tertulisyang merinci langkah yang diambiljika ada usul perubahan terhadapbahan awal, komponen produk,peralatan proses, lingkungan kerja(atau pabrik), metode produksi ataupengujian ataupun perubahan yangberpengaruh terhadap mutu ataureprodusibilitas proses. Prosedurpengendalian perubahan hendaklahmemastikan bahwa data pendukungcukup untuk menunjukkan bahwaproses yang diperbaiki akanmenghasilkan suatu produk sesuaimutu yang diinginkan dan konsistendengan spesifikasi yang telahditetapkan.12.43 Semua usul perubahan yang dapatmemengaruhi mutu produk ataureprodusibilitas proses hendaklahsecara resmi diajukan, didokumentasikandan disetujui. Kemungkinandampak perubahan fasilitas, sistemdan peralatan terhadap produkhendaklah dievaluasi, termasukanalisis risiko. Hendaklah ditentukankebutuhan dan cakupan untukmelakukan kualifikasi dan validasiulang.VALIDASI ULANG12.44 Secara berkala fasilitas, sistem,peralatan dan proses termasukCHANGE CONTROL12.42 Written procedures should be in placeto describe the actions to be taken if achange is proposed to a startingmaterial, product component, processequipment, process environment (orsite), method of production or testingor any other change that may affectproduct quality or reproducibility of theprocess. Change control proceduresshould ensure that sufficientsupporting data are generated todemonstrate that the revised processwill result in a product of the desiredquality, consistent with the approvedspecifications.12.43 All changes that may affect productquality or reproducibility of the processshould be formally requested,documented and accepted. The likelyimpact of the change of facilities,systems and equipment on the productshould be evaluated, including riskanalysis. The need for, and the extentof, re-qualification and re-validationshould be determined.RE-VALIDATION12.44 Facilities, systems, equipment andprocesses, including cleaning, shouldEdisi 2006 - 121 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan Validasiproses pembersihan hendaklahdievaluasi untuk konfirmasi bahwavalidasi masih absah. Jika tidak adaperubahan yang signifikan dalamstatus validasinya, kajian ulang datayang menunjukkan bahwa fasilitas,sistem, peralatan dan prosesmemenuhi persyaratan untuk validasiulang.VALIDASI METODE ANALISISTujuan validasi metode analisis adalah untukmengetahui bahwa metode analisis sesuaitujuan penggunaannya.Jenis Metode Analisis yang Divalidasi12.45 Validasi metode analisis umumnyadilakukan terhadap 4 jenis:‣ uji identifikasi;‣ uji kuantitatif kandungan impuritas(impurity);‣ uji batas impuritas; dan‣ uji kuantitatif zat aktif dalamsampel bahan atau obat ataukomponen tertentu dalam obat.12.46 Metode analisis lain, seperti ujidisolusi untuk obat atau penentuanukuran partikel untuk bahan bakuaktif, hendaklah juga divalidasi.12.47 Uraian singkat mengenai jenis ujimetode analisis adalah sebagaiberikut:a. uji identifikasi bertujuan untukmemastikan identitas analit dalamsampel. Uji ini biasanya dilakukandengan membandingkankarakteristik sampel (misalnyaspektrum, profil kromatogram,reaksi kimia, dan lain-lain)terhadap baku pembanding;Chapter 12 – Qualification andValidationbe periodically evaluated to confirmthat they remain valid. Where nosignificant changes have been madeto the validated status, a review withevidence that facilities, systems,equipment and processes meet theprescribed requirements fulfils theneed for revalidation.VALIDATION OF ANALYTICALPROCEDURESThe objective of validation of an analyticalprocedure is to demonstrate that it is suitablefor its intended purpose.Types of Analytical Procedure to beValidated12.45 The discussion of the validation ofanalytical procedures is directed to thefour most common types of analyticalprocedures:‣ Identification tests;‣ Quantitative tests for impurities'content;‣ Limit tests for the control ofimpurities; and‣ Quantitative tests of the activemoiety in samples of activepharmaceutical ingredient (API),pharmaceutical product or otherselected component(s) in thepharmaceutical product.12.46 Other analytical procedures such asdissolution testing for pharmaceuticalproducts or particle size determinationfor API should also be validated.12.47 A brief description of the types of testsconsidered in this document isprovided below.a. Identification tests are intended toensure the identity of an analyte ina sample. This is normallyachieved by comparison of aproperty of the sample (e.g.,spectrum, chromatographicbehaviour, chemical reactivity, etc)to that of a reference standard;Edisi 2006 - 122 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidationb. Pengujian impuritas dapatdilakukan melalui uji kuantitatifatau uji batas impuritas dalamsampel. Kedua pengujian tersebutbertujuan merefleksikan secaratepat karakteristik kemurnian darisampel. Karakteristik validasiyang berbeda diperlukan untuk ujikuantitatif dibanding untuk ujibatas impuritas;c. penetapan kadar bertujuan untukmenentukan kadar analit dalamsampel. Dalam hal ini penetapankadar menunjukkan pengukurankomponen utama yangterkandung dalam bahan aktif.Untuk obat, karakteristik validasiyang serupa juga berlaku untukpenetapan kadar zat aktif ataukomponen tertentu. Karakteristikvalidasi yang sama juga dapatdilakukan untuk penetapan kadaryang berkaitan dengan metodeanalisis lain (misal uji disolusi).12.48 Metode analisis hendaklah jelas danmudah dimengerti karena hal iniakan menentukan karakteristikvalidasi yang perlu dievaluasi.Karakteristik validasi yang umumnyaperlu diperhatikan adalah sebagaiberikut:‣ akurasi;‣ presisi;‣ ripitabilitas;‣ intermediate precision;‣ spesifisitas;‣ batas deteksi;‣ batas kuantitasi;‣ linearitas; dan‣ rentang.12.49 Validasi ulang mungkin diperlukanpada kondisi sebagai berikut:‣ perubahan sintesis bahan aktif;‣ perubahan komposisi produk jadi;dan‣ perubahan metode analisis.b. Testing for impurities can be eithera quantitative test or a limit test forthe impurity in a sample. Either testis intended to accurately reflect thepurity characteristics of the sample.Different validation characteristicsare required for a quantitative testthan for a limit test;c. Assay procedures are intended tomeasure the analyte present in agiven sample. In the context of thisdocument, the assay represents aquantitative measurement of themajor component(s) in the API. Forthe pharmaceutical product, similarvalidation characteristics also applywhen assaying for the active orother selected component(s). Thesame validation characteristics mayalso apply to assays associatedwith other analytical procedures(e.g., dissolution).12.48 The objective of the analyticalprocedure should be clearlyunderstood since this will govern thevalidation characteristics which needto be evaluated. Typical validationcharacteristics which should beconsidered are listed below:‣ Accuracy;‣ Precision;‣ Repeatability;‣ Intermediate Precision;‣ Specificity;‣ Detection Limit;‣ Quantitation Limit;‣ Linearity; and‣ Range.12.49 Furthermore re-validation may benecessary in the followingcircumstances:‣ changes in the synthesis of thedrug substance;‣ changes in the composition of thefinished product; and‣ changes in the analyticalprocedure.Edisi 2006 - 123 - 2006 Edition

Bab 12 – Kualifikasi dan ValidasiChapter 12 – Qualification andValidation12.50 Tingkat validasi ulang yangdiperlukan tergantung pada sifatperubahan. Perubahan tertentu lainmungkin juga memerlukan validasiulang.12.50 The degree of re-validation requireddepends on the nature of the changes.Certain other changes may requirevalidation as well.Edisi 2006 - 124 - 2006 Edition

ANEKS 1PEMBUATAN PRODUKSTERILANNEX 1MANUFACTURE OFSTERILEPHARMACEUTICALPRINSIPProduk steril hendaklah dibuat denganpersyaratan khusus dengan tujuanmemperkecil risiko pencemaran mikroba,partikulat dan pirogen, yang sangat tergantungdari ketrampilan, pelatihan dan sikap daripersonil yang terlibat. Pemastian Mutusangatlah penting dan cara pembuatan iniharus sepenuhnya mengikuti secara ketatmetode pembuatan dan prosedur yangditetapkan dengan seksama dan tervalidasi.Pelaksanaan proses akhir atau pengujianproduk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satusatunyaandalan untuk menjamin sterilitas atauaspek mutu lain.PRINCIPLEThe manufacture of sterile products issubject to special requirements in order tominimize risks of microbiologicalcontamination, and of particulate andpyrogen contamination, much depends onthe skill, training and attitudes of thepersonnel involved. Quality Assurance isparticularly important and this type ofmanufacture must strictly follow carefullyestablished and validated methods ofpreparation and procedure. Sole reliancefor sterility or other quality aspects must notbe placed on any terminal process orfinished product test.UMUM1 Pembuatan produk steril hendaklahdilakukan di area bersih, memasuki area inihendaklah melalui ruang penyangga untukpersonil dan/atau peralatan dan bahan.Area bersih hendaklah dijaga tingkatkebersihannya sesuai standar kebersihanyang ditetapkan dan dipasok dengan udarayang telah melewati filter dengan efisiensiyang sesuai.2 Berbagai kegiatan persiapan komponen,pembuatan produk dan pengisianhendaklah dilakukan di ruang terpisah didalam area bersih. Kegiatan pembuatanproduk steril dapat digolongkan dalam duakategori yaitu; pertama produk yangdisterilkan dalam wadah akhir dan disebutjuga sterilisasi akhir, kedua produk yangdiproses secara aseptik pada sebagianatau semua tahap.3 Area bersih untuk pembuatan produk sterildigolongkan berdasarkan karakteristikGENERAL1 The manufacture of sterile productsshould be carried out in clean areas,entry to which should be throughairlocks for personnel and/or forequipment and materials. Clean areasshould be maintained to an appropriatecleanliness standard and supplied withair which has passed through filters ofan appropriate efficiency.2 The various operations of componentpreparation, product preparation andfilling should be carried out in separateareas within the clean area.Manufacturing operations are dividedinto two categories; firstly those wherethe product is terminally sterilized, andsecondly those which are conductedaseptically at some or all stages.3 Clean areas for the manufacture ofsterile products are classifiedEdisi 2006 -125- 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterillingkungan yang dipersyaratkan. Tiapkegiatan pembuatan membutuhkan tingkatkebersihan ruangan yang sesuai dalamkeadaan operasional untuk meminimalkanrisiko pencemaran oleh partikulat dan/ataumikroba pada produk dan/atau bahan yangditangani.4 Kondisi “operasional” dan “nonoperasional”hendaklah ditetapkan untuktiap ruang bersih. Keadaan “nonoperasional”adalah kondisi di manafasilitas telah terpasang dan beroperasi,lengkap dengan peralatan produksi tetapitidak ada personil. Kondisi “operasional”adalah kondisi di mana fasilitas dalamkeadaan jalan sesuai moduspengoperasian yang ditetapkan dengansejumlah tertentu personil yang sedangbekerja.Agar tercapai kondisi “operasional” makaarea tersebut hendaklah didesain untukmencapai tingkat kebersihan udara tertentupada kondisi “non-operasional”.Pada pembuatan produk steril dibedakan 4kelas kebersihan:Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisikotinggi, misalnya zona pengisian, wadahtutup karet, ampul dan vial terbuka,penyambungan secara aseptik. Umumnyakondisi ini dicapai dengan memasang unitaliran udara laminar (laminar air flow) ditempat kerja. Sistem udara laminarhendaklah mengalirkan udara dengankecepatan merata berkisar 0,36 – 0,54m/detik (nilai acuan) pada posisi kerjadalam ruang bersih terbuka.Keadaan laminar yang selalu terjagahendaklah dibuktikan dan divalidasi. Aliranudara searah berkecepatan lebih rendahdapat digunakan pada isolator tertutup dankotak bersarung tangan.Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisiansecara aseptik, kelas ini adalah lingkunganlatar belakang untuk zona kelas A.Kelas C dan D: Area bersih untukAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalaccording to the requiredcharacteristics of the environment.Each manufacturing operation requiresan appropriate environmentalcleanliness level in the operationalstate in order to minimize the risks ofparticulate and/or microbialcontamination of the product and/ormaterials being handled.4 The “in operation” and “at rest” statesshould be defined for each clean room.The “at rest” state is the conditionwhere the installation is installed andoperating, complete with productionequipment but with no operatingpersonnel present. The “in operation”state is the condition where theinstallation is functioning in the definedoperating mode with the specifiednumber of personnel working.In order to meet “in operation”conditions these areas should bedesigned to reach certain specified aircleanlinesslevels in the “at rest”occupancy state.For the manufacture of sterilepharmaceutical products 4 grades canbe distinguished.Grade A: The local zone for high riskoperations, e.g. filling zone, stopperbowls, open ampoules and vials,making aseptic connections. Normallyconditions are provided by a laminar airflow work station. Laminar air systemsshould provide a homogeneous airspeed in a range of 0.36 – 0.54 m/s(guidance value) at the workingposition in open clean roomapplications.The maintenance of laminarity shouldbe demonstrated and validated. A unidirectionalair flow and lower velocitiesmay be used in closed isolators andglove boxes.Grade B: For aseptic preparation andfilling, this is the backgroundenvironment for grade A zone.Grade C and D: Clean areas forEdisi 2006 - 126 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilKelasmelakukan tahap pembuatan produk sterildengan tingkat risiko lebih rendah.Tabel 1: Contoh kegiatan yang dapatdilakukan di berbagai kelas (lihat juga Butir16 - 23):Contoh kegiatan untuk produk dengansterilisasi akhir (lihat Butir 16 -18)A Pengisian produk, bila ada risiko di luarkebiasaanC Pembuatan larutan, bila ada risiko di luarkebiasaan. Pengisian produkD Pembuatan larutan dan penyiapankomponen sebelum proses pengisianAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalcarrying out less critical stages inprocessing of sterile products.Table 1: Examples of operations to becarried out in the various grades (seealso Sections 16 - 23):Grade Examples of operations for terminallysterilized products (see Sections 16 -18)A Filling of products, when unusually atriskC Preparation of solutions, whenunusually at risk. Filling of productsD Preparation of solutions andcomponents for subsequent fillingKelasAContoh kegiatan pembuatan secaraaseptik (lihat Butir 19 -23)Pembuatan dan pengisian secara aseptikGradeAExamples of operations for asepticpreparations (see Sections 19 - 23)Aseptic preparation and fillingCPembuatan larutanyang akan disaringCPreparation of solutions to be filteredDPenanganan komponen setelah pencucianDHandling of components after washingTabel 2: Jumlah partikulat di udara untukkelas di atasKelas Non-operasional (b) (b)OperasionalJumlah maksimum partilkel /m³ yangdiperbolehkan untukkelas setara atau lebih tinggi dari (a)0,5µm (d) 5µm 0,5µm (d) 5µmA 3.500 1 (e) 3.500 1 (e)B (c) 3.500 1 (e) 350.000 2.000C (c) 350.000 2.000 3.500.000 20.000Table 2: The airborne particulateclassification for the above gradesGrade At rest (b) In operation (b)Grade Maximum permitted number ofparticles/m³equal to or above (a)0.5µm (d) 5µm(d)0.5µm5µmA 3,500 1 (e) 3,500 1 (e)B (c) 3,500 1 (e) 350,000 2,000C (c) 350,000 2,000 3,500,000 20,000D (c) 3.500.000 20.000 Tidakditetapkan (f)Tidakditetapkan (f)D (c) 3,500,000 20,000 not defined(f)notdefined(f)Catatan:Notes:a) Pengukuran partikel berdasarkanpenggunaan alat penghitung partikeludara “diskret” (tidak kontinu) untukmengukur konsentrasi partikel sama ataulebih tinggi dari ambang batas yangditetapkan. Sistem pengukuran secaraterus menerus hendaklah digunakana) Particle measurement based on the useof a discrete airborne particle counter tomeasure the concentration of particles atdesignated equal to or greater than thethreshold stated. A continuousmeasurement system should be used formonitoring the concentration of particlesEdisi 2006 - 127 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steriluntuk memantau konsentrasi partikel dizona kelas A, dan disarankan juga untuklingkungan kelas B.Untuk pengukuran rutin volume sampeltotal yang diambil tidak kurang dari 1 m3untuk kelas A dan B dan dianjurkan jugauntuk kelas C.b) Jumlah partikulat seperti yang tercantumpada tabel di atas untuk keadaan “nonoperasional”,setelah kegiatan selesaidan tanpa personil, hendaklah dicapaisegera setelah “pembersihan” yangberkisar antara 15 – 20 menit (angkaacuan). Jumlah partikulat untuk kelas A“kondisi operasional” seperti yangtercantum pada tabel di atas hendaklahselalu dipertahankan tiap kali produk atauwadah terbuka terpapar ke lingkungansekelilingnya. Ada kemungkinan jumlahpartikulat tidak memenuhi standar padatitik pengisian ketika proses pengisianberlangsung, hal ini masih dapat diterimakarena timbulnya partikel atau percikan(droplets) dari produk itu sendiri.c) Untuk dapat mencapai kelas kebersihanudara B, C dan D, jumlah pertukaranudara hendaklah disesuaikan denganukuran ruangan, dan peralatan sertapersonil yang ada dalam ruangantersebut. Dipersyaratkan sekurangkurangnyamempunyai pertukaran udara20 kali per jam pada ruang dengan polaaliran yang baik. Sistem tata udarauntuk kelas kebersihan ruangan A, Bhendaklah dilengkapi dengan filter udaraakhir yang tepat misalnya HEPA.d) Pedoman yang diberikan untuk jumlahpartikel maksimum yang diperbolehkanpada kondisi “non-operasional” dan“operasional” kurang lebih sesuai dengankelas kebersihan dalam EN/ISO 14644-1pada ukuran partikel 0.5 µm.e) Area tersebut diharapkan sepenuhnyabebas dari partikel yang berukuran lebihbesar dari 5 µm. Karena tidak mungkinuntuk menunjukkan tidak adanya partikeldengan pengukuran statistik yangbermakna, maka batas ditetapkanmenjadi 1 partikel/m3. Pada saatkualifikasi ruang bersih hendaklahdiperlihatkan bahwa area tersebut dapatselalu memenuhi batas yang telahditetapkan.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalgrade A zone, and is recommended forthe surrounding grade B areas.For routine testing the total samplevolume should not be less than 1 m 3 forgrade A and B areas and preferably alsoin grade C areas.b) The particulate conditions given in thetable for the “at rest” state should beachieved after a short “clean up” periodof 15 - 20 minutes (guidance value) in anunmanned state after completion ofoperations. Particulate conditions forgrade A “in operation” given in the tableshould be maintained in the zoneimmediately surrounding the productwhenever the product or open containeris exposed to the environment. It isaccepted that it may not always bepossible to demonstrate conformity withparticulate standards at the point of fillwhen filling is in progress, due to thegeneration of particles or droplets fromthe product itself.c) In order to reach the B, C and D airgrades, the number of air changesshould be related to the size of the roomand the equipment and personnelpresent in the room. At least 20 airchanges per hour are usually requiredfor a room with a good flow pattern. Theair system for grades A, B should beprovided with appropriate terminal filterssuch as HEPA.d) The guidance given for the maximumpermitted number of particles in the “atrest” and “in operation” conditionscorrespond approximately to thecleanliness classes in the EN/ISO14644-1 at a particle size of 0.5 µm.e) These areas are expected to becompletely free from particles of sizegreater than 5 µm. As it is impossible todemonstrate the absence of particleswith any statistical significance, the limitsare set to 1 particle /m 3 . During the cleanroom qualification it should be shownthat the areas can be maintained withinthe defined limits.Edisi 2006 - 128 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilf) Persyaratan dan batas akan tergantungpada jenis kegiatan yang dilakukan.5 Area tersebut hendaklah dipantau selamakegiatan berlangsung untuk mengendalikankebersihan partikulat dari berbagaikelas terhadap.6 Di mana berlangsung kegiatan aseptik,hendaklah sering dilakukan pemantauanmisalnya dengan cawan papar (settleplates), pengambilan sampel udara secaravolumetris (volumetric air), danpengambilan sampel permukaan (denganmenggunakan cara apus dan cawankontak). Pengambilan sampel selamakegiatan berlangsung hendaklah tidakmemengaruhi perlindungan zona. Hasilpemantauan hendaklah menjadi bahanpertimbangan ketika melakukan pengkajiancatatan bets dalam rangka pelulusanproduk jadi. Permukaan tempat kerja danpersonil hendaklah dipantau setelah suatukegiatan kritis selesai dilakukan.Pemantauan tambahan secaramikrobiologis juga dibutuhkan di luarkegiatan produksi misalnya setelah validasisistem, pembersihan dan sanitasi.Tabel 3: Batas mikroba yang disarankanuntuk pemantauan area bersihselama kegiatan berlangsungBatas yang disarankan untukcemaran mikroba (*)CawankontakSarungtangan 5jaricfu/sarungtanganCawanSampel papar (dia. (dia. 55udara 90 mm) cfu/4 mm)Kelas cfu/m 3 jam (**) cfu/plateA

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steriljumlah partikulat dan mikroba. Bila batastersebut dilampaui, maka prosedur tetaphendaklah menguraikan tindakanperbaikan yang harus dilakukan.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalmonitoring. If these limits are exceededoperating procedures should prescribecorrective action.TEKNOLOGI ISOLATOR8 Penggunaan teknologi isolator dimaksudkanuntuk memperkecil intervensi manusiapada area proses yang mungkin dapatmengakibatkan penurunan risiko pencemaranmikroba, dari lingkungan, secarasignifikan terhadap produk yang dibuatsecara aseptik. Ada berbagai desainisolator dan alat transfer. Isolator danlingkungan sekitarnya hendaklah didesainsedemikian rupa sehingga mutu udarayang dipersyaratkan untuk zona tersebutdapat dicapai. Isolator dibuat dari berbagaibahan yang tahan terhadap tusukan dankebocoran. Alat transfer bervariasi daridesain satu pintu, dua pintu sampai kesistem tertutup secara sempurna yangdisatukan dengan mekanisme sterilisasi.9 Transfer bahan ke dalam dan ke luar unitmerupakan sumber kontaminasi yangpaling potensial. Secara umum, area didalam isolator merupakan zona lokal untukmelakukan manipulasi yang berisiko tinggi,meskipun laminar air flow bisa tidak ada diarea kerja ini. Kelas udara yang diperlukanuntuk lingkungan latar belakang tergantungpada desain isolator tersebut sertapenggunaannya. Hal tersebut hendaklahdikendalikan dan untuk proses aseptiksetidaknya kelas D.10 Isolator hendaklah digunakan hanyasetelah dilakukan validasi yang sesuai.Validasi hendaklah mempertimbangkansemua faktor kritis dari teknologi isolator,misalnya mutu udara di dalam dan di luar(latar belakang) isolator, sanitasi isolator,proses transfer dan kekedapan isolator.11 Pemantauan hendaklah dilakukan secaraISOLATOR TECHNOLOGY8 The utilization of isolator technology tominimize human interventions inprocessing areas may result in asignificant decrease in the risk ofmicrobiological contamination ofaseptically manufactured products fromthe environment. There are manypossible designs of isolators andtransfer devices. The isolator and thebackground environment should bedesigned so that the required airquality for the respective zones can berealized. Isolators are constructed ofvarious materials more or less prone topuncture and leakage. Transferdevices may vary from a single door todouble door designs to fully sealedsystems incorporating sterilizationmechanisms.9 The transfer of materials into and out ofthe unit is one of the greatest potentialsources of contamination. In generalthe area inside the isolator is the localzone for high risk manipulations,although it is recognized that laminarair flow may not exist in the workingzone of all such devices. The airclassification required for thebackground environment depends onthe design of the isolator and itsapplication. It should be controlled andfor aseptic processing be at least gradeD.10 Isolators should be introduced onlyafter appropriate validation. Validationshould take into account all criticalfactors of isolator technology, forexample the quality of the air insideand outside (background) the isolator,sanitation of the isolator, the transferprocess and isolator integrity.11 Monitoring should be carried outEdisi 2006 - 130 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilrutin dan mencakup uji kebocoran isolatordan sistem sarung tangan/lengan yangsering.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalroutinely and include frequent leaktesting of the isolator and glove/sleevesystem.TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/PENYEGELAN12 Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakansatu rangkaian mesin, di mana dalamsuatu operasi yang kontinu, wadah produkdibentuk dari granulat termoplastis, diisidan kemudian disegel, semua ini dilakukanoleh satu unit mesin otomatis.13 Mesin peniup/pengisi/penyegel yangdigunakan untuk produksi aseptik yangdilengkapi dengan air shower yangefektivitasnya sama dengan kelas A dapatdipasang dalam lingkungan minimal kelasC, dengan syarat mengenakan pakaiankerja kelas A/B. Mesin yang digunakanuntuk pembuatan produk dengan sterilisasiakhir hendaklah dipasang dalamlingkungan minimal kelas D.14 Lingkungan kerja hendaklah memenuhipersyaratan jumlah partikel dan mikrobapada kondisi “non-operasional” danpersyaratan jumlah mikroba hanya padasaat beroperasi.15 Disebabkan teknologi khusus ini, perhatiankhusus hendaklah diberikan minimal padahal berikut: desain dan kualifikasiperalatan, validasi dan reprodusibilitas daripembersihan-di-tempat (cleaning-in-place)dan sterilisasi-di-tempat (sterilization-inplace),tingkat kebersihan lingkungan latarbelakang di mana peralatan tersebutditempatkan, pelatihan dan pakaian kerjaoperator, serta intervensi terhadap zonakritis mesin termasuk proses perakitanaseptik sebelum memulai prosespengisian.BLOW / FILL/ SEAL TECHNOLOGY12 Blow/fill/seal units are purpose builtmachines in which, in one continuousoperation, containers are formed froma thermoplastic granulate, filled andthen sealed, all by the one automaticmachine.13 Blow/fill/seal equipment used foraseptic production which is fitted withan effective grade A air shower may beinstalled in at least a grade Cenvironment, provided that grade A / Bclothing is used. The equipment usedfor the production of products forterminal sterilization should be installedin at least a grade D environment.14 The environment should comply withthe particle and microbial number limits“at rest” and the microbial number limitonly when in operation.15 Because of this special technologyparticular attention should be paid to atleast the following: equipment designand qualification, validation andreproducibility of cleaning-in-place andsterilization-in-place, background cleanroom environment in which theequipment is located, operator trainingand clothing, and interventions in thecritical zone of the equipment includingany aseptic assembly prior to thecommencement of filling.PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR16 Penyiapan komponen dan sebagian besarproduk, yang memungkinkan untukdisaring dan disterilisasi, hendaklahdilakukan di lingkungan minimal kelas DTERMINALLY STERILIZED PRODUCTS16 Preparation of components and mostproducts should be done in at least agrade D environment in order to givelow risk of microbial and particulateEdisi 2006 - 131 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steriluntuk mengurangi risiko cemaran mikrobadan partikulat. Bila ada risiko terhadapproduk yang di luar kebiasaan yaitu karenacemaran mikroba, misalnya, produk yangsecara aktif mendukung pertumbuhanmikroba atau harus didiamkan selamabeberapa saat sebelum sterilisasi atauterpaksa diproses dalam tangki tidaktertutup, maka penyiapan hendaklahdilakukan di lingkungan kelas C.17 Pengisian produk yang akan disterilisasiakhir hendaklah dilakukan di lingkunganminimal kelas C. Bila ada risiko terhadapproduk yang di luar kebiasaan yaitu karenacemaran dari lingkungan, misalnya karenakegiatan pengisian berjalan lambat atauwadah berleher-lebar atau terpaksaterpapar lebih dari beberapa detik sebelumditutup, pengisian hendaklah dilakukan dizona kelas A dengan latar belakangminimal kelas C.18 Penyiapan dan pengisian salep, krim,suspensi dan emulsi pada umumnyahendaklah dilakukan di lingkungan kelas Csebelum disterilisasi akhir.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalcontamination, suitable for filtration andsterilization. Where there is unusualrisk to the product because of microbialcontamination, for example, becausethe product actively supports microbialgrowth or must be held for a longperiod before sterilization or isnecessarily processed not mainly inclosed vessels, preparation should bedone in a grade C environment.17 Filling of products for terminalsterilization should be done in at leasta grade C environment. Where theproduct is at unusual risk ofcontamination from the environment,for example because the fillingoperation is slow or the containers arewide-necked or are necessarilyexposed for more than a few secondsbefore sealing, the filling should bedone in a grade A zone with at least agrade C background.18 Preparation and filling of ointments,creams, suspensions and emulsionsshould generally be done in a grade Cenvironment before terminalsterilization.PEMBUATAN SECARA ASEPTIK19 Komponen setelah dicuci hendaklahditangani di lingkungan minimal kelas D.Penanganan bahan awal dan komponensteril, kecuali pada proses selanjutnyauntuk disterilisasi atau disaring denganmenggunakan filter mikroba, hendaklahdilakukan di lingkungan kelas A denganlatar belakang kelas B.20 Proses pembuatan larutan yang akandisterilisasi secara filtrasi hendaklahdilakukan di lingkungan kelas C; bila tidakdilakukan filtrasi, penyiapan bahan danproduk hendaklah dilakukan di lingkungankelas A dengan latar belakang kelas B.21 Penanganan dan pengisian produk yangASEPTIC PREPARATION19 Components after washing should behandled in at least a grade Denvironment. Handling of sterilestarting materials and components,unless subjected to sterilization orfiltration through a micro-organismretainingfilter later in the process,should be done in a grade Aenvironment with grade B background.20 Preparation of solutions which are tobe sterile filtered during the processshould be done in a grade Cenvironment; if not filtered, thepreparation of materials and productsshould be done in a grade Aenvironment with a grade Bbackground.21 Handling and filling of asepticallyEdisi 2006 - 132 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildibuat secara aseptik hendaklah dilakukandi lingkungan kelas A dengan latarbelakang kelas B.22 Transfer wadah setengah-tertutup, yangakan digunakan dalam proses beku-kering(freeze drying) hendaklah, sebelum prosespenutupan dengan stopper selesai,dilakukan di lingkungan kelas A denganlatar belakang kelas B atau dalam nampan(tray) transfer yang tertutup di lingkungankelas B.23 Pembuatan dan pengisian salep, krim,suspensi dan emulsi hendaklah dilakukandi lingkungan kelas A dengan latarbelakang kelas B, apabila produk terpapardan tidak akan disaring.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalprepared products should be done in agrade A environment with a grade Bbackground.22 Transfer of partially closed containers,as used in freeze drying, should, priorto the completion of stoppering, bedone either in a grade A environmentwith grade B background or in sealedtransfer trays in a grade Benvironment.23 Preparation and filling of sterileointments, creams, suspensions andemulsions should be done in a grade Aenvironment, with a grade Bbackground, when the product isexposed and is not subsequentlyfiltered.PERSONIL24 Hanya personil dalam jumlah terbatas yangdiperlukan boleh berada di area bersih; halini penting khususnya pada proses aseptik.Inspeksi dan pengawasan hendaklahdilaksanakan sedapat mungkin dari luararea bersih.25 Personil yang bekerja di area bersih dansteril hendaklah dipilih secara seksamauntuk memastikan bahwa mereka dapatdiandalkan untuk bekerja dengan penuhdisiplin dan tidak mengidap suatu penyakitatau dalam kondisi kesehatan yang dapatmenimbulkan bahaya pencemaranmikrobiologis terhadap produk.26 Semua personil (termasuk bagianpembersihan dan perawatan) yang akanbekerja di area tersebut hendaklahmendapat pelatihan teratur dalam bidangyang berkaitan dengan pembuatan produksteril yang benar, termasuk mengenaihigiene dan pengetahuan dasarmikrobiologi. Bila personil dari luar yangtidak pernah menerima pelatihan seperti diatas (misalnya kontraktor bangunan atauperawatan), yang harus masuk ke dalamarea bersih, perhatian khusus hendaklahPERSONNEL24 Only the minimum number ofpersonnel required should be presentin clean areas; this is particularlyimportant during aseptic processing.Inspections and controls should beconducted outside the clean areas asfar as possible.25 Personnel required to work in cleanand sterile areas should be selectedwith care to ensure that they may berelied upon to observe the appropriatedisciplines and are not subject to anydisease or condition which wouldpresent any microbiological hazard tothe product.26 All personnel (including thoseconcerned with cleaning andmaintenance) employed in such areasshould receive regular training indisciplines relevant to the correctmanufacture of sterile products,including reference to hygiene and tothe basic elements of microbiology.When outside staff who have notreceived such training (e.g. building ormaintenance contractors) need to bebrought in, particular care should beEdisi 2006 - 133 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildiberikan dengan instruksi danpengawasan.27 Staf yang bekerja dengan bahan yangberasal dari jaringan hewan atau biakanmikroba selain dari yang digunakan dalamproses pembuatan yang berlaku (thecurrent manufacturing process) hendaklahtidak memasuki area produk-steril kecualimematuhi prosedur masuk yang ketat danrinci.28 Standar higiene perorangan dankebersihan yang tinggi adalah esensial.Personil yang terlibat dalam pembuatanproduk steril hendaklah diinstruksikanuntuk melaporkan semua kondisikesehatan yang dapat menyebabkanpenyebaran cemaran yang tidak normaljumlah dan jenisnya; pemeriksaankesehatan secara berkala perlu dilakukan.Tindakan yang diambil terhadap personilyang dapat menimbulkan bahayapencemaran mikrobiologis hendaklahdiputuskan oleh personil kompeten yangditunjuk.29 Pakaian dari rumah tidak boleh dibawamasuk ke area bersih, dan personil yangmemasuki kamar ganti pakaian hendaklahsudah mengenakan pakaian kerja regulerstandar.30 Pakaian kerja reguler hendaklah tidakdibawa masuk ke dalam kamar gantipakaian yang berhubungan dengan ruangberkelas B dan C. Untuk tiap personil yangbekerja di kelas A/B, pakaian kerja steril(disterilkan atau disanitasi denganmemadai) hendaklah disediakan untuk tiapsesi kerja. Sarung tangan hendaklahsecara rutin didisinfeksi selama bekerja.Masker dan sarung tangan hendaklahdiganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.31 Penggantian dan pencucian hendaklahmengikuti prosedur tertulis yang didesainuntuk meminimalkan kontaminasi padapakaian area bersih atau membawamasuk kontaminan ke area bersih.32 Arloji, kosmetika dan perhiasan hendaklahtidak dipakai di area bersihAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticaltaken over their instruction andsupervision.27 Staff who have been engaged in theprocessing of animal tissue materialsor of cultures of micro-organisms otherthan those used in the currentmanufacturing process should notenter sterile-product areas unlessrigorous and clearly defined entryprocedures have been followed.28 High standards of personnel hygieneand cleanliness are essential.Personnel involved in the manufactureof sterile preparations should beinstructed to report any condition whichmay cause the shedding of abnormalnumbers or types of contaminants;periodic health checks for suchconditions are desirable. Actions to betaken about personnel who could beintroducing undue microbiologicalhazard should be decided by adesignated competent person.29 Outdoor clothing should not be broughtinto clean areas, and personnelentering changing rooms shouldalready be clad in standard regularworking clothes.30 Regular working clothes should not bebrought into changing rooms leading tograde B and C rooms. For everyworker in a grade A/B area, cleansterile (sterilized or adequatelysanitized) protective garments shouldbe provided at each work session.Gloves should be regularly disinfectedduring operations. Masks and glovesshould be changed at least at everyworking session31 Changing and washing should follow awritten procedure designed to minimizecontamination of clean area clothing orcarry-through of contaminants to theclean areas.32 Wristwatches, make-up and jewelleryshould not be worn in clean areasEdisi 2006 - 134 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical33 Personil yang memasuki area bersih atauarea steril hendaklah mengganti danmengenakan pakaian khusus yang jugamencakup penutup kepala dan kaki.Pakaian ini tidak boleh melepaskan seratatau bahan partikulat dan hendaklahmampu menahan partikel yang dilepaskanoleh tubuh. Pakaian ini hendaklah nyamandipakai dan agak longgar untukmengurangi gesekan. Pakaian ini hanyaboleh dipakai di area bersih atau area sterilyang relevan.33 Personnel entering clean or sterileareas should change into specialgarment which include head and footwear. These garments should shedvirtually no fibers or particulate matter,and retain particles shed by the body.They should be comfortable to wear,and loose fitting to reduce abrasion.The garments should be restricted fo34 Pakaian dan mutunya hendaklahdisesuaikan dengan proses dan kelaskebersihan area kerja. Pakaian tersebuthendaklah dipakai sesuai dengantujuannya untuk melindungi produk darikontaminasi.Penjelasan pakaian kerja yangdipersyaratkan untuk tiap kelas adalahsebagai berikut:Kelas D: Rambut - dan jika relevan –janggut hendaklah ditutup. Pakaianpelindung reguler, sepatu yang sesuai ataupenutup sepatu hendaklah dikenakan.Perlu diambil tindakan pencegahan yangsesuai untuk menghindarkan kontaminasiyang berasal dari bagian luar area bersih.Kelas C: Rambut - dan jika relevan -janggut dan kumis hendaklah ditutup.Pakaian model terusan atau model celanabaju,yang bagian pergelangan tangannyadapat diikat, memiliki leher tinggi dansepatu atau penutup sepatu yang sesuaihendaklah dikenakan. Pakaian kerja inihendaklah tidak melepaskan serat ataubahan partikulat.Kelas A/B: Penutup kepala hendaklahmenutup seluruh rambut - dan jika relevan– janggut dan kumis. Penutup kepalahendaklah diselipkan ke dalam leher baju.Penutup muka hendaklah dipakai untukmencegah penyebaran percikan. Modelterusan atau model celana-baju, yangbagian pergelangan tangannya dapatdiikat, memiliki leher tinggi hendaklahEdisi 2006 - 135 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildikenakan. Hendaklah dipakai sarungtangan plastik atau karet steril yang bebasserbuk dan penutup kaki steril ataudidisinfeksi. Ujung celana hendaklahdiselipkan ke dalam penutup kaki danujung lengan baju diselipkan ke dalamsarung tangan. Pakaian pelindung inihendaklah tidak melepaskan serat ataubahan partikulat dan mampu menahanpartikel yang dilepaskan dari tubuh.35 Pakaian untuk area bersih hendaklahdicuci dan ditangani sedemikian rupasehingga tidak menyebabkan kontaminantambahan yang kemudian akan terlepas.Cara penanganan ini hendaklah mengikutiprosedur tertulis. Sebaiknya tersediafasilitas khusus untuk pencucian pakaianarea bersih. Penanganan yang tidak tepatterhadap pakaian area bersih akanmerusak serat dan dapat meningkatkanrisiko pelepasan partikel.36 Hanya personil yang berwenang yangboleh memasuki area bangunan danfasilitas dengan akses terbatas.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalpowdered rubber or plastic gloves andsterilized or disinfected footwearshould be worn. Trouser-bottomsshould be tucked inside the footwearand garment sleeves into the gloves.The protective clothing should shedvirtually no fibres or particulate matterand retain particles shed by the body.35 Clean area clothing should be cleanedand handled in such a way that it doesnot gather additional contaminantswhich can later be shed. Theseoperations should follow writtenprocedures. Separate laundry facilitiesfor such clothing are desirable.Inappropriate treatment of clothing willdamage fibres and may increase therisk of shedding of particles.36 Only authorized personnel should enterthose areas of the buildings andfacilities designated as limited-accessareas.BANGUNAN DAN FASILITAS37 Semua bangunan dan fasilitas hendaklah,sedapat mungkin, didesain untukmencegah masuknya personil yangmelakukan pengawasan dan pengendalianbila tidak diperlukan. Area kelas Bhendaklah didesain sehingga semuakegiatan dapat diamati dari luar.38 Di area bersih, semua permukaan yangterpapar hendaklah halus, kedap air dantidak retak untuk mengurangi pelepasanatau akumulasi partikel atau mikroba danuntuk memungkinkan penggunaanberulang bahan pembersih dan bahandisinfektan.39 Untuk mengurangi akumulasi debu danmemudahkan pembersihan hendaklahtidak ada bagian yang sukar dibersihkandan lis yang menonjol, rak, lemari danperalatan hendaklah dalam jumlahterbatas. Pintu hendaklah didesain untukPREMISES37 All premises should, as far as possible,be designed to avoid the unnecessaryentry of supervisory or controlpersonnel. Grade B areas should bedesigned so that all operations can beobserved from outside.38 In clean areas, all exposed surfacesshould be smooth, impervious andunbroken in order to minimize theshedding or accumulation of particlesor micro-organisms and to permit therepeated application of cleaningagents, and disinfectants where used.39 To reduce accumulation of dust and tofacilitate cleaning there should be nouncleanable recesses and a minimumof projecting ledges, shelves,cupboards and equipment. Doorsshould be designed to avoid thoseEdisi 2006 - 136 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilmenghindarkan bagian yang tersembunyidan sukar dibersihkan; pintu soronghendaklah dihindarkan karena alasantersebut.40 False ceilings hendaklah disegel untukmencegah pencemaran dari ruang diatasnya.41 Pipa dan saluran serta sarana pendukunglain hendaklah dipasang dengan tepatsehingga tidak menimbulkan tempattersembunyi yang sukar dibersihkan.42 Bak cuci dan drainase hendaklah dilarangdi area kelas C, B dan A. Di area lain,penyekat udara hendaklah dipasang diantara mesin atau bak cuci dan drainase.Saluran pembuangan untuk daerah yanglebih rendah tingkat kebersihannya, jikadipasang, hendaklah dilengkapi denganjebakan yang efektif atau penutup air untukmencegah aliran balik. Semua saluran airhendaklah terbuka dan mudah dibersihkanserta dihubungkan dengan drainase luardengan tepat untuk mencegah masuknyacemaran mikrobiologis.43 Ruang ganti pakaian hendaklah hanyadigunakan untuk personil dan tidakdigunakan untuk lalu lintas bahan, wadahdan peralatan.44 Ruang ganti pakaian hendaklah didesainseperti ruang penyangga dan digunakansebagai pembatas fisik untuk berbagaitahap penggantian pakaian danmemperkecil cemaran mikroba danpartikulat terhadap pakaian pelindung.Ruang ganti tersebut hendaklah dibilassecara efektif dengan udara yang telahtersaring. Tahap terakhir dari ruang gantihendaklah, pada kondisi ”non-operasional”,mempunyai tingkat kebersihan yang samadengan ruang berikutnya. Penggunaanruang ganti terpisah untuk memasuki danmeninggalkan daerah bersih kadangkadangdiperlukan. Pada umumnyahendaklah fasilitas pencucian tangandisediakan hanya pada tahap awal ruangganti pakaian.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticaluncleanable recesses; sliding doorsmay be undesirable for this reason.40 False ceilings should be sealed toprevent contamination from the spaceabove them.41 Pipes and ducts and other utilitiesshould be installed so that they do notcreate recesses, unsealed openingsand surfaces which are difficult toclean.42 Sinks and drains should be prohibitedin grade C, B and A areas. In otherareas air breaks should be fittedbetween the machine or sink and thedrains. Floor drains in lower gradeclean rooms should be fitted with trapsor water seals to prevent back-flow.Any floor channels should be open andeasily cleanable and be connected todrains outside the area in a mannerthat prevents the ingress ofmicrobiological contaminants.43 Changing room should be forpersonnel only and should not be usedfor passage of materials, containersand equipment.44 Changing rooms should be designedas airlocks and used to providephysical separation of the differentstages of changing and so minimizemicrobial and particulate contaminationof protective clothing. They should beflushed effectively with filtered air. Thefinal stage of the changing roomshould, in the “at rest” state, be thesame grade as the area into which itleads. The use of separate changingrooms for entering and leaving cleanareas is sometimes desirable. Ingeneral hand washing facilities shouldbe provided only in the first stage of thechanging rooms.Edisi 2006 - 137 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical45 Pintu-pintu ruang penyangga hendaklahtidak dibuka secara bersamaan. Sisteminterlock atau sistem peringatan visualdan/atau audio hendaklah dioperasikanuntuk mencegah terbukanya lebih dari satupintu pada saat yang bersamaan.46 Pasokan udara yang disaring hendaklahdapat menjaga perbedaan tekanan positifdan aliran udara ke area sekelilingnyayang berkelas kebersihan lebih rendahpada seluruh kondisi “operasional” danhendaklah dapat membilas area tersebutdengan efektif. Ruang bersebelahandengan kelas kebersihan yang berbedahendaklah mempunyai perbedaan tekananberkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan).Perhatian khusus hendaklah diberikanuntuk perlindungan kepada zona yangmempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerahyang udaranya berhubungan langsungdengan produk dan komponen yang telahdibersihkan yang akan bersentuhandengan produk. Berbagai rekomendasimengenai pasokan udara dan perbedaantekanan mungkin memerlukan modifikasibila diperlukan untuk menahan beberapabahan, misalnya bahan yang bersifatpatogenis, bertoksisitas tinggi, radioaktif,bahan atau produk berupa virus atauberupa bakteri hidup. Dekontaminasifasilitas tersebut dan pengolahan udarayang keluar dari area bersih mungkindiperlukan untuk beberapa kegiatan.47 Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliranudaratidak menimbulkan risikopencemaran, misalnya perhatianhendaklah diberikan untuk memastikanbahwa aliran-udara tidak menyebarkanpartikel dari “personil yang menimbulkanpartikel”, kegiatan atau mesin ke zonayang mempunyai risiko lebih tinggiterhadap produk.48 Sistem peringatan hendaklah tersediauntuk mengindikasikan kegagalan pasokanudara. Indikator perbedaan tekanan udarahendaklah dipasang di antara area di manahal tersebut sangat penting. Perbedaantekanan udara ini hendaklah dicatat secarateratur atau didokumentasikan.45 Airlock doors should not be openedsimultaneously. An interlocking systemor a visual and / or audible warningsystem should be operated to preventthe opening of more than one door at atime.46 A filtered air supply should maintain apositive pressure and an air flowrelative to surrounding areas of a lowergrade under all operational conditionsand should flush the area effectively.Adjacent rooms of different gradesshould have a pressure differentialof 10 - 15 pascals (guidance values).Particular attention should be paid tothe protection of the zone of greatestrisk, that is, the immediate environmentto which a product and cleanedcomponents which contact the productare exposed. The variousrecommendations regarding airsupplies and pressure differentials mayneed to be modified where it becomesnecessary to contain some materials,e.g. pathogenic, highly toxic,radioactive or live viral or bacterialmaterials or products. Decontaminationof facilities and treatment of air leavinga clean area may be necessary forsome operations.47 It should be demonstrated that air-flowpatterns do not present acontamination risk, e.g. care should betaken to ensure that air flows do notdistribute particles from a particlegeneratingperson, operation ormachine to a zone of higher productrisk.48 A warning system should be providedto indicate failure in the air supply.Indicators of pressure differencesshould be fitted between areas wherethese differences are important. Thesepressure differences should berecorded regularly or otherwiseEdisi 2006 - 138 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril49 Suhu dan kelembaban ruangan hendaklahdijaga pada tingkat yang tidakmenyebabkan personil berkeringat secaraberlebihan dalam pakaian kerjanya.50 Sistem mekanis atau elektris untukkomunikasi lisan dari dan ke area kegiatansteril hendaklah didesain dan dipasangdengan tepat sehingga mudah dibersihkandan didisinfeksi secara efektif.51 Area bersih untuk kegiatan produksi sterilhendaklah tidak digunakan untukmelaksanakan kegiatan pengujian sterilitasdan pengujian mikrobiologis lain.documented.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical49 Room temperature and humidityshould be maintained at a level whichwill not cause excessive sweating ofoperators clad in protective garments.50 Electrical or mechanical systems fororal communication from and to sterileoperation areas should be designedand installed so that they may beeffectively cleaned and disinfected.51 The same clean areas for sterileoperation should not be used forsterility, or other microbiological testoperations52 Pertimbangan perlu diberikan untukmembatasi akses yang tidak diperlukan kearea pengisian kritis, misalnya zonapengisian kelas A dengan memasangbarier fisik,52 Consideration should be given torestricting unnecessary access tocritical filling areas, e.g. grade A fillingzones, by means of a physical barrier.PERALATAN53 Ban berjalan tidak boleh menembus sekatyang membatasi area kelas A atau Bdengan ruang proses yang mempunyaistandar kebersihan lebih rendah, kecualiban berjalan tersebut dapat secara terusmenerusdisterilkan (misalnya melaluiterowongan sterilisasi).54 Sedapat mungkin peralatan yangdigunakan untuk memproses produk sterilhendaklah dipilih supaya dapat disterilisasisecara efektif dengan menggunakan uap,atau panas kering atau metode lain.55 Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauhmemungkinkan, hendaklah dirancang dandipasang sedemikian rupa sehinggakegiatan, perawatan dan perbaikan dapatdilaksanakan dari luar area bersih. Jikaproses sterilisasi diperlukan hendaklahdilakukan setelah perakitan kembaliselesai, bila memungkinkan.56 Bila standar kebersihan tidak dapatdipertahankan saat dilakukan pekerjaanEQUIPMENT53 Conveyor belt should not pass througha partition between a grade A or B areaand a processing area of lower aircleanliness, unless the belt itself iscontinually sterilized (e.g. in asterilizing tunnel).54 Whenever possible, equipment usedfor processing sterile products shouldbe chosen so that it can be effectivelysterilized by steam or dry heat or othermethods.55 As far as practicable, equipment,fittings and services should bedesigned and installed so thatoperations, maintenance and repairscan be carried out outside the cleanarea. If sterilization is required, itshould be carried out after completereassembly wherever possible.56 When equipment maintenance hasbeen carried out within the clean area,Edisi 2006 - 139 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilperawatan yang diperlukan di dalam ruangbersih, ruang tersebut hendaklahdibersihkan, didisinfeksi dan/ataudisterilkan sebelum proses dimulaikembali.57 Instalasi pengolahan dan sistem distribusiair hendaklah didesain, dikonstruksi dandirawat untuk menjamin agar air yangdihasilkan memenuhi persyaratan mutuyang sesuai. Hendaklah dipertimbangkanagar perawatan sistem air mencakupprogram pengujian yang diperlukan.Sistem hendaklah tidak dioperasikanmelampaui kapasitas yang dirancang.58 Hendaklah dilakukan validasi danperawatan terencana terhadap semuaperalatan seperti sterilisator, sistempenanganan dan penyaringan udara,ventilasi udara dan filter gas serta sistempengolahan, penyimpanan danpendistribusian air; persetujuan untukpenggunaan kembali setelah dilakukanperawatan harus dicatat.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalthe area should be cleaned, disinfectedand/or sterilized where appropriate,before processing recommences if therequired standards of cleanlinessand/or a sepsis have not beenmaintained during the work.57 Water treatment plants and distributionsystems should be designed,constructed and maintained so as toensure a reliable source of water of anappropriate quality. Considerationshould be given to include a testingprogramme in the maintenance of awater system. The system should notbe operated beyond their designedcapacity.58 All equipment such as sterilizers, airhandling and filtration systems, air ventand gas filters, water treatment system,generation, storage and distributionsystems should be subject to validationand planned maintenance; itsapproved use following maintenanceshould be recorded.SANITASI59 Sanitasi area bersih sangatlah penting.Area tersebut hendaklah dibersihkansecara menyeluruh sesuai program tertulis.Bila menggunakan disinfektan hendaklahmemakai lebih dari satu jenis. Pemantauanhendaklah dilakukan secara berkala untukmendeteksi perkembangan galur mikrobayang resisten. Dengan mempertimbangkanefektivitasnya yang terbatas, lampuultraviolet hendaklah tidak digunakan untukmenggantikan disinfektan kimiawi.60 Disinfektan dan detergen hendaklahdipantau terhadap cemaran mikroba; hasilpengenceran hendaklah ditempatkandalam wadah yang telah dicuci bersih danhanya boleh disimpan dalam jangka waktuyang telah ditentukan, kecuali biladisterilkan. Disinfektan dan deterjen yangdigunakan untuk area kelas A dan Bhendaklah disterilkan sebelum digunakan.SANITATION59 The sanitation of clean areas isparticularly important. They should becleaned thoroughly in accordance witha written programme. Wheredisinfectants are used, more than onetype should be employed. Monitoringshould be undertaken regularly in orderto detect the development of resistantstrains of micro organisms. In view ofits limited effectiveness, ultraviolet lightshould not be used as a substitute forchemical disinfection.60 Disinfectants and detergents should bemonitored for microbial contamination;dilutions should be kept in previouslycleaned containers and should only bestored for defined periods unlesssterilized. Disinfectants and detergentsused in Grades A and B areas shouldbe sterilized prior to use.Edisi 2006 - 140 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical61 Fumigasi dalam area bersih dapatbermanfaat untuk mengurangi mengurangikontaminasi mikrobiologis pada tempatyang tidak terjangkau.62 Untuk mengendalikan kebersihanmikrobiologis dari berbagai tingkatkebersihan pada saat kegiatanberlangsung, area bersih hendaklahdipantau. Saat kegiatan aseptikberlangsung, pemantauan hendaklahdilakukan sesering mungkin denganmetode cawan papar, pengambilan sampeludara secara volumetris (volumetric air),dan pengambilan sampel permukaan (caraapus dan cawan kontak). Area bersihhendaklah tidak terkontaminasi olehkegiatan pengambilan sampel saatmelakukan pemantauan. Hasilpemantauan hendaklah dipakai untukbahan pertimbangan saat dilakukanpeninjauan catatan bets untuk pelulusanproduk jadi. Hendaklah dilakukanpemantauan terhadap permukaan danpersonil setelah proses kritis.63 Hendaklah ditentukan batas deteksicemaran mikrobiologis untuk bataswaspada dan batas bertindak, dan untukpemantauan tren mutu udara di dalam areabersih. Batas, yang diberikan dalamsatuan pembentuk koloni (colony formingunits - cfu), untuk pemantauanmikrobiologis dalam area bersih disajikanpada Tabel 3. Cara pengambilan sampeldan angka pada tabel adalah untukinformasi dan tidak untuk dipakai sebagaispesifikasi.61 Fumigation of clean areas may beuseful for reducing microbiologicalcontamination in inaccessible places.62 In order to control the microbiologicalcleanliness of the various grades inoperation, the clean areas should bemonitored. Where aseptic operationsare performed, monitoring should befrequent and methods such as settleplates, and volumetric air and surfacesampling (e.g. swabs and contactplates) should be used. The areasshould not be contaminated throughthe sampling methods used in theoperations.The results of monitoring should beconsidered when batch documentationfor release of the finished product isreviewed. Both surfaces and personnelshould be monitored after criticaloperations.63 Levels (limits) of detection ofmicrobiological contamination shouldbe established for alert and actionpurposes, and for monitoring the trendsin air quality in the facility. Limitsexpressed in colony forming units(CFU) for the microbiologicalmonitoring of clean areas in operationare given in Table 3. The samplingmethods and numerical valuesincluded in the table are not intendedto represent specifications, but are forinformation only.AIR64 Air yang dipakai untuk membuat produksteril termasuk penyimpanan dan sistempemasokannya hendaklah selaludikendalikan untuk menjamin bahwaspesifikasi yang sesuai dicapai selamaseluruh pengoperasian.65 Air untuk Injeksi hendaklah diolah,disimpan dan didistribusikan dengan caraWATER64 Water used in production of sterileproducts including its storage andsupply system should be controlled toassure that it will meet appropriatespecification for each operation.65 Water for Injection should be produced,stored and distributed in a mannerEdisi 2006 - 141 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilyang dapat mencegah pertumbuhanmikroba, misalnya disirkulasi dengankonstan pada suhu di atas 70°C atau tidaklebih dari 4°C.Bila Air untuk Injeksi tidak disirkulasikan,hendaklah dibuang setelah 24 jam.66 Air untuk Injeksi hendaklah disimpan dalamwadah yang bersih, steril, non-reaktif, nonabsorptif,non-aditif dan terlindung daripencemaran.67 Air untuk Injeksi hendaklah diproduksimelalui cara penyulingan atau cara lainyang akan menghasilkan mutu yang sama.68 Sumber air, peralatan pengolahan air danair hasil pengolahan hendaklah dipantausecara teratur terhadap pencemarankimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadapcemaran endotoksin untuk menjamin agarair memenuhi spesifikasi yang sesuaidengan peruntukannya. Hasil pemantauandan tindakan penanggulangan yangdilakukan hendaklah didokumentasikan.69 Air untuk Injeksi yang digunakan untukformulasi diperlakukan sebagai bahanawal.70 Alat perekam hendaklah digunakan untukmemantau suhu penyimpanan.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalwhich prevents microbial growth, forexample by constant circulation at atemperature above 70°C or not morethan 4°C.If Water for Injection is not circulated, itshould be discarded after 24 hours.66 Water for Injection should be stored inclean, sterile, non-reactive, nonabsorptive,non-additive containers andprotected from contamination.67 Water for Injection should be producedeither by distillation or other means thatwill produce the same quality.68 Water sources, water treatmentequipment and treated water should bemonitored regularly for chemical andbiological contamination and, asappropriate, for endotoxinscontamination to ensure that the watercomplies with the specificationsappropriate to its use. Records shouldbe maintained of the results of themonitoring and of any action taken.69 Water for Injection used in formulationsshould be controlled as a startingmaterial.70 Recording devices should be used tomonitor storage temperature.PENGOLAHAN71 Hendaklah dilakukan tindakan pencegahanuntuk mengurangi pencemaran padaseluruh tahap pengolahan termasuk tahapsebelum proses sterilisasi.72 Pembuatan produk yang berasal darisumber mikrobiologis hendaklah tidakdiproses atau diisi di area yang digunakanuntuk pembuatan obat lain; namun, vaksinyang mengandung organisme mati atauekstrak bakterial dapat diisikan ke dalamwadah-wadah, di dalam bangunan danfasilitas yang sama dengan obat steril lain,setelah proses inaktivasi yang tervalidasidan pembersihan menurut prosedur yangtervalidasi.PROCESSING71 Precautions to minimize contaminationshould be taken during all processingstages including the stages beforesterilization.72 Preparations of microbiological originshould not be made or filled in areasused for the processing of otherpharmaceutical products; however,vaccines consisting of dead organismsor of bacterial extracts may bedispensed into containers, aftervalidated inactivation and validatedcleaning procedures, in the samepremises as other sterilepharmaceutical products.Edisi 2006 - 142 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical73 Validasi proses aseptik hendaklahmencakup uji simulasi prosesmenggunakan media pertumbuhan (mediafill). Pemilihan media pertumbuhanhendaklah dilakukan berdasarkan bentuksediaan dan selektivitas, kejernihan,konsentrasi dan cara sterilisasi yangsesuai untuk media tersebut. Uji simulasiproses hendaklah dilakukan semiripmungkin dengan proses rutin pembuatanaseptik dan mencakup semua langkahkritis pada tahap pembuatan berikutnya.Perlu juga dipertimbangkan berbagaiintervensi yang diperkirakan akan terjadisaat produksi normal termasuk kondisiterburuk. Uji simulasi proses sebagaivalidasi awal hendaklah dilakukan dengantiga uji simulasi berturut-turut yangberhasil per shift, dan diulangi denganinterval yang ditetapkan dan bila adaperubahan signifikan pada sistem tataudara, peralatan, proses dan jumlah shift.Biasanya uji simulasi proses dilakukan duakali setahun untuk tiap shift dan proses.Jumlah wadah yang digunakan untukmedia fill hendaklah cukup memungkinkanevaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil,jumlah wadah untuk media fill hendaklahminimal sama dengan ukuran bets produk.Target hendaklah dengan pertumbuhannol, tapi tingkat kontaminasi kurang dari0,1% dengan tingkat kepercayaan 95%dapat diterima. Industri farmasi hendaklahmenentukan batas waspada dan batasbertindak. Tiap kontaminasi hendaklahdiinvestigasi.74 Perhatian hendaklah diberikan bahwadengan melaksanakan validasi tidak berartidapat melakukan kompromi terhadapproses.75 Untuk menghindarkan penyebaran partikeldan mikroba secara berlebihan, kegiatandalam area bersih, terutama saatberlangsung proses aseptik, hendaklahdibatasi dan gerakan personil hendaklahterkendali, hati-hati dan sistematis. Suhudan kelembaban lingkungan hendaklah73 Validation of aseptic processing shouldinclude a process simulation test usinga nutrient medium (media fill).Selection of the nutrient mediumshould be made based on dosage formof the product and selectivity, clarity,concentration and suitability forsterilization of the nutrient medium.The process simulation test shouldimitate as closely as possible theroutine aseptic manufacturing processand include all the critical subsequentmanufacturing steps. It should alsotake into account various interventionsknown to occur during normalproduction as well as worst casesituations. Process simulation testsshould be performed as initialvalidation with three consecutivesatisfactory simulation tests per shiftand repeated at defined intervals andafter any significant modification to theHVAC system, equipment, process andnumber of shifts. Normally processsimulation tests should be repeatedtwice a year per shift and process. Thenumber of containers used for mediafills should be sufficient to enable avalid evaluation. For small batches, thenumber of containers for media fillsshould at least equal the size of theproduct batch. The target should bezero growth but a contamination rate ofless than 0.1% with 95% confidencelimit is acceptable. The manufacturershould establish alert and action limits.Any contamination should beinvestigated.74 Care should be taken that anyvalidation does not compromise theprocesses.75 Activities in clean areas and especiallywhen aseptic operations are inprogress should be kept to a minimumand movement of personnel should becontrolled and methodical, to avoidexcessive shedding of particles andorganisms due to over-vigorousEdisi 2006 - 143 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steriltidak tinggi sehingga mengganggukenyamanan akibat sifat pakaian yangdikenakan.76 Cemaran mikroba bahan awal hendaklahminimal. Spesifikasi bahan awal hendaklahmencakup persyaratan kandungan mikrobabila kebutuhan untuk itu telah ditunjukanmelalui hasil pemantauan.77 Wadah dan bahan yang dapat membentukpartikel hendaklah dibatasi jumlahnya didalam area bersih dan disingkirkan saatproses aseptik sedang berlangsung.78 Di mana dapat dilakukan hendaklahdiambil tindakan untuk mengurangikontaminasi partikulat terhadap produkjadi.79 Komponen, wadah dan peralatan, setelahproses pembersihan/pencucian akhir,hendaklah ditangani sedemikian rupasehingga tidak terjadi re-kontaminasi.Tahap pengolahan komponen, wadahproduk ruahan dan peralatan hendaklahdiberi identitas yang benar.80 Interval baik antara pencucian danpengeringan serta sterilisasi komponen,wadah dan peralatan maupun antarasterilisasi dan penggunaannya hendaklahsesingkat mungkin dan diberi batas waktuyang sesuai dengan kondisi penyimpanantervalidasi.81 Jarak waktu antara awal pembuatanlarutan dan sterilisasi atau filtrasi melaluifilter mikroba hendaklah sesingkatmungkin. Batas waktu maksimumhendaklah ditentukan dengan mempertimbangkankomposisinya dan metodepenyimpanan yang ditentukan. Volumelarutan ruahan hendaklah tidak lebih besardaripada jumlah yang dapat diisi dalamsatu hari dan hendaklah diisi ke dalamwadah akhir serta disterilisasi dalam satuhari kerja, kecuali dilakukan tindakanpenyimpanan khusus.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalactivity. The ambient temperature andhumidity should not be comfortablyhigh because of the nature of thegarments worn.76 Microbiological contamination ofstarting materials should be minimal.Specifications should includerequirements for micro-biologicalquality when the need for this has beenindicated by monitoring.77 Containers and materials liable togenerate particles should be minimizedin clean areas and avoided completelywhen aseptic work is in progress.78 Where appropriate, measures shouldbe taken to minimize the particulatecontamination of the end product.79 Components, containers andequipment should be handled after thefinal cleaning process in such a waythat they are not re-contaminated. Thestage of processing of components,bulk product containers and equipmentshould be properly identified.80 The interval between the washing anddrying and the sterilization ofcomponents, containers andequipment as well as between theirsterilization and use should be as shortas possible and subject to a time-limitappropriate to the validated storageconditions.81 The time between the start of thepreparation of a solution and itssterilisation or filtration through amicro-organism-retaining filter shouldbe minimised. There should be a setmaximum permissible time for eachproduct that takes into account itscomposition and the prescribedmethod of storage. Unless specialstorage precautions are taken, bulksolutions should have no greatervolume than can be filled in one dayand should be filled into finalcontainers and sterilized within oneEdisi 2006 - 144 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril82 Semua gas yang dialirkan ke dalam larutanatau digunakan untuk “menyelimuti” produkhendaklah dilewatkan melalui filtersterilisasi.83 Bioburden hendaklah dipantau sebelumproses sterilisasi. Hendaklah ditetapkanbatas besarnya kontaminasi sebelumproses sterilisasi yang dikaitkan denganefisiensi metode sterilisasi yang digunakan.Bila diperlukan, hendaklah dilakukanpemantauan terhadap cemaran pirogen.Semua sediaan cair, khususnya larutaninfus volume besar, hendaklah dilewatkanmelalui filter mikroba yang, jika mungkin,dipasang dekat sebelum proses pengisian.Bilamana larutan dalam air disimpan dalamtangki tertutup rapat, semua katup pelepastekanan hendaklah dilindungi misalnyadengan filter udara mikroba hidrofobik.84 Semua komponen, wadah, peralatan danbarang lain yang diperlukan dalam areabersih, di mana proses aseptikberlangsung, hendaklah disterilkan dandimasukkan ke area bersih melalui alatsterilisasi berpintu-ganda yang dipasangmenyatu pada dinding. Pada hal tertentuprosedur lain yang dapat mencegahtimbulnya kontaminasi, misalnyapembungkusan tiga lapis (triple wrapping),mungkin dapat diterima.85 Efikasi dari suatu prosedur baru hendaklahdivalidasi. Validasi ini hendaklahdiverifikasi pada interval yang dijadwalkanberdasarkan riwayat kinerja atau bila adaperubahan signifikan pada proses atauperalatan.working day.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical82 Any gas that is used to purge asolution or blanket a product should bepassed through a sterilizing filter.83 The bio-burden should be monitoredbefore sterilization. There should beworking limits on contaminationimmediately before sterilization whichare related to the efficiency of themethod to be used. Where appropriatethe absence of pyrogens should bemonitored. All solutions, in particularlarge volume infusion fluids, should bepassed through a micro-organismretainingfilter, if possible sitedimmediately before filling process.Where aqueous solutions are held insealed vessels, any pressure-releaseoutlets should be protected, e.g. byhydrophobic microbiological air filters84 Components, containers, equipmentand any other article required in aclean area where aseptic work takesplace should be sterilized and passedinto the area through double-endedsterilizers sealed into the wall. Otherprocedures that prevent theintroduction of contamination (e.g.triple wrapping) may be acceptable insome circumstances.85 The efficacy of any new procedureshould be validated, and the validationverified at scheduled intervals basedon performance history or when anysignificant change is made in theprocess or equipment.STERILISASI86 Sterilisasi dapat dicapai denganpenggunaan panas basah atau panaskering, dengan radiasi pengionan (tapitidak dengan radiasi ultraviolet kecualiproses ini divalidasi secara menyeluruh),dengan etilen oksida (atau gas lain yangsesuai) atau dengan filtrasi yangSTERILIZATION86 Sterilization can be achieved by theuse of moist or dry heat, by irradiationwith ionizing radiation (but not withultraviolet radiation unless the processis thoroughly validated), by ethyleneoxide (or other suitable gaseoussterilizing agents) or by filtration withEdisi 2006 - 145 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildilanjutkan dengan pengisian secaraaseptik ke dalam wadah akhir yang steril.Masing-masing cara sterilisasi mempunyaikelebihan dan kekurangan. Di manamemungkinkan dan dapat dilaksanakan,sterilisasi cara panas merupakan pilihanutama.87 Semua proses sterilisasi hendaklahdivalidasi. Perhatian khusus hendaklahdiberikan bila metode sterilisasi yangdigunakan tidak sesuai dengan standarfarmakope atau standar nasional lain, ataubila digunakan untuk produk yang bukanmerupakan larutan sederhana dalam airatau minyak.88 Sebelum proses sterilisasi digunakan,ketepatan untuk produk terkait danefikasinya untuk mencapai kondisisterilisasi yang diinginkan pada semuabagian dari tiap jenis beban yang harusdiproses, hendaklah dibuktikan denganpengukuran fisis dan bila diperlukanmenggunakan indikator biologis.Keabsahan proses hendaklah diverifikasipada interval yang dijadwalkan, minimalsekali setahun, dan bilamana adamodifikasi yang signifikan pada peralatan.Catatan hasil hendaklah disimpan.89 Untuk mendapatkan sterilisasi yang efektif,semua bahan harus dicakup dalam penangananyang dipersyaratkan dan proseshendaklah didesain untuk memastikan halini dapat dicapai.90 Pola muatan yang tervalidasi hendaklahditetapkan untuk semua proses sterilisasi.91 Indikator biologis hendaklah dipertimbangkansebagai metode tambahan untukmemantau proses sterilisasi. Indikatortersebut hendaklah disimpan dandigunakan sesuai dengan instruksipembuatnya dan mutunya diuji dengankontrol positif. Jika indikator biologisdigunakan, tindakan pengamanan yangketat hendaklah dilakukan untuk mencegahtransfer pencemaran mikroba dari indikatortersebut.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalsubsequent aseptic filling of sterile finalcontainers. Each method has itsparticular advantages anddisadvantages. Where possible andpracticable, heat sterilization is themethod of choice.87 All sterilization processes should bevalidated. Particular attention shouldbe given when the adopted sterilizationmethod is not in accordance withpharmacopoeial or other nationalstandards, or when it is used for aproduct which is not a simple aqueousor oily solution.88 Before any sterilization process isadopted its suitability for the productand its efficacy in achieving the desiredsterilizing conditions in all parts of eachtype of load to be processed should bedemonstrated by physicalmeasurements and by biologicalindicators where appropriate. Thevalidity of the process should beverified at scheduled intervals, at leastannually, and whenever significantmodifications have been made to theequipment. Records should be kept ofthe results.89 For effective sterilization the whole ofthe material must be subjected to therequired treatment and the processshould be designed to ensure that thisis achieved.90 Validated loading patterns should beestablished for all sterilizationprocesses.91 Biological indicators should beconsidered as an additional method formonitoring the sterilization. Theyshould be stored and used accordingto the manufacturers instructions, andtheir quality checked by positivecontrols. If biological indicators areused, strict precautions should betaken to avoid transferring microbialcontamination from them.Edisi 2006 - 146 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical92 Hendaklah ada suatu cara yang jelas untukmembedakan antara produk yang sudahdisterilkan dan yang belum. Seluruh wadahpenampung produk, keranjang ataupunnampan hendaklah diberi label yang jelasserta mencantumkan nama bahan, nomorbets dan tanda sudah disterilkan ataubelum. Indikator, seperti stiker untukotoklaf, dapat dipakai, bilamana sesuai,untuk menunjukkan apakah suatu lot telahmelalui proses sterilisasi, tetapi tidak untukmenunjukkan apakah lot tersebut steril.93 Catatan sterilisasi atau salinannyahendaklah tersedia untuk tiap siklussterilisasi. Catatan ini hendaklah disetujuisebagai bagian dari prosedur pelulusanbets.Sterilisasi akhir94 Produk yang ditujukan untuk menjadi steril,bilamana memungkinkan, hendaklahdiutamakan disterilisasi akhir dengan carapanas dalam wadah akhir. Bila sterilisasicara panas tidak memungkinkan karenastabilitas dari formula produk hendaklahdipakai metode sterilisasi akhir yang lainsetelah dilakukan filtrasi dan/atau prosesaseptik.Sterilisasi Cara Panas95 Tiap siklus sterilisasi panas hendaklahdicatat pada suatu lembar pencatatwaktu/suhu dengan skala yang cukupbesar atau dengan alat perekam yangmempunyai ketepatan dan kbenaran yangdapat diandalkan. Posisi probe pengukursuhu yang dipakai untuk memantaudan/atau mencatat hendaklah sudahditentukan saat melakukan validasi dan,bilamana sesuai, juga dibandingkanterhadap suatu probe pengukur suhu lainyang independen dan ditempatkan padaposisi yang sama.96 Indikator biologis atau kimiawi dapat juga92 There should be a clear means ofdifferentiating products which have notbeen sterilized from those which have.Each basket, tray or other carrier ofproducts or components should beclearly labelled with the material name,its batch number and an indication ofwhether or not it has been sterilized.Indicators such as autoclave tape maybe used, where appropriate, to indicatewhether not a batch (or sub-batch) haspassed through a sterilization process,but they do not give a reliableindication that the lot is, in fact, sterile.93 Sterilization records or their copiesshould be available for eachsterilization run. They should beapproved as part of the batch releaseprocedure.Terminal Sterilization94 Whenever possible, products intendedto be sterile should preferably beterminally sterilized by heat in their finalcontainer. Where it is not possible tocarry out terminal sterilization byheating due to the instability of aformulation, a decision should be takento use an alternative method ofterminal sterilization following filtrationand/or aseptic processingSterilisation by Heat95 Each heat sterilization cycle should berecorded on a time/temperature chartwith a suitably large scale or by otherappropriate equipment with suitableaccuracy and precision. The position ofthe temperature probes used forcontrolling and/or recording shouldhave been determined during thevalidation and, where applicable, alsochecked against a second independenttemperature probe located at the sameposition.96 Chemical or biological indicators mayEdisi 2006 - 147 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildigunakan tetapi hendaklah tidakmenggantikan peran pengukuran fisik.97 Sebelum pengukuran waktu sterilisasidimulai, harus diberikan waktu yang cukupagar seluruh muatan sterilisasi mencapaisuhu yang dipersyaratkan. Lamanya waktuini harus ditentukan untuk tiap pola muatanyang akan diproses.98 Setelah fase suhu tinggi dari siklussterilisasi cara panas, perlu dilakukantindakan pencegahan terhadappencemaran muatan yang telah disterilkanselama fase pendinginan. Semua cairanatau gas pendingin yang bersentuhandengan produk hendaklah disterilkan.Sterilisasi Cara Panas Basah99 Sterilisasi cara panas basah (pemanasandalam otoklaf) hanya sesuai untuk bahanyang terbasahi dengan air dan formulalarutan.100 Suhu dan tekanan hendaklah digunakanuntuk memantau proses sterilisasi.Instrumen pengendali hendaklahindependen terhadap instrumen pemantaudan lembar pencatat. Pemakaianinstrumen pengendali dan pemantauotomatis hendaklah tervalidasi untukmemastikan tercapainya persyaratanproses kritis.101 Kesalahan pada sistem dan siklushendaklah terdeteksi dan/atau tercatat olehsistem dan diamati oleh operator.Pembacaan indikator suhu independenhendaklah diperiksa secara rutin dandibandingkan dengan pencatat grafikselama proses sterilisasi.102 Bila digunakan sterilisator yang dilengkapidengan drainase pada dasar “chamber”,perlu juga dilakukan pencatatan suhu padaposisi tersebut selama proses sterilisasi.Bila fase vakum merupakan bagian darisiklus sterilisasi, uji kebocoran pada“chamber” hendaklah dilakukan secaraberkala.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalalso be used, but should not take theplace of physical measurements.97 Sufficient time must be allowed for thewhole of the load to reach the requiredtemperature before measurement ofthe sterilizing time-period iscommenced.This time must be determined for eachtype of load to be processed.98 After the high temperature phase of aheat sterilization cycle, precautionsshould be taken against contaminationof a sterilized load during cooling. Anycooling fluid or gas in contact with theproduct should be sterilized,Sterilisation by Moist Heat99 Sterilization by moist heat (heating inan autoclave) is suitable only for waterwettable materials and aqueousformulations.100 Both temperature and pressure shouldbe used to monitor the process.Control instrumentation shouldnormally be independent of monitoringinstrumentation and recording charts.Where automated control andmonitoring systems are used for theseapplications they should be validated toensure that critical processrequirements are met.101 System and cycle faults should beregistered by the system and observedby the operator. The reading of theindependent temperature indicatorshould be routinely checked againstthe chart recorder during thesterilization period.102 For sterilizers fitted with a drain at thebottom of the chamber, it may also benecessary to record the temperature atthis position, throughout thesterilization period. There should befrequent leak tests on the chamberwhen a vacuum phase is part of thecycle.Edisi 2006 - 148 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical103 Selain produk dalam wadah yang disegel,produk yang akan disterilkan hendaklahdibungkus dengan bahan yangmemungkinkan penghilangan udara danpenetrasi uap, tapi dapat mencegahrekontaminasi setelah sterilisasi. Semuabagian muatan hendaklah bersentuhandengan agens pensteril pada suhu danwaktu yang disyaratkan.104 Hendaklah diperhatikan agar uap yangdipakai pada proses sterilisasi mempunyaimutu yang tepat dan tidak mengandung zattambahan dalam kadar yang dapatmencemari produk atau peralatan.Sterilisasi Cara Panas Kering105 Sterilisasi cara panas kering cocok untukcairan bukan-air atau serbuk kering.Proses ini hendaklah dilakukan denganmenyirkulasikan udara dalam “kamarsterilisasi” dan menjaga tekanan positifuntuk mencegah masuknya udara tidaksteril. Udara yang masuk hendaklahmelalui filter HEPA. Bila proses ini jugadigunakan untuk menghilangkan pirogen,uji tantang menggunakan endotoksinhendaklah dilakukan sebagai bagian darivalidasi.Sterilisasi Dengan Cara Radiasi106 Sterilisasi dengan cara radiasi terutamadigunakan untuk bahan dan produk yangpeka terhadap panas. Banyak obat danbahan pengemas peka terhadap radiasi,sehingga metode ini hanya dipakai jikaterbukti tidak berdampak merusak yangdibuktikan melalui eksperimen. Biasanya,radiasi ultraviolet tidak diterima sebagaimetode sterilisasi.107 Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan olehpihak luar, maka industri bertanggungjawab atas terpenuhinya persyaratan yangtercantum pada Butir 106 dan prosessterilisasi tervalidasi. Hendaklah dijabarkan103 The items to be sterilized, other thanproducts in sealed containers, shouldbe wrapped in a material which allowsremoval of air and penetration of steambut which prevents recontaminationafter sterilization. All parts of the loadshould be in contact with the sterilizingagent at the required temperature forthe required time.104 Care should be taken to ensure thatsteam used for sterilization is ofsuitable quality and does not containadditives at a level which could causecontamination of product or equipment.Sterilization by Dry Heat105 Sterilization by dry heat may besuitable for non-aqueous liquids or drypowder products. The process usedshould include air circulation within thechamber and the maintenance of apositive pressure to prevent the entryof non-sterile air. Any air admittedshould be passed through a HEPAfilter. Where this process is alsointended to remove pyrogens,challenge tests using endotoxinsshould be used as part of thevalidation.Sterilization by Radiation106 Radiation sterilization is used mainlyfor the sterilization of heat sensitivematerials and products. Manypharmaceutical products and somepackaging materials are radiationsensitive,so this method is permissibleonly when the absence of deleteriouseffects on the product has beenconfirmed experimentally. Ultravioletirradiation is not normally anacceptable method of sterilization.107 If sterilization by radiation is carriedout by an outside contractor, themanufacturer is responsible forensuring that the requirements ofsection 103 are met, and that theEdisi 2006 - 149 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steriltanggung jawab dari perusahaan yangmelakukan radiasi (misalnya penggunaandosis yang benar).108 Dosis radiasi hendaklah diukur selamaproses sterilisasi. Untuk itu, perludigunakan indikator dosimetri, yangindependen terhadap tingkat dosis yangseharusnya digunakan dan menunjukkanjumlah dosis yang diterima oleh produk.Dosimeter diselipkan di antara muatandalam jumlah yang cukup dan salingberdekatan untuk memastikan bahwaselalu ada satu dosimeter dalam irradiator.Jika dosimeter plastik digunakanhendaklah selalu dalam kondisiterkalibrasi. Absorben dosimeter hendaklahdibaca segera setelah pemaparanterhadap radiasi.109 Indikator biologis dapat dipakai sebagaialat pemantau tambahan. Cakram warnapeka-radiasi dapat dipakai untukmembedakan kemasan yang sudahdiradiasi dan yang belum; namun bukanmerupakan indikator keberhasilan prosessterilisasi. Informasi yang diperolehhendaklah merupakan bagian dari catatanbets.110 Prosedur validasi hendaklah memastikanbahwa akibat variasi kerapatan kemasandipertimbangkan .111 Prosedur penanganan bahan hendaklahdapat mencegah campur-baur bahan yangsudah diradiasi dan yang belum. Cakramwarna peka-radiasi hendaklah dipakaipada tiap kemasan untuk membedakankemasan yang telah diradiasi dan yangbelum.112 Dosis total radiasi hendaklah diberikandalam kurun waktu yang telah ditentukan.113 Jumlah wadah yang masuk, diradiasi dandikeluarkan hendaklah direkonsiliasi satudengan yang lain dan dengan dokumenyang berkaitan. Setiap penyimpanganAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalsterilization process is validated. Theresponsibilities of the radiation plantoperator (e.g. for using the correctdose) should also be specified.108 During the sterilization procedure theradiation dose should be measured.For this purpose, dosimetry indicatorswhich are independent of dose rateshould be used, giving a quantitativemeasurement of the dose received bythe product itself. Dosimeters shouldbe inserted in the load in sufficientnumber and close enough together toensure that there is always a dosimeterin the irradiator.Where plastic dosimeters are usedthey should be used within the timelimitof their calibration. Dosimeterabsorbances should be read within ashort period after exposure to radiation.109 Biological indicators may be used asan additional control. Radiationsensitivecolour discs may be used todifferentiate between packages thathave been subjected to irradiation andthose that have not; they are notindicators of successful sterilization.The information obtained shouldconstitute part of the batch record.110 Validation procedures should ensurethat the effects of variations in densityof packages are considered.111 Materials handling procedures shouldprevent mix-up between irradiated andnon-irradiated materials. Radiationsensitivecolour disks should also beused on each package to differentiatebetween packages which have beensubjected to an irradiation and thosewhich have not.112 The total radiation dose should beadministered within a predeterminedtime span.113 The numbers of containers received,irradiated and dispatched should bereconciled with each other and with theassociated documentation. AnyEdisi 2006 - 150 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilhendaklah dilaporkan dan diselidiki dengantuntas.114 Operator pelaksana radiasi hendaklahmenyertifikasi rentang dosis yang diterimaoleh wadah yang teradiasi dalam satu betsatau pengiriman.115 Catatan proses dan pengawasan untuksetiap bets radiasi hendaklah diperiksa danditandatangani oleh personil yangbertanggung jawab dan catatan tersebuthendaklah disimpan. Metode dan tempatpenyimpanan hendaklah disetujui olehoperator pelaksana radiasi dan industripemilik ijin edar.116 Pemantauan mikrobiologis adalahtanggung jawab industri, yang mencakuppemantauan lingkungan saat pembuatanproduk dibuat dan pemantauan sebelumradiasi sesuai yang tercantum padadokumen ijin edar.Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan117 Metode sterilisasi ini hendaklah hanyadigunakan bila cara lain tidak dapatditerapkan. Selama proses validasihendaklah dibuktikan bahwa tidak adaakibat yang merusak produk. Kondisi danwaktu yang diberikan untuk menghilangkangas hendaklah ditentukan untukmengurangi gas residu dan zat hasil reaksisampai pada batas yang dapat diterimayang sudah ditetapkan untuk tiap produkatau bahan.118 Berbagai gas dan fumigan dapatdigunakan untuk sterilisasi (misalnya etilenoksida, uap hidrogen peroksida). Etilenoksida hendaklah digunakan hanya bilatidak ada metode lain yang dapat dipakai.119 Kontak langsung antara gas dan selmikroba adalah esensial; tindakanpencegahan hendaklah dilakukan untukmenghindarkan adanya organisme yangmungkin terperangkap dalam bahanmisalnya dalam kristal atau protein yangdikeringkan. Jumlah dan sifat bahanAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticaldiscrepancy should be reported andresolved.114 The irradiation plant operator shouldcertify in writing the range of dosesreceived by its irradiated containerwithin a batch or delivery.115 Process and control records for eachirradiation batch should be checkedand signed by a nominated responsibleperson and retained. The method andplace of retention should be agreedbetween the plant operator and theholder of the marketing authorization.116 Microbiological monitoring is theresponsibility of the pharmaceuticalmanufacturer. It may includeenvironmental monitoring whereproduct is manufactured and preirradiationmonitoring of the product asspecified in the marketingauthorization.Sterilization by Gases and Fumigants117 This method of sterilization should onlybe used when no other method ispracticable. During process validation itshould be shown that there is nodamaging effect on the product andthat the conditions and time allowed fordegassing are such as reduce anyresidual gas and reaction products todefined acceptable limits for the type ofproduct or material.118 Various gases and fumigants may beused for sterilization (e.g. ethyleneoxide, hydrogen peroxide vapour).Ethylene oxide should be used onlywhen no other method is practicable.119 Direct contact between gas andmicrobial cells is essential; precautionsshould be taken to avoid the presenceof organisms likely to be enclosed inmaterial such as crystals or driedprotein. The nature and quantity ofpackaging materials can significantlyEdisi 2006 - 151 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilpengemas dapat mempengaruhi prosessecara signifikan.120 Sebelum dipaparkan pada gas, bahanhendaklah disesuaikan dengankelembaban dan suhu yang dipersyaratkanuntuk proses. Waktu yang diperlukan untukini hendaklah tidak mengurangi waktu yangdiperlukan untuk fase sebelum sterilisasi.121 Semua siklus sterilisasi hendaklahdipantau dengan indikator biologis yangsesuai dalam jumlah yang cukup dantersebar untuk semua muatan. Informasiyang diperoleh hendaklah merupakanbagian dari catatan bets. Indikator biologishendaklah disimpan dan digunakan sesuaidengan petunjuk pembuatnya dankinerjanya diuji terhadap kontrol positif.122 Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklahdibuat catatan yang mencakup waktu yangdigunakan untuk menyelesaikan siklussterilisasi, tekanan, suhu dan kelembabankamar sterilisasi selama proses dankonsentrasi gas serta jumlah gas yangdigunakan. Suhu dan tekanan hendaklahdicatat pada lembar pencatat selama siklusberlangsung. Catatan ini hendaklahmerupakan bagian dari catatan bets.123 Setelah sterilisasi, muatan hendaklahdisimpan dengan cara yang terkendali didalam ruangan berventilasi baik untukmemungkinkan gas residu atau zat hasilreaksi berkurang sampai tingkat yangditentukan. Proses ini hendaklah divalidasi.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalaffect the process.120 Before exposure to the gas, materialsshould be brought into equilibrium withthe humidity and temperature requiredby the process. The time required forthis should be balanced against theopposing need to minimize the timebefore sterilization.121 Each sterilization cycle should bemonitored with suitable biologicalindicators, using the appropriatenumber of test pieces distributedthroughout the load. The information soobtained should form part of the batchrecord. The biological indicators shouldbe stored and used according to themanufacturer’s instructions, and theirperformance checked by positivecontrols.122 For each sterilization cycle, recordsshould be made of the time taken tocomplete the cycle, of the pressure,temperature and humidity within thechamber during the process and of thegas concentration and of the totalamount of gas used. The pressure andtemperature should be recordedthroughout the cycle on a chart. Therecord(s) should form part of the batchrecord.123 After sterilization, the load should bestored in a controlled manner underventilated conditions to allow residualgas and reaction products to reducethe defined level. This process shouldbe validated.FILTRASI OBAT YANG TIDAK DAPATDISTERILKAN DALAM WADAH AKHIRNYA124 Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabilasterilisasi dalam wadah akhir dapatdilakukan. Merujuk pada metode yang adasaat ini, sterilisasi dengan uap adalah carayang diutamakan. Bila produk tidak dapatFILTRATION OF PHARMACEUTICALPRODUCTS WHICH CANNOT BESTERILIZED IN THEIR FINALCONTAINER124 Filtration alone is not consideredsufficient when sterilization in the finalcontainer is possible. With regard tomethods currently available, steamsterilization is to be preferred. If theEdisi 2006 - 152 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterildisterilkan dalam wadah akhirnya, larutanatau cairan dapat difiltrasi ke dalam wadahyang telah disterilkan sebelumnya melaluifilter steril dengan ukuran pori nominal 0,22mikron (atau lebih kecil), atau paling tidakmelalui filter yang mempunyai kemampuanmenahan mikroba yang ekivalen. Filtertertentu dapat menghilangkan bakteri dankapang, tapi tidak menghilangkan semuavirus atau mikoplasma. Hendaklahdipertimbangkan untuk melakukanpemanasan pada suhu tertentu sebagaipelengkap proses filtrasi.125 Karena metode filtrasi memiliki potensirisiko tambahan dibandingkan denganproses sterilisasi lain, dianjurkan untukmelakukan filtrasi kedua dengan filter yangsudah disterilkan, yang mampu menahanmikroba, segera sebelum pengisian.Filtrasi steril akhir hendaklah dilakukansedekat mungkin ke titik pengisian.126 Karakteristik filter hendaklah yangseminimal mungkin melepaskan serat(bahkan nol). Filter yang mengandungasbes sama sekali tidak boleh digunakan.127 Integritas filter yang telah disterilisasihendaklah diverifikasi sebelum digunakandan dikonfirmasikan segera setelahdigunakan dengan metode yang sesuai,seperti uji bubble point, diffusive flow ataupressure hold. Waktu yang dibutuhkanuntuk memfiltrasi larutan ruahan denganvolume tertentu dan perbedaan tekananyang digunakan untuk melewati filterhendaklah ditetapkan pada saat validasidan adanya perbedaan yang signifikanpada proses pembuatan rutin hendaklahdicatat dan diinvestigasi. Hasilpemeriksaan ini hendaklah dicantumkandalam catatan bets. Integritas filter ventilasiudara dan gas yang kritis hendaklahdikonfirmasi sesudah digunakan. Integritasfilter lain hendaklah dikonfirmasi padainterval waktu yang sesuai. Hendaklahdipertimbangkan untuk meningkatkanpemantauan integritas filter pada prosesyang melibatkan kondisi berat, misalnyasirkulasi udara bersuhu tinggi.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalproduct cannot be sterilized in the finalcontainer, solutions or liquids can befiltered through a sterile filter ofnominal pore size of 0.22 micron (orless), or with at least equivalent microorganismretaining properties, into apreviously sterilized container. Suchfilters can remove most bacteria andmoulds, but not all viruses ormycoplasma. Consideration should begiven to complementing the filtrationprocess with some degree of heattreatment.125 Due to the potential additional risks ofthe filtration method as compared withother sterilization processes, a secondfiltration via a further sterilized microorganismretaining filter, immediatelyprior to filling, may be advisable. Thefinal sterile filtration should be carriedout as close as possible to the fillingpoint.126 Fibre shedding characteristics of filtersshould be minimal (virtually zero).Asbestos-containing filters must not beused under any circumstances.127 The integrity of the sterilized filtershould be verified before use andshould be confirmed immediately afteruse by an appropriate method such asa bubble point, diffusive flow orpressure hold test. The time taken tofilter a known volume of bulk solutionand the pressure difference to be usedacross the filter should be determinedduring validation and any significantdifferences during routinemanufacturing from this should benoted and investigated. Results ofthese checks should be included in thebatch record. The integrity of criticalgas and air vent filters should beconfirmed after use. The integrity ofother filters should be confirmed atappropriate intervals. Considerationshould be given to increase monitoringof filter integrity in processes thatinvolve harsh conditions, e.g. thecirculation of high temperature air.Edisi 2006 - 153 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceutical128 Filter yang sama hendaklah tidakdigunakan lebih dari satu hari kerja kecualitelah divalidasi.129 Filter hendaklah tidak memengaruhi mutuproduk dengan menghilangkan bahanproduk atau dengan melepaskan bahanfilter ke dalam produk.INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI130 Penggunaan indikator biologis dan kimiawisaja tidak dapat diterima sebagai buktibahwa proses sterilisasi telah efektif.Indikator tersebut hanya menunjukkankegagalan proses sterilisasi tetapi tidakmembuktikan bahwa proses sterilisasiberhasil dengan sempurna.131 Penggunaan indikator biologi kurang dapatdiandalkan dibandingkan denganpamantauan cara fisik kecuali padasterilisasi dengan gas etilen oksida.132 Tindakan pengamanan ketat hendaklahdilakukan dalam penanganan indikatorbiologis karena adanya potensi bahayauntuk mencemari area bersih secaramikrobiologis. Indikator biologis hendaklahdisimpan sesuai dengan spesifikasi daripembuatnya.133 Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasicara panas, gas etilen oksida dan radiasi,biasanya dalam bentuk pita atau lembaranadhesif, kartu bercak-warna, tabung kecilatau sachet. Indikator tersebut akanberubah warna akibat reaksi kimiawikarena proses sterilisasi. Karena adakemungkinan perubahan warna terjadisebelum proses sterilisasi selesai, indikatortersebut tidak cocok untuk pembuktiansterilisasi sempurna, kecuali dosimeterplastik yang digunakan pada prosessterilisasi cara radiasi.128 The same filter should not be used formore than one working day unlesssuch use has been validated.129 The filter should not affect the productby removal of ingredients from it or byrelease of substances into it.BIOLOGICAL AND CHEMICALINDICATORS130 Biological and chemical indicators usedalone are not acceptable as proof thata sterilization process has beeneffective. They will show whensterilization has failed but notnecessarily prove that the process hasbeen successful.131 Biological indicators are much lessreliable than physical monitoringmethods, except in ethylene oxidesterilization.132 Strict precautions should be takenwhen handling biological indicators dueto the hazard of introducing potentialcontaminants into an otherwisemicrobiologically clean area. Theyshould be stored according to theindicator manufacturer’s specifications.133 Chemical indicators are available forheat, ethylene oxide and radiationsterilization, usually in the form ofadhesive tapes or patches, colour spotcards, small tubes or sachets. Theymight change colour as a result ofchemical reaction brought about by thesterilization process. As there is apossibility for the change to take placebefore the sterilizing time has beencompleted, and hence with theexception of plastic dosimeters used inradiation sterilization, they are notsuitable as full proof of sterilization.Edisi 2006 - 154 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk SterilAnnex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalPENYELESAIAN PRODUK STERIL134 Penutupan wadah hendaklah divalidasidengan metode yang sesuai. Terhadappenutupan wadah dengan fusi, misalnyaampul kaca atau plastik, hendaklahdilakukan uji integritas 100%. Uji integritaswadah lain hendaklah dilakukan terhadapsampel dengan menggunakan proseduryang sesuai.135 Sampel wadah yang ditutup dalam kondisivakum hendaklah diambil dan diuji setelahperiode yang ditentukan, untukmemastikan keadaan vakumdipertahankan.136 Wadah terisi produk parenteral hendaklahsatu persatu diinspeksi terhadapkontaminasi oleh benda asing atau cacatlain. Bila inspeksi dilakukan dengan caravisual hendaklah dilakukan dalam kondisipencahayaan dan latar belakang yangterkendali dan sesuai. Operator yangmelakukan inspeksi hendaklah luluspemeriksaan mata secara berkala, denganmenggunakan kacamata bila memakai,dan diperbolehkan sering melakukanistirahat selama proses inspeksi.137 Bila digunakan metode inspeksi lain,proses ini hendaklah divalidasi dan kinerjaperalatan hendaklah diperiksa secaraberkala. Hasil pemeriksaan hendaklahdicatat.FINISHING OF STERILE PRODUCTS134 Containers should be closed byappropriately validated methods.Containers closed by fusion, e.g. glassor plastic ampoules should be subjectto 100% integrity testing. Samples ofother containers should be checked forintegrity according to appropriateprocedures.135 Containers sealed under vacuumshould be sampled and the samplestested, after an appropriatepredetermined period, to ensure thatthe vacuum has been maintained.136 Filled containers of parenteral productsshould be inspected individually forextraneous contamination or otherdefects. When inspection is donevisually, it should be done undersuitable and controlled conditions ofillumination and background. Operatorsdoing the inspection should passregular eye-sight checks, withspectacles if worn, and be allowedfrequent breaks from inspection.137 Where other methods of inspection areused, the process should be validatedand the performance of the equipmentchecked at intervals. Results should berecorded.PENGAWASAN MUTU138 Uji sterilitas yang dilakukan terhadapproduk jadi hendaklah dianggap hanyasebagai bagian akhir dari rangkaiantindakan pengendalian untuk memastikansterilitas dari produk. Uji sterilitas inihendaklah divalidasi untuk produk yangberkaitan.139 Sampel yang diambil untuk pengujiansterilitas hendaklah mewakili keseluruhanbets, tetapi secara khusus hendaklahmencakup sampel yang diambil dari bagianQUALITY CONTROL138 The sterility test applied to thefinished product should only beregarded as the last in a series ofcontrol measures by which sterility isassured. The test should be validatedfor the product(s) concerned.139 Samples taken for sterility testingshould be representative of the wholeof the batch, but should in particularinclude samples taken from parts of theEdisi 2006 - 155 - 2006 Edition

Aneks 1 – Pembuatan Produk Sterilbets yang dianggap paling berisikoterhadap kontaminasi, misalnya:a) untuk produk yang diisi secara aseptik,sampel hendaklah mencakup wadahyang diisi pada awal dan akhir prosespengisian bets serta setelah intervensiyang signifikan; danb) untuk produk yang disterilisasi carapanas dalam wadah akhir, sampelhendaklah diambil dari bagian muatandengan suhu terendah.140 Kepastian sterilitas dari produk jadidiperoleh melalui validasi siklus sterilisasiuntuk produk yang disterilisasi akhir, danmelalui “media fill” untuk produk yangdiproses secara aseptik. Catatanpengolahan bets dan, dalam hal prosesaseptik, catatan mutu lingkungan,hendaklah diperiksa sejalan dengan hasiluji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitashendaklah divalidasi untuk produk yangberkaitan. Metode farmakope harusdigunakan untuk validasi dan kinerjapengujian sterilitas.141 Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi,produk antara dan produk jadi hendaklahdipantau terhadap endotoksin denganmenggunakan metode farmakope yangdiakui dan tervalidasi untuk tiap jenisproduk. Untuk larutan infus-volume-besar,pemantauan air atau produk antarahendaklah selalu dilakukan sebagaipengujian tambahan terhadap pengujianyang dipersyaratkan dalam monografiproduk jadi yang disetujui. Bila terdapatkegagalan uji sampel, penyebab kegagalanhendaklah diinvestigasi dan dilakukantindakan perbaikan bila diperlukan.Annex 1 - Manufacure of SterilePharmaceuticalbatch considered to be most at risk ofcontamination, e.g.:a) for products which have been filledaseptically, samples shouldinclude containers filled at thebeginning and end of the batchand after any significantintervention; andb) for products which have been heatsterilized in their final containers,consideration should be given totaking samples from the potentiallycoolest part of the load.140 The sterility of the finished product isensured by validation of sterilizationcycle in the case of terminally sterilizedproducts, and “media-fills” runs foraseptically processed products. Batchprocessing records and, in the case ofaseptic processing, environmentalquality records, should be examined inconjunction with the results the sterilitytests. The sterility test procedureshould be validated for a given product.Pharmacopoeial methods must beused for the validation andperformance of the sterility test.141 For injectable products, the Water forInjection and the intermediate andfinished products should be monitoredfor endotoxins, using an establishedpharmacopoeial method that has beenvalidated for each type of product. Forlarge-volume infusion solutions,monitoring of water or intermediatesshould always be done, in addition toany tests required by an approvedmonograph for the finished product.When a sample fails a test, the causeof such failure should be investigatedand remedial action taken wherenecessary.Edisi 2006 - 156 - 2006 Edition

ANEKS 2ANNEX 2PEMBUATAN PRODUKBIOLOGIMANUFACTURE OFBIOLOGICAL PRODUCTSRUANG LINGKUPMetode yang digunakan dalam pembuatanproduk biologi merupakan faktor kritis untukmenyusun peraturan pengawasan yangsesuai. Oleh karena itu produk biologi dapatditentukan dengan mengacu pada metodepembuatannya.Produk biologi yang dicakup dalam CaraPembuatan Obat yang Baik (CPOB) ini adalahvaksin, immunosera, antigen, hormon, enzimdan produk lain hasil fermentasi (termasukantibodi monoklonal dan produk yangdiperoleh dari r-DNA) yang dibuat denganmetode pembuatan berikut:a) biakan mikroba;b) biakan sel dan mikroba;c) ekstraksi dari jaringan biologi; dand) propagasi substrat hidup pada embrioatau hewan.[Tidak semua prinsip dari Pedoman ini dapatdiberlakukan pada produk yang termasukkatagori a)]Pedoman ini tidak membahas persyaratanrinci untuk jenis produk biologi yang spesifik.SCOPEThe methods employed in the manufactureof biological products are a critical factor inshaping the appropriate regulatory control.Biological products can be defined thereforelargely by reference to their method ofmanufacture.The biological products covered by this GoodManufacturing Practices are vaccines,immunosera, antigens, hormones, enzymesand other products of fermentation (includingmonoclonal anti-bodies and product derivedfrom r-DNA) which are prepared by thefollowing methods of manufacture :a) microbial cultures;b) microbial and cell culture;c) extraction from biological tissues; andd) propagation of live agents in embryos oranimals.(Not all of the principles of this guideline maynecessarily apply to products in category a.)The present guidance does not lay downdetailed requirements for specific classes ofbiological products.PRINSIPPembuatan produk biologi memerlukanpertimbangan khusus yang berkaitan dengansifat alami produk dan proses. Cara yangdigunakan untuk pembuatan, pengendalianserta penggunaan produk biologi memerlukanperhatian khusus.Tidak seperti obat konvensional yang dibuatmenggunakan bahan kimia serta teknik fisikyang dapat menjaga tingkat konsistensi yangtinggi, pembuatan produk biologi melibatkanbahan dan proses biologi, seperti kultivasi selPRINCIPLEThe manufacture of biological productsinvolves certain specific considerationsarising from the nature of the products andthe processes. The way in which biologicalproducts are produced, controlled andadministered make some particularprecautions necessary.Unlike conventional pharmaceuticalproducts, which are reproduced usingchemical and physical techniques capable ofa high degree of consistency, the productionof biological products involves biologicalEdisi 2006 - 157 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologiatau ektraksi material dari mikroorganismehidup. Proses biologi ini dapat menimbulkanvariabilitas yang nyata, sehingga sifat danjenis produk sampingannya juga bervariasi.Terlebih lagi bahan yang digunakan untukproses kultivasi juga merupakan mediapertumbuhan yang baik bagi mikrobapencemar.Pengawasan mutu produk biologi padaumumnya melibatkan teknik analisis yangmempunyai variabilitas lebih tinggi dibandingdengan penentuan kimia-fisika. Jadipengawasan-selama-proses berperan sangatpenting pada pembuatan produk biologi.Annex - 2 Manufacture of BiologicalProductsprocesses and materials, such as cultivationof cells or extraction of material from livingorganisms. These biological processes maydisplay inherent variability, so that the rangeand nature of by-products are variable.Moreover, the materials used in thesecultivation processes provide goodsubstrates for growth of microbialcontaminants.Control of biological products usuallyinvolves biological analytical techniqueswhich have a greater variability thanphysicochemical determinations. In-processcontrols therefore take on a great importancein the manufacture of biological products.PERSONIL1 Semua personil (termasuk yangmenangani pembersihan, perawatan danpengendalian mutu) yang dipekerjakan diarea di mana produk biologi dibuathendaklah mendapat pelatihan tambahanyang spesifik dengan produk yang dibuatserta tugas mereka. Personil hendaklahdiberi informasi yang relevan sertapelatihan tentang higiene danmikrobiologi. Semua pelatihan hendaklahdiselenggarakan secara reguler dandidokumentasikan dengan baik.2 Personil yang bertanggung jawab dalamproduksi dan pengendalian mutuhendaklah memiliki latar belakang yangmemadai dalam disiplin ilmu yangrelevan, seperti bakteriologi, biologi,biometri, kimia, kedokteran, farmasi,farmakologi, virologi, imunologi dankedokteran hewan, serta memilikipengalaman praktis yang memadai untukmelaksanakan fungsi manajemen merekapada proses terkait.3 Status imunologi personil hendaklahdipertimbangkan dengan seksama untukkeamanan produk. Semua personil(termasuk inspektur) yang terlibat dalamproduksi, perawatan, pengujian danpenanganan hewan, jika perlu, hendaklahdivaksinasi dengan vaksin yang sesuaiserta diperiksa kesehatannya secaraPERSONNEL1. All personnel (including those concernedwith cleaning, maintenance or qualitycontrol) employed in areas wherebiological products are manufacturedshould receive additional trainingspecific to the products manufacturedand to their work. Personnel should begiven relevant information and training inhygiene and microbiology. All trainingsshould be conducted regularly andproperly documented.2. Persons responsible for production andquality control should have an adequatebackground in relevant scientificdisciplines, such as bacteriology,biology, biometry, chemistry, medicine,pharmacy, pharmacology, virology,immunology and veterinary medicine,together with sufficient practicalexperience to enable them to exercisetheir management function for theprocess concerned.3. The immunological status of personnelmay have to be taken into considerationfor product safety. All personnelengaged in production, maintenance,testing and animal care (and inspectors)should be vaccinated where necessarywith appropriate specific vaccines andhave regular health checks. Apart fromEdisi 2006 - 158 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologireguler. Terlepas dari kenyataan adanyapermasalahan terpaparnya operator olehbahan penyebab infeksi, toksin kuat ataualergen, juga perlu untuk menghindaririsiko pencemaran oleh bets produksiyang mengandung bahan penyebabinfeksi. Pengunjung hendaklah dilarangmemasuki area produksi.4 Personil yang mengalami perubahanstatus imunologi yang dapat merugikanmutu produk hendaklah dilarang bekerjadi area produksi. Produksi vaksin BCGdan produk tuberculin hendaklah dibatasipada petugas yang secara regulardipantau status imunologi ataupemeriksaan sinar-X paru-paru.5 Personil hendaklah melaporkan tiapkondisi seperti diare, batuk, pilek, infeksikulit atau rambut, luka, demam yang tidakdiketahui penyebabnya yang dapatmenyebarkan kuman ke dalamlingkungan kerja.6 Personil dari area di mana adakemungkinan terpapar oleh oganismehidup atau hewan hendaklah dilarangmelewati area di mana produk lain atauorganisme yang berbeda dari yangsedang ditangani. Jika lintasan tersebuttidak dapat dihindari, maka tindakandekontaminasi yang ditetapkan denganjelas, termasuk ganti baju dan sepatudan, jika perlu, mandi hendaklah dipatuhioleh personil yang terlibat dalamproduksi.7 Personil yang terlibat dalam prosespembuatan hendaklah berbeda denganpersonil yang menangani hewan.Annex - 2 Manufacture of BiologicalProductsthe obvious problem of exposure of staffto infectious agents, potent toxins orallergens, it is necessary to avoid therisk of contamination of a productionbatch with infectious agents. Visitorsshould generally be excluded fromproduction areas.4. Any changes in the immunologicalstatus of personnel which couldadversely affect the quality of theproduct should preclude work in theproduction area. Production of BCGvaccine and tuberculin products shouldbe restricted to staff who are carefullymonitored by regular checks ofimmunological status or chest X-ray.5. Personnel should report any conditionsuch as diarrhoea, cough, colds,infected skin or hair, wounds, fever ofunknown origin that may cause theshedding of abnormal number or typesof organism into the workingenvironment.6. Personnel should not pass from areaswhere exposure to live organisms oranimals is possible to areas where otherproducts or different organisms arehandled. If such passage isunavoidable, clearly defineddecontamination measures, includingchange of clothing and shoes and,where necessary, showering should befollowed by staff involved in any suchproduction.7. Personnel engaged in the manufacturingprocess should be separate from thepersonnel responsible for animal care.BANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATAN8 Tingkat pengendalian lingkunganterhadap pencemaran oleh partikulat danmikroba di sarana produksi hendaklahditerapkan pada produk dan tahapproduksi, dengan mengingat tingkatpencemaran bahan awal dan risikoPREMISES AND EQUIPMENT8. The degree of environmental control ofparticulate and microbial contaminationof the production premises should beadapted to the product and theproduction step, bearing in mind thelevel of contamination of the startingEdisi 2006 - 159 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologiterhadap produk jadi.9 Risiko pencemaran silang antar produkbiologi, terutama pada tahap prosespembuatan di mana digunakanorganisme hidup, memerlukan tindakanpencegahan tambahan terhadap fasilitasdan peralatan, seperti penggunaanfasilitas dan peralatan tersendiri dansistem tertutup.10 Pada prinsipnya, hendaklah digunakanfasilitas tersendiri untuk produksi vaksinBCG dan penanganan organisme hidupyang digunakan dalam produksi produktuberculin.11 Fasilitas tersendiri hendaklah digunakanuntuk penanganan Bacillus anthracis,Clostridium botulinum dan Clostridiumtetani sampai proses inaktivasi selesai.12 Tingkat pengendalian lingkunganterhadap pencemaran oleh partikel danmikroba di sarana produksi hendaklahditerapkan kepada produk dan tahapproduksinya, berkenaan denganpencemaran bahan awal dan risikonyaterhadap produk akhir. Prosespembuatan produk biologi sterilhendaklah dilakukan setidaknya padaruangan kelas C dan diisi di ruangankelas A / B.13 Produksi secara simultan di area yangsama menggunakan biofermentor sistemtertutup dapat diterima untuk produkseperti antibodi monoklonal dan produkyang dibuat menggunakan teknik r-DNA.14 Tahap proses setelah panen dapatdilakukan secara simultan di saranaproduksi yang sama asalkan tindakanpencegahan yang sesuai dilakukan untukmencegah pencemaran silang. Untukvaksin yang dimatikan dan toksoid,proses yang paralel hendaklah hanyadilakukan setelah inaktivasi biakan atausesudah proses detoksifikasi.Annex - 2 Manufacture of BiologicalProductsmaterials and the risk to the finishedproduct.9. The risk of cross-contamination betweenbiological products, especially duringthose stages of the manufacturingprocess in which live organisms areused, may require additional precautionswith respect to facilities and equipment,such as the use of dedicated facilitiesand equipment, and the use of closedsystems.10. In principle, dedicated facilities shouldbe used for the production of BCGvaccine and for the handling of liveorganisms used in production oftuberculin products.11. Dedicated facilities should be used forthe handling of Bacillus anthracis, ofClostridium botulinum and of Clostridiumtetani until the inactivation process isaccomplished12. The degree of environmental control ofparticulate and microbial contaminationof the production premises should beadapted to the product and theproduction step, bearing in mind thelevel of contamination of the startingmaterials and the risk to the finishedproduct. Manufacturing of sterilebiological products should be performedin at least Grade C room and filled inGrade A/B room.13. Simultaneous production in the samearea using closed systems ofbiofermenters may be acceptable forproducts such as monoclonal antibodiesand products prepared by r-DNAtechniques.14. Processing steps after harvesting maybe carried out simultaneously in thesame production area provided thatadequate precautions are taken toprevent cross-contamination. For killedvaccines and toxoids, such parallelprocessing should only be performedafter inactivation of the culture or afterdetoxification.Edisi 2006 - 160 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk BiologiAnnex - 2 Manufacture of BiologicalProducts15 Area bertekanan positif hendaklahdigunakan untuk pengolahan produksteril, namun untuk area tertentu yangdigunakan untuk mikroba patogenhendaklah bertekanan negatif untukmencegah penyebaran mikroba patogenkeluar dari area tersebut. Apabila areabertekanan negatif atau lemari pengamandigunakan untuk memproses mikrobapatogen secara aseptik, area tersebuthendaklah dikelilingi area sterilbertekanan positif.16 Unit pengendali udara hendaklahtersendiri untuk area pengolahan tertentudan resirkulasi udara tidak bolehdilakukan dari area di mana organismepatogen hidup ditangani, tapi dibuangmelalui filter sterilisasi atau tindakandekontaminasi lain untuk mencegahkeluarnya organisme patogen kelingkungan sekitar.17 Tata letak dan desain area produksi danperalatan hendaklah memungkinkanproses pembersihan dan dekontaminasiyang efektif (misal: fumigasi). Prosedurpembersihan dan dekontaminasihendaklah divalidasi.18 Peralatan yang digunakan untukmenangani organisme hidup hendaklahdidesain untuk menjaga agar biakan tetapdalam keadaan murni dan tidak tercemaroleh sumber eksternal selama proses.19 Sistem pemipaan, katup dan filterventilasi hendaklah didesain secara tepatuntuk memudahkan proses pembersihandan sterilisasi. Penggunaan sistembersihkan-di-tempat dan sterilisasi–ditempatsangat dianjurkan. Katup padatangki fermentasi hendaklah dapatdisterilisasi dengan uap air secarasempurna. Filter ventilasi udarahendaklah hidrofobis dan jangka waktupemakaiannya divalidasi.20 Containment primer hendaklah didesaindan diuji untuk membuktikan bebas daririsiko kebocoran.15. Positive pressure areas should be usedto process sterile products but negativepressure in specific areas at point ofexposure of pathogens is acceptable forcontainment reasons.Where negative pressure areas or safetycabinets are used for aseptic processingof pathogens, they should besurrounded by a positive pressure sterilezone.16. Air handling units should be dedicated tothe processing area concerned andrecirculation of air should not occur fromareas handling live pathogenicorganisms, but exhausted throughsterilizing filter or other decontaminationmeasures to prevent escape ofpathogens to surrounding environment.17. The layout and design of productionareas and equipment should permiteffective cleaning and decontamination(e.g. by fumigation). The cleaning anddecontamination procedures should bevalidated.18. Equipment used during handling of liveorganisms should be designed tomaintain cultures in a pure state anduncontaminated by external sourcesduring processing.19. Pipe-work systems, valves and ventfilters should be properly designed tofacilitate cleaning and sterilization. Theuse of "clean in place" and "sterilize inplace" systems should be encouraged.Valves on fermentation vessels shouldbe completely steam sterilisable. Airvent filters should be hydrophobic andvalidated for their scheduled life span.20. Primary containment should bedesigned and tested to demonstratefreedom from leakage risk.Edisi 2006 - 161 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk BiologiAnnex - 2 Manufacture of BiologicalProducts21 Limbah cair yang mungkin mengandungmikroba patogen hendaklah didekontaminasisecara efektif.22 Karena (sehubungan dengan) keanekaragamanproduk atau proses biologi,beberapa bahan aditif atau bahan bakuharus diukur atau ditimbang selamaproses produksi (misal dapar). Dalam halini bahan dapat disediakan dalam jumlahsedikit yang disimpan di area produksitapi hendaklah tidak dikembalikan lagi kegudang.21. Effluents which may contain pathogenicmicroorganisms should be effectivelydecontaminated22. Due to the vaiability of biologicalproducts or processes, some additivesor ingredients have to be measured orweighed during the production process(e.g. buffers). In these cases, smallstocks of these substances may be keptin the production area but they shouldnot be returned to the general store.SARANA PEMELIHARAAN DANPENANGANAN HEWAN23 Hewan digunakan untuk pembuatansejumlah produk biologi, misal: vaksinpolio (monyet), antibisa ular (kuda dankambing), vaksin rabies (kelinci, mencitdan hamster) dan serum gonadotropin(kuda). Hewan juga dapat digunakandalam pengujian mutu pada kebanyakanserum dan vaksin, misal: vaksin pertusis(mencit), pirogenitas (kelinci), vaksinBCG (marmot).24 Sarana pemeliharaan hewan untukpembuatan dan pengujian produk biologihendaklah terpisah dari area produksidan pengujian mutu. Status kesehatanhewan dari mana bahan awal berasal danyang akan digunakan untuk uji mutu danuji keamanan hendaklah dipantau dandicatat.25 Personil yang bekerja di sarana hewanhendaklah dilengkapi dengan bajukhusus dan fasilitas untuk ganti baju.26 Jika monyet digunakan untuk pembuatanatau pengujian mutu produk biologi, makadiperlukan pertimbangan khusus sepertitercantum pada persyaratan WHORequirements for Biological Substancesterkini.27 Hendaklah tersedia fasilitas untukdesinfeksi kandang hewan, jika mungkin,ANIMAL QUARTERS AND CARE23. Animals are used for the manufacture ofa number of biological products, forexample polio vaccine (monkeys), snakeantivenoms (horses and goats), rabiesvaccine (rabbits, mice and hamsters)and serum gonadotropin (horses). Inaddition, animals may also be used inthe quality control of most sera andvaccines, e.g. pertussis vaccine (mice),pyrogenicity (rabbits), BCG vaccine(guinea-pigs).24. Quarters for animals used in productionand control of biological products shouldbe separated from production andcontrol areas. The health status ofanimals from which some startingmaterials are derived and of those usedfor quality control and safety testingshould be monitored and recorded.25. Staff employed in such areas must beprovided with special clothing andchanging facilities.26. Where monkeys are used for theproduction or quality control of biologicalproducts, special consideration isrequired as laid down in the currentWHO Requirements for BiologicalSubstances.27. There should be facilities for thedisinfection of cages, if possible byEdisi 2006 - 162 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologidilakukan dengan uap air, dan insineratoruntuk memusnahkan limbah dan bangkaihewan.Annex - 2 Manufacture of BiologicalProductssteam, and an incinerator for disposingof waste and dead animals.DOKUMENTASI28 Spesifikasi bahan awal biologi membutuhkandokumentasi tambahan tentangsumber, asal, metode pembuatan danpengendalian yang dilakukan terutamapengendalian mikrobiologi.29 Spesifikasi hendaklah ditetapkan untukbahan awal, produk antara, produkruahan dan produk jadi.30 Semua galur mikroorganisme yangdigunakan untuk produksi dan pengujianhendaklah didokumentasikan.DOCUMENTATION28. Specifications for biological startingmaterials may need additionaldocumentation on the source, origin,method of manufacture and controlsapplied particularly microbiologicalcontrols.29. Specification should be established forstarting materials, intermediate, bulk andfinished products.30. All strains of microorganism used forproduction and testing should bedocumented.PRODUKSIBahan awal31 Sumber, asal dan kesesuaian bahan awalhendaklah ditetapkan dengan jelas. Jikapengujian memerlukan waktu lama,pengolahan bahan awal diperbolehkansebelum hasil uji tersedia. Dalam hal inipelulusan produk jadi boleh diberikanapabila hasil uji bahan awal dan produkjadi memenuhi syarat.32 Jika bahan awal perlu disterilisasi,hendaklah sedapat mungkin dilakukandengan cara panas. Jika diperlukanmetode lain yang sesuai (missal : iradiasi)dapat juga digunakan untuk inaktivasibahan biologi.Lot Benih dan Sistem Bank Sel33 Untuk mencegah perubahan sifat yangtidak diinginkan yang terjadi karenaberulang-ulangnya subkultur ataupelipatgandaan generasi, pembuatanproduk biologi dengan biakan mikroba,propagasi biakan sel pada embrio danhewan hendaklah berdasarkan sistem lotPRODUCTIONStarting Materials31. The source, origin and suitability ofstarting materials should be clearlydefined. Where the necessary tests takea long time, it may be permissible toprocess starting materials before theresults of the tests are available. In suchcases, release of a finished product isconditional on satisfactory results ofthese tests.32. Where sterilization of starting materialsis required, it should be carried outwhere possible by heat. Wherenecessary, other appropriate methodsmay also be used for inactivation ofbiological materials (e.g. irradiation).Seed Lot and Cell Bank System33. In order to prevent the unwanted drift ofproperties which might ensue fromrepeated subcultures or multiplegenerations, the production of biologicalproducts obtained by microbial culture,cell culture of propagation in embryosand animals should be based on aEdisi 2006 - 163 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologibenih induk dan lot benih kerja dan/ataubank sel.34 Jumlah generasi (pelipatgandaan,pasase) antara lot benih atau bank seldan produk jadi hendaklah konsistendengan dosier izin edar. Peningkatanskala proses tidak boleh mengubahhubungan mendasar ini.35 Lot benih dan bank sel hendaklahdikarakterisasi secara memadai dan diujiterhadap cemaran. Kesesuaianpenggunaan hendaklah dapat dibuktikandengan melihat konsistensi karakteristikdan mutu dari bets produk yangberurutan. Lot benih dan bank selhendaklah dibuat, disimpan, dandigunakan sedemikian rupa sehinggadapat meminimalkan risiko pencemaranatau perubahan.36 Pembuatan lot benih dan bank selhendaklah dilakukan di dalam lingkunganterkendali yang sesuai untuk melindungilot benih dan bank sel, dan jika perlu jugapersonil yang menangani. Selamapembuatan lot benih dan bank sel, tidakboleh ada bahan hidup atau infektif lain(misal : virus, cell lines atau galur sel)ditangani secara bersamaan di area yangsama atau oleh personil yang sama.37 Bukti stabilitas dan pemulihan lot benihdan bank sel hendaklahdidokumentasikan. Wadah penyimpananhendaklah tertutup kedap, diberi labelyang jelas, dan disimpan pada suhu yangtepat. Persediaan bahan hendaklahdisimpan dengan cermat dan rapi. Suhupenyimpanan dalam lemari pembeku dandalam nitrogen cair hendaklah dicatatsecara terus menerus. Tiappenyimpangan dari batas yang telahditentukan dan tindakan perbaikan yangtelah dilakukan hendaklah dicatat.38 Hanya personil yang diberi wewenangdiizinkan untuk menangani bahan ini danpenanganan tersebut hendaklahdilakukan dalam pengawasan seorangAnnex - 2 Manufacture of BiologicalProductssystem of master and working seed lotsand/or cell banks.34. The number of generations (doublings,passages) between the seed lot or cellbank and the finished product should beconsistent with the marketingauthorization dossier. Scaling up of theprocess should not change thisfundamental relationship.35. Seed lots and cell banks should beadequately characterized and tested forcontaminants. Their suitability for useshould be further demonstrated by theconsistency of the characteristics andquality of the successive batches ofproduct. Seed lots and cell banks shouldbe established, stored and used in sucha way as to minimize the risks ofcontamination or alteration.36. Establishment of the seed lot and cellbank should be performed in a suitablycontrolled environment to protect theseed lot and the cell bank and, ifapplicable, the personnel handling it.During the establishment of the seed lotand cell bank, no other living orinfectious material (e.g. virus, cell linesor cell strains) should be handledsimultaneously in the same area or bythe same persons.37. Evidence of the stability and recovery ofthe seeds and banks should bedocumented. Storage containers shouldbe hermetically sealed, clearly labeledand kept at an appropriate temperature.An inventory should be meticulouslykept. Storage temperature should berecorded continuously for freezers andproperly monitored for liquid nitrogen.Any deviation from set limits and anycorrective action taken should berecorded.38. Only authorized personnel should beallowed to handle the material and thishandling should be done under thesupervision of a responsible person.Edisi 2006 - 164 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologipenanggung jawab. Akses ke bahan yangdisimpan hendaklah dikendalikan. Lotbenih dan bank sel yang berbedahendaklah disimpan sedemikian rupauntuk menghindari keraguan danpencemaran silang. Sebaiknya lot benihdan bank sel dibagi dan disimpanterpisah untuk meminimalkan risiko rusakkeseluruhannya.39 Semua wadah dari bank sel induk ataubank sel kerja dan lot benih hendaklahditangani dengan cara yang sama selamapenyimpanan. Sekali dipindahkan daripenyimpanan, wadah tersebut tidak bolehdikembalikan ke stok semula.Prinsip Kerja40 Sifat memacu pertumbuhan yang dimilikimedia biakan hendaklah dibuktikan.41 Penambahan bahan atau biakan kedalam fermentor dan tangki lain sertapengambilan sampel hendaklahdilakukan secara hati-hati dalam kondisiyang terkendali untuk menghindaripencemaran. Sebelum penambahanbahan atau pengambilan sampelhendaklah dipastikan bahwa sambunganselang ke tangki sudah terpasang denganbenar.42 Sentrifugasi dan pencampuran produkdapat menyebabkan pembentukanpartikel aerosol, oleh karena itu tindakanpenutupan (containment) perlu dilakukanuntuk mencegah penyebaranmikroorganisme hidup.43 Media biakan lebih baik disterilisasi ditempat.Jika memungkinkan penambahangas, media, asam atau basa, bahanpengurang busa, dan lain-lain ke dalamfermentor hendaklah melalui filtersterilisasi yang terpasang di lini proses.44 Hendaklah diberikan perhatian padavalidasi proses penghilangan atauinaktivasi virus.45 Tindakan khusus hendaklah dilakukanpada saat proses penghilangan atauAnnex - 2 Manufacture of BiologicalProductsAccess to stored material should becontrolled. Different seed lots or cellbanks should be stored in such a way toavoid confusion or cross-contamination.It is desirable to split the seed lots andcell banks and to store the parts atdifferent locations so as to minimize therisks of total loss.39. All containers of master or working cellbanks and seed lots should be treatedidentically during storage. Onceremoved from storage, the containersshould not be returned to the stock.Operating Principles40. The growth promoting properties ofculture media should be demonstrated.41. Addition of materials or cultures tofermenters and other vessels and thetaking of samples should be carried outunder carefully controlled conditions toensure that absence of contamination ismaintained. Care should be taken toensure that vessels are correctlyconnected when addition or samplingtake place.42. Centrifugation and blending of productscan lead to aerosol formation andcontainment of such activities to preventtransfer of live microorganisms isnecessary.43. If possible, media should be sterilized inplace. In-line sterilizing filters for routineaddition of gases, media, acids oralkalis, defoaming agents etc. tofermenters should be used wherepossible.44. Careful consideration should be given tothe validation of any necessary virusremoval or inactivation undertaken.45. In cases where a virus inactivation orremoval process is performed duringEdisi 2006 - 165 - 2006 Edition

Aneks 2 - Pembuatan Produk Biologiinaktivasi virus untuk mencegah risikopencemaran ulang produk yang sudahtidak mengandung virus atau yang telahdiinaktivasi dengan produk yang belumditangani.46 Peralatan yang digunakan untukkromatografi hendaklah dikhususkanhanya untuk pemurnian satu produk danhendaklah disterilisasi atau disanitasi diantara bets yang akan dilakukan.Pemakaian peralatan yang sama untuktahap proses yang berbeda tidakdianjurkan. Kriteria penerimaan masapakai dan metode sanitasi atau sterilisasikolom kromatografi hendaklah ditetapkan.Annex - 2 Manufacture of BiologicalProductsmanufacture, measures should be takento avoid the risk of recontamination oftreated products by non-treatedproducts.46. A wide variety of equipment is used forchromatography, and in general suchequipment should be dedicated to thepurification of one product and shouldbe sterilized or sanitized betweenbatches. The use of the sameequipment at different stages ofprocessing should be discouraged.Acceptance criteria, life span andsanitization or sterilization method ofcolumns should be defined.PENGAWASAN MUTU47 Pengawasan-selama-proses berperansangat penting untuk menjaminkonsistensi mutu produk biologi.Pengawasan yang kritis terhadap mutu(misal: penghilangan virus), tapi yangtidak dapat dilakukan pada produk jadi,hendaklah dilakukan pada tahap produksiyang tepat.48 Perlu menyimpan sampel produk antaradalam kondisi penyimpanan yang tepatdan jumlah yang cukup untuk dilakukanpengujian ulang atau konfirmasi kontroldari bets.49 Proses produksi tertentu misal fermentasihendaklah dipantau terus-menerus. Datayang terkumpul menjadi bagian daricatatan bets.50 Jika menggunakan biakan kontinu(continuous culture), pertimbangankhusus hendaklah diberikan terhadappersyaratan pengujian mutu yang timbuldari cara produksi jenis ini.QUALITY CONTROL47. In-process controls play a speciallyimportant role in ensuring theconsistency of the quality of biologicalproducts. Those controls, which arecrucial for quality (e.g. virus removal) butwhich cannot be carried out on thefinished product, should be performed atan appropriate stage of production.48. It may be necessary to retain samples ofintermediate products in sufficientquantities and under appropriate storageconditions to allow the repetition orconfirmation of a batch control.49. Continuous monitoring of certainproduction processes is necessary, forexample fermentation. Such data shouldform part of the batch record.50. Where continuous culture is used,special consideration should be given tothe quality control requirements arisingfrom this type of production method.Edisi 2006 - 166 - 2006 Edition

Aneks 3ANNEX 3PEMBUATAN GASMEDISINALMANUFACTURE OFMEDICINAL GASESPRINSIPAneks ini mengatur pembuatan gas medisinaldi industri, yang merupakan proses industrikhusus dan tidak lazim dilakukan oleh industrifarmasi. Aneks ini tidak mencakup pembuatandan penanganan gas medisinal di rumahsakit, yang harus memenuhi peraturanpemerintah. Meskipun demikian beberapabagian yang relevan dari aneks ini dapatdigunakan sebagai dasar kegiatan tersebut.Pembuatan gas medisinal umumnyadilakukan dengan menggunakan sistemtertutup. Oleh karena itu pencemaranlingkungan terhadap produk kecil. Meskipundemikian risiko pencemaran silang dengangas lain tetap ada.Pembuatan gas medisinal hendaklahmemenuhi persyaratan dasar CaraPembuatan Obat yang Baik (CPOB),aneksnya yang sesuai, standar Farmakopedan pedoman rinci berikut.PRINCIPLEThis annex deals with industrialmanufacturing of medicinal gases, which is aspecialised industrial process not normallyundertaken by pharmaceutical companies. Itdoes not cover manufacturing and handlingof medicinal gases in hospitals, which will besubject to national legislation. Howeverrelevant parts of this annex may be used asa basis for such activities.The manufacture of medicinal gases isgenerally carried out in closed equipment.Consequently, environmental contaminationof the product is minimal. However, there is arisk of cross-contamination with other gases.Manufacture of medicinal gases shouldcomply with the basic requirements of GMP,with applicable annexes, pharmacopoeialstandards and the following detailedguidelines.PERSONALIA1 Personil yang bertanggung jawab meluluskansuatu bets hendaklah memilikipengetahuan menyeluruh danpengalaman praktis di bidang produksiserta pengendalian mutu gas medisinal.2 Seluruh personil yang terlibat dalampembuatan gas medisinal hendaklahmemiliki pengetahuan cara pembuatanyang baik yang berhubungan dengan gasmedisinal serta menyadari aspek pentingyang kritis dan bahaya potensial bagipasien pengguna produk yang berbentukgas.PERSONNEL1. The authorized person responsible forreleasing batches should have athorough knowledge of the productionand control of medicinal gasesincluding practical experience.2. All personnel involved in themanufacture of medicinal gasesshould understand the GoodManufacturing Practices relevant tomedicinal gases and should be awareof the critically important aspects andpotential hazards for patients frommedicinal products in the form of gas.Edisi 2006 - 167 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal GasesBANGUNAN, FASILITAS DAN PERALATANBangunan dan Fasilitas3 Gas medisinal hendaklah diisikan didaerah terpisah dari gas non-medisinaldan tidak boleh terjadi pertukaran tabungdi antara dua daerah ini. Dalam halkhusus, pengisian secara kampanyedapat dilakukan pada daerah yang samadengan syarat dilakukan tindakanpencegahan khusus dan telah dilakukanvalidasi yang diperlukan.4 Hendaklah tersedia ruangan denganukuran yang memadai untuk prosespembuatan, kegiatan pengujian danpenyimpanan untuk mencegah risikocampur-baur. Bangunan dan fasilitashendaklah bersih dan rapi untukmemudahkan pelaksanaan pekerjaandan penyimpanan yang sesuai.5 Daerah pengisian hendaklah memilikiukuran yang cukup dan tataletak yangtepat untuk memungkinkan :a) pemberian batas pemisah bagi gasyang berbeda; danb) penandaan yang jelas sertapemisahan tabung kosong dantabung dalam berbagai tahap proses(misalnya : “tunggu pengisian”, “telahdiisi”, “karantina”, “diluluskan”,“ditolak”).Metode yang dipakai untuk mencapaiberbagai tingkat pemisahan tergantungdari sifat, eksistensi dan kompleksitasseluruh kegiatan, tetapi pemisahandengan penandaan pada lantai, partisi,penghalang dan tanda dapat digunakanatau dengan cara lain yang sesuai.Peralatan6 Seluruh peralatan yang digunakan dalampembuatan dan analisis, di mana perlu,hendaklah dikualifikasi dan dikalibrasisecara berkala.7 Perlu dipastikan untuk menjamin bahwagas yang benar diisikan ke dalam tabungyang benar. Tidak boleh ada interkoneksiPREMISES AND EQUIPMENTPremises3. Medicinal gases should be filled in aseparate area from non-medicinal gasesand there should be no exchange ofcontainers between these areas. Inexceptional cases, the principal ofcampaign filling in the same area can beaccepted provided that specificprecautions are taken and necessaryvalidation is done.4. Premises should provide sufficientspace for manufacturing, testing andstorage operations to avoid the risk ofmix-up. Premises should be clean andtidy to encourage orderly working andadequate storage.5. Filling areas should be of sufficient sizeand have an orderly layout to provide:a) separate marked areas fordifferent gases; andb) clear identification andsegregation of empty cylindersand cylinders at various stages ofprocessing (e.g. "awaiting filling","filled", "quarantine", "approved","rejected").The method used to achieve thesevarious levels of segregation will dependon the nature, extent and complexity ofthe overall operation, but marked-outfloor areas, partitions, barriers and signscould be used or other appropriatemeans.Equipment6. All equipment for manufacture andanalyses should be qualified andcalibrated regularly as appropriate.7. It is necessary to ensure that the correctgas is put into the correct container.Except for validated automated fillingEdisi 2006 - 168 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas Medicinalantara pipa gas yang berbeda, kecualiuntuk proses pengisian otomatis yangtervalidasi. Manifold hendaklah dilengkapidengan alat penghubung pengisian yanghanya cocok untuk katup dari satu jenisgas saja atau suatu campuran gassehingga hanya tabung yang benar dapatditautkan pada manifold (Penggunaanjenis manifold dan penghubung katuptabung hendaklah mengikuti standarnasional atau internasional).8 Tabung gas medisinal hendaklah memilikikarakteristik teknis yang sesuai. Muluttabung gas hendaklah diberi segelpengaman (tamper-evident seals).9 Kegiatan perbaikan dan perawatan tidakboleh memengaruhi mutu gas medisinal.10 Pengisian gas non-medisinal hendaklahtidak dilakukan di area dan denganperalatan produksi gas medisinal.Pengecualian dapat diterima jika mutugas non-medisinal minimal sama denganmutu gas medisinal dan standar CPOBselalu dipenuhi. Hendaklah tersediametode pencegahan aliran balik(backflow) yang tervalidasi pada pipapenyalur yang memasok area pengisiangas non-medisinal untuk mencegahpencemarani gas medisinal.11 Tangki penyimpanan dan tangkipengiriman yang mobil hendaklahdigunakan hanya untuk satu macam gassaja yang mutunya telah ditetapkan.Meskipun demikian gas medisinal cairdapat disimpan atau dikirim dalam tangkiyang sama untuk gas non-medisinaldengan syarat mutu gas non-medisinalminimal sama dengan mutu gasmedisinal.12 Manifold gas medisinal hendaklah dipakaihanya untuk satu jenis gas saja atausuatu campuran gas saja.Annex 3 - Manufacture ofMedicinal Gasesprocesses there should be nointerconnections between pipelinescarrying different gases. The manifoldsshould be equipped with fill connectionsthat correspond only to the valve for thatparticular gas or particular mixture ofgases so that only the correct containerscan be attached to the manifold. (Theuse of manifold and container valveconnections may be subject tointernational or national standards.)8. Cylinders for medicinal gases shouldhave appropriate technicalcharacteristics. The outlets of cylindersshould be equipped with tamper-evidentseals.9. Repair and maintenance operationsshould not affect the quality of themedicinal gases.10. Filling of non-medicinal gases should beavoided in areas and with equipmentdestined for the production of medicinalgases. Exceptions can be acceptable ifthe quality of the gas used for nonmedicinalpurposes is at least equal tothe quality of the medicinal gas andGMP-standards are maintained. Thereshould be a validated method ofbackflow prevention in the line supplyingthe filling area for non-medicinal gasesto prevent contamination of themedicinal gas.11. Storage tanks and mobile delivery tanksshould be dedicated to one gas and awell-defined quality of this gas. Howeverliquefied medicinal gases may be storedor transported in the same tanks as thesame non-medicinal gas provided thatthe quality of the latter is at least equalto the quality of the medicinal gas.12. The medicinal gases manifold should bededicated to a single gas or to a givenmixture of gasesEdisi 2006 - 169 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal GasesDOKUMENTASI13 Data yang dicatat untuk tiap bets tabungyang diisi harus menjamin bahwa seluruhtabung yang diisi dapat ditelusuriterhadap seluruh aspek signifikan darikegiatan pengisian yang relevan. Dimana perlu, hal berikut hendaklah dicatat:a) nama produk;b) tanggal dan waktu kegiatanpengisian;c) referen stasiun pengisian yangdigunakan;d) peralatan yang digunakan;e) nama dan rujukan spesifikasi darigas atau tiap gas dalam campuran;f) kegiatan pra-pengisian yangdilakukan (lihat Butir 33);g) jumlah dan ukuran tabung sebelumdan sesudah pengisian;h) nama operator pelaksana kegiatanpengisian;i) paraf operator pada tiap tahapkegiatan signifikan (kesiapan jalur,penerimaan tabung, pengosongantabung, dan sebagainya);j) parameter kunci yang diperlukanuntuk memastikan pengisiandilakukan dengan benar dan sesuaikondisi standar;k) hasil dari pengujian mutu dan dimana alat pengujian dikalibrasisebelum dilakukan pengujian,spesifikasi referen gas (referencegas specification) dan hasilkalibrasinya;l) hasil dari pemeriksaan yang sesuaiuntuk menjamin bahwa tabung telahdiisi;m) sampel label kode bets;n) tiap masalah atau kejadian yangtidak biasa secara rinci, dan tandatangan pengesahan untuk tiappenyimpangan terhadap instruksipengisian; dano) persetujuan, tanggal dan tandatangan supervisor yang bertanggungjawab untuk kegiatan pengisian.DOCUMENTATION13. Data included in the records for eachbatch of cylinders filled must ensure thateach filled cylinder is traceable tosignificant aspects of the relevant fillingoperations. As appropriate, the followingshould be entered:a) the name of the product;b) the date and the time of the fillingoperations;c) a reference to the filling stationused;d) equipment used;e) name and reference to thespecification of the gas or each gasin a mixture;f) pre-filling operations performed(see Section 33.);g) the quantity and size of cylindersbefore and after filling;h) the name of the person carrying outthe filling operation;i) the initials of the operators for eachsignificant step (line clearance,receipt of cylinders, emptying ofcylinders etc);j) key parameters that are needed toensure correct fill at standardconditions;k) the results of quality control testsand where test equipment iscalibrated before each test, thereference gas specification andcalibration check results;l) results of appropriate checks toensure the containers have beenfilled;m) a sample of the batch code label;n) details of any problems or unusualevents, and signed authorisation forany deviation from fillinginstructions; ando) to indicate agreement, the date andsignature of the supervisorresponsible for the filling operation.Edisi 2006 - 170 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal GasesPRODUKSI14 Semua tahap kritis dari prosespembuatan yang berbeda hendaklahdivalidasi.Produksi Produk Ruahan15 Gas ruahan untuk keperluan medis dapatdibuat secara sintesis kimia ataudiperoleh dari sumber alam dandilanjutkan dengan tahap pemurnian bilaperlu (misalnya pada pabrik pemisahanudara). Gas ini dapat dianggap sebagaiBahan Farmasi Aktif [ActivePharmaceutical Ingredients (API)] atauproduk farmasi ruahan sesuai dengankeputusan Otoritas Pengawasan Obat(OPO).16 Hendaklah tersedia dokumentasi yangmerinci kemurnian, komponen lain danimpuritas yang mungkin terdapat dalamsumber gas dan pada tahap pemurnian.Hendaklah tersedia diagram (Flow charts)untuk tiap proses yang berbeda.17 Seluruh tahap pemisahan dan pemurnianhendaklah didesain sedemikian rupa agardapat dioperasikan dengan efektivitasyang optimal. Misalnya, impuritas yangmungkin berpengaruh buruk terhadaptahap pemurnian hendaklah dihilangkansebelum tahap tersebut dilakukan.18 Tahap pemisahan dan pemurnianhendaklah divalidasi efektifitasnya dandipantau berdasarkan hasil validasi. Dimana perlu, pengawasan-selama-proseshendaklah dilakukan secara kontinuuntuk memantau proses. Perawatan danpenggantian komponen peralatan yangharus diganti, misalnya filter untukpemurnian, hendaklah berdasarkan hasilpemantauan dan validasi.19 Bila berlaku, batas suhu proseshendaklah ditetapkan dan pemantauanselama-proses hendaklah mencakuppengukuran suhu.PRODUCTION14. All critical steps in the differentmanufacturing processes should besubject to validation.Bulk Production15. Bulk gases intended for medicinal usecould be prepared by chemicalsynthesis or obtained from naturalresources followed by purificationsteps if necessary (as for example inan air separation plant). These gasescould be regarded as ActivePharmaceutical Ingredients (API) or asbulk pharmaceutical products asdecided by the International DrugRegulatory Authority (DRA).16. Documentation should be availablespecifying the purity, other componentsand possible impurities that may bepresent in the source gas and atpurification steps, as applicable. Flowcharts of each different process shouldbe available.17. All separation and purification stepsshould be designed to operate atoptimal effectiveness. For example,impurities that may adversely affect apurification step should be removedbefore this step is reached.18. Separation and purification stepsshould be validated for effectivenessand monitored according to the resultsof the validation. Where necessary, inprocesscontrols should includecontinuous analysis to monitor theprocess. Maintenance andreplacement of expendable equipmentcomponents, e.g. purification filters,should be based on the results ofmonitoring and validation.19. If applicable, limits for processtemperatures should be documentedand in-process monitoring shouldinclude temperature measurement.Edisi 2006 - 171 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal Gases20 Sistem komputerisasi yang digunakanuntuk mengendalikan atau memantauproses hendaklah divalidasi.21 Untuk proses kontinu, definisi dari satubets hendaklah ditetapkan dan dikaitkandengan analisis gas ruahan.22 Mutu dan impuritas hendaklah dipantausecara kontinu selama produksi gas.23 Air yang digunakan untuk pendinginanselama pengempaan udara, jikabersentuhan dengan gas medisinalhendaklah dipantau mutumikrobiologisnya.24 Seluruh kegiatan transfer gas medisinalcair termasuk pengendalian sebelumtransfer, dari tempat penyimpanan primerhendaklah mengikuti prosedur tertulisyang disiapkan untuk menghindaripencemaran. Jalur pipa transfer gashendaklah dilengkapi dengan katup satuarah (non-return valve) atau dengan caralain yang sesuai. Perhatian khusushendaklah diberikan pada penyemburan(purge) tiap sambungan fleksibel danpenautan selang dengan konektornya.25 Gas kiriman baru boleh ditambahkan ketangki penyimpanan gas ruahan yangberisi gas yang sama dari pengirimansebelumnya. Hasil pengujian dari sampelgas yang baru dikirim harus menunjukkanbahwa mutu gas tersebut dapat diterima.Sampel gas dapat diambil dari:a) gas yang dikirim sebelumditambahkan; ataub) dari tangki gas ruahan setelahditambahkan dan dicampur.26 Gas ruahan untuk pemakaian medishendaklah dinyatakan sebagai suatubets, diperiksa sesuai dengan monografifarmakope dan diluluskan untukpengisian.Pengisian dan Pelabelan27 Gas medisinal yang akan diisikanhendaklah ditetapkan nomor betsnya.20. Computer systems used in controllingor monitoring processes should bevalidated.21. For continuous processes, a definitionof a batch should be documented andrelated to the analysis of the bulk gas.22. Gas production should be continuouslymonitored for quality and impurities.23. Water used for cooling duringcompression of air should bemonitored for microbiological qualitywhen in contact with the medicinal gas.24. All the transfer operations, includingcontrols before transfers, of liquefiedgases from primary storage should bein accordance with written proceduresdesigned to avoid any contamination.The transfer line should be equippedwith a non-return valve or any othersuitable alternative. Particular attentionshould be paid to purge the flexibleconnections and to coupling hoses andconnectors.25. Deliveries of gas may be added to bulkstorage tanks containing the same gasfrom previous deliveries. The results ofa sample must show that the quality ofthe delivered gas is acceptable. Sucha sample could be taken from :a) the delivered gas before thedelivery is added; orb) from the bulk tank after addingand mixing.26. Bulk gases intended for medicinal useshould be defined as a batch,controlled in accordance with relevantpharmacopoeial monographs andreleased for filling.Filling and Labelling27. For filling of medicinal gases the batchshould be defined.Edisi 2006 - 172 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal Gases28 Pembersihan dan pembilasan alat sertapipa pengisian hendaklah mengikutiprosedur tetap serta diperiksa bahwabahan pembersih atau cemaran lainsudah hilang, sebelum jalur pengisiandiluluskan untuk dipakai.29 Tabung gas medisinal hendaklahmemenuhi persyaratan spesifikasi teknisyang sesuai. Setelah pengisian katuppengeluaran gas hendaklah diberi segelpengaman. Tabung gas hendaklahdiperlengkapi dengan katup yang dapatmenjaga agar tabung masih berisi sedikittekanan gas untuk mencegah terjadinyacemaran.30 Manifold untuk pengisian gas medisinaltermasuk tabung hendaklah dipakaihanya untuk satu jenis gas medisinal atausatu campuran gas medicinal (lihat butir7)Hendaklah memiliki sistem yang dapatmenjamin ketelusuran pemakaian tabungdan katup.31 Pembersihan dan pembilasan pipa sertaalat pengisian hendaklah dilakukansesuai prosedur tetap. Hal ini sangatpenting terutama setelah perawatan ataupenghentian sistem yang terintegrasi.Pemeriksaan terhadap tidak adanyacemaran hendaklah dilakukan sebelumjalur pengisian dinyatakan lulus untukdigunakan. Catatan ini hendaklahdisimpan.32 Sebelum pengisian hendaklah dilakukanpemeriksaan yang mencakup:a) pemeriksaan eksternal secara visualterhadap tiap katup dan tabung akanadanya penyok, noda bakar bekaslas, kerusakan lain, oli atau pelumas;b) pemeriksaan tiap sambungan katuptabung atau tangki kriogenis untukmemastikan bahwa sambungankatup ini adalah jenis yang tepatuntuk gas medisinal yang akandiisikan;c) pemeriksaan untuk memastikanbahwa tes hidrostatis telah dilakukansesuai dengan persyaratan.Tiap28. Cleaning and purging of filling equipmentand pipelines should follow writtenprocedures, and checks for the absenceof cleaning agents or other contaminantsshould be carried out before the line isreleased for use.29. Containers for medicinal gases shouldconform to appropriate technicalspecifications. Valve outlets should beequipped with tamper-evident seals afterfilling. Cylinders should preferably haveminimum pressure retention valves inorder to get adequate protection againstcontamination.30. The medicinal gases filling manifold aswell as the cylinders should be dedicatedto a single medicinal gas or to a givenmixture of medicinal gases (see alsoSection 7.). There should be a system inplace ensuring traceability of cylindersand valves.31. Cleaning and purging of filling equipmentand pipelines should be carried outaccording to written procedures. This isespecially important after maintenance orbreaches of system integrity. Checks forthe absence of contaminants should becarried out before the line is released foruse. Records should be maintained.32. Checks to be performed before fillingshould include:a) visual external inspection of eachvalve and container for dents, arcburns, other damage and oil orgrease;b) a check of each cylinder orcryogenic vessels valve connectionto determine that it is the proper typefor the particular medicinal gasinvolved;c) a check to determine that thehydrostatic test has been conductedas required.Edisi 2006 - 173 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas Medicinaltabung hendaklah diberi kode untukmenunjukkan tanggal pengujianhidrostatis terakhir; dand) pemeriksaan untuk memastikanbahwa tiap tabung diberi kode warnadan diberi label.33 Terhadap tabung gas hendaklahdilakukan pemeriksaan eksternal secaravisual jika:‣ tabung baru; dan‣ pada pengujian tekanan hidrostatisatau pengujian lain yang ekuivalen.34 Setelah katup ditautkan, katup hendaklahdijaga agar selalu dalam keadaantertutup untuk mencegah masuknyacemaran ke dalam tabung.35 Pemeriksaan yang dilakukan sebelumpengisian hendaklah mencakup:a) pemeriksaan untuk menentukanmasih ada sisa tekanan gas dalamtabung (>3 sampai 5 bar) untukmemastikan bahwa tabung tidakkosong;b) tabung tanpa tekanan gas sisahendaklah dipisahkan untukdilakukan tindakan tambahan untukmemastikan bahwa tabung tidaktercemar air atau cemaran lain.Tindakan ini meliputi pembersihandengan metode yang telah divalidasiatau dengan pemeriksaan secaravisual sesuai justifikasi;c) memastikan bahwa semua label betsdan label lain yang rusak sudahdihilangkan;d) pemeriksaan eksternal secara visualterhadap tiap katup dan tabung akanadanya penyok, noda bakar bekaslas, kerusakan lain, oli atau pelumas;tabung hendaklah dibersihkan,diperiksa dan dirawat dengan benar;e) pemeriksaan tiap sambungan katuptabung atau tangki kriogenis untukmemastikan bahwa sambungankatup ini adalah jenis yang tepatuntuk gas medisinal yang akandiisikan;f) pemeriksaan “kode tanggalpemeriksaan” pada tabung untukAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal GasesEach cylinder should be coded toshow the date of the last hydrostatictest; andd) a check to determine that eachcontainer is colour-coded andlabelled.33. Cylinders should be subject to an visualexternal inspection when:‣ they are new; and‣ in connection with any hydrostaticpressure test or equivalent test.34. After fitting of the valve, the valve shouldbe maintained in a closed position toprevent any contamination from enteringthe cylinder.35. Checks to be performed before fillingshould include:a) a check to determine the residualpressure (>3 to 5 bar) to ensure thatthe cylinder is not emptied;b) cylinders with no residual pressureshould be put aside for additionalmeasures to make sure they are notcontaminated with water or othercontaminants. These could includecleaning with validated methods orvisual inspection as justified;c) assuring that all batch labels andother labels if damaged have beenremoved;d) visual external inspection of eachvalve and container for dents, arcburns, debris, other damage andcontamination with oil or grease;cylinders should be cleaned, testedand maintained in an appropriatemanner;e) a check of each cylinder or cryogenicvessel valve connection to determinethat it is the proper type for theparticular medicinal gas involved;f) a check of the cylinder “test codedate” to determine that theEdisi 2006 - 174 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas Medicinalmengetahui bahwa pemeriksaantekanan hidrostatis ataupemeriksaan lain yang ekivalen telahdilakukan dan masih berlaku sesuaidengan pedoman nasional atauinternasional; dang) pemeriksaan untuk memastikanbahwa setiap wadah diberi kodewarna sesuai dengan standar yangrelevan.36 Tabung kembalian yang akan diisi ulanghendaklah disiapkan dengan sangat hatihatiuntuk memperkecil risikopencemaran. Batas maksimum teoritisimpuritas untuk gas bertekanan adalah500 ppm v/v untuk tekanan pengisiansebesar 200 bar (dan ekivalennya untuktekanan pengisian yang lain).37 Penyiapan tabung dapat dilakukansebagai berikut :‣ gas yang tersisa dalam tabunghendaklah dikeluarkan secara vakum(sekurang-kurangnya tekanan absolutgas tersisa 150 millibar), atau‣ pelepasan tekanan (Blowing down)tiap tabung, dilanjutkan denganpembilasan yang metodenyatervalidasi (tekanan parsial minimal 7bar kemudian tekanan diturunkan).38 Untuk tabung yang dilengkapi dengankatup tekanan sisa (positif), satu kalipengosongan dengan vakum hingga 150millibar sudah cukup apabila tekanan sisapositif. Sebagai alternatif, analisis secaramenyeluruh terhadap sisa gas hendaklahdilakukan untuk tiap tabung.39 Hendaklah dilakukan pemeriksaan yangsesuai untuk memastikan bahwa wadahtelah terisi. Salah satu indikasi untukmemastikan bahwa pengisian berjalanbaik adalah tabung bagian luar akanterasa hangat bila disentuh.40 Tiap tabung hendaklah diberi label dankode warna. Penandaan nomor betsdan/atau tanggal pengisian sertadaluwarsa dapat dilakukan pada labelterpisah.Annex 3 - Manufacture ofMedicinal Gaseshydrostatic pressure test orequivalent test has been conductedand still is valid as required bynational or internationalguidelines;andg) a check to determine that eachcontainer is colour-coded accordingto the relevant standard.36. Cylinders which have been returned forrefilling should be prepared with greatcare in order to minimise risks forcontamination. For compressed gases amaximum theoretical impurity of 500 ppmv/v should be obtained for a fillingpressure of 200 bar (and equivalent forother filling pressures).37. Cylinders could be prepared as follows:‣ any gas remaining in the cylindersshould be removed by evacuating thecontainer (at least to a remainingabsolute pressure of 150 millibar) or‣ by blowing down each container,followed by purging using validatedmethods (partial pressurisation atleast to 7 bar and then blowingdown).38. For cylinders equipped with residual(positive) pressure valves, oneevacuation under vacuum at 150 millibaris sufficient if the pressure is positive. Asan alternative, full analysis of theremaining gas should be carried out foreach individual container.39. There should be appropriate checks toensure that containers have been filled.An indication that it is filling properly couldbe to ensure that the exterior of thecylinder is warm by touching it lightlyduring filling.40. Each cylinder should be labelled andcolour-coded. The batch number and/orfilling date and expiry date may be on aseparate label.Edisi 2006 - 175 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal GasesPENGAWASAN MUTU41 Mutu air yang digunakan untuk pengujiantekanan hidrostatis hendaklah minimalsesuai dengan mutu air minum dandipantau secara rutin terhadap cemaranmikroba.42 Tiap gas medisinal hendaklah diuji dandiluluskan sesuai spesifikasinya. Sebagaitambahan, tiap gas medisinal hendaklahdiuji lengkap sesuai dengan persyaratanfarmakope dengan frekuensi yangmemadai untuk memastikan persyaratanselalu dipenuhi.43 Gas ruahan hendaklah diluluskansebelum diisikan. (lihat Butir 26.).44 Jika satu jenis gas medisinal akandiisikan melalui manifold multi-silinder,setidaknya satu tabung produk darimanifold pengisi hendaklah dilakukanpengujian terhadap identitas, kadar danbila perlu kadar airnya tiap kalipenggantian tabung dari manifold.45 Dalam hal satu jenis gas medisinaldiisikan ke dalam tabung satu persatupada suatu waktu, maka paling sedikitsatu tabung, dari setiap siklus pengisianyang tidak terputus-putus, hendaklahdiperiksa identitas dan kadarnya. Contohsiklus pengisian yang tidak terputus-putusadalah satu giliran (shift) produksi denganpetugas, peralatan dan satu bets gasruahan.46 Dalam hal gas medisinal diproduksidengan mencampurkan dua atau lebihjenis gas yang berbeda ke dalam tabungdengan menggunakan satu manifold,minimal satu tabung dari manifold pengisidari satu siklus pengisian hendaklah diujiidentitas, kadar dan bila perlu kadar airdari tiap komponen gas serta identitasdari gas sisa yang terdapat dalamcampuran gas. Jika tabung diisi satupersatu, tiap tabung hendaklah diujiterhadap identitas dan kadar dari seluruhkomponen gas dan minimal satu tabungdari tiap siklus pengisian yang tidakQUALITY CONTROL41. Water used for hydrostatic pressuretesting should be at least of drinkingwater quality and monitored routinely formicrobiological contamination.42. Each medicinal gas should be testedand released according to itsspecifications. In addition, eachmedicinal gas should be tested to fullrelevant pharmacopoeial requirementsat sufficient frequency to assure ongoingcompliance.43. The bulk gas supply should be releasedfor filling. (see Section 26.)44. In the case of a single medicinal gasfilled via a multi-cylinder manifold, atleast one cylinder of product from eachmanifold filling should be tested foridentity, assay and if necessary watercontent each time the cylinders arechanged on the manifold.45. In the case of a single medicinal gasfilled into cylinders one at a time byindividual filling operations, at least onecylinder of each uninterrupted fillingcycle should be tested for identity andassay. An example of an uninterruptedfilling operation cycle is one shift'sproduction using the same personnel,equipment, and batch of bulk gas.46. In the case of a medicinal gas producedby mixing two or more different gases ina cylinder from the same manifold, atleast one cylinder from each manifoldfilling operation cycle should be testedfor identity, assay and if necessary watercontent of all of the component gasesand for identity of the balance gas in themixture. When cylinders are filledindividually, every cylinder should betested for identity and assay of all of thecomponent gases and at least onecylinder of each uninterrupted fillingcycle should be tested for identity of theEdisi 2006 - 176 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas Medicinalterputus-putus hendaklah diuji identitasgas sisa yang terdapat dalam campurangas.47 Jika gas dicampur in-line sebelumpengisian (misalnya campuran nitrogenoksida/ oksigen), perlu dilakukan analisissecara kontinu dari campuran gas yangsedang diisikan.48 Jika satu tabung diisi lebih dari satumacam gas, hendaklah dipastikan bahwaproses pengisian akan menghasilkancampuran gas yang benar dan homogendalam tiap tabung.49 Tiap tabung yang sudah diisi hendaklahdiperiksa terhadap kebocoran dengancara yang sesuai sebelum diberi segelpengaman. Jika dilakukan pengambilansampel dan pengujian, pemeriksaankebocoran hendaklah dilakukan setelahpengujian selesai.50 Dalam hal gas kriogenis diisikan kedalam “tangki kriogenis rumah tangga”(cryogenic home vessel) yang akandikirim kepada pengguna, maka tiaptangki hendaklah diperiksa terhadapidentitas dan kadarnya.51 Jika tangki kriogenis yang ada di lokasipelanggan akan diisi ulang di tempatnyasendiri dengan menggunakan tangkipengiriman yang mobil, maka sampeltidak perlu diambil setelah pengisiandengan syarat perusahaan pengisian gasmemberikan sertifikat analisis sampelyang diambil dari tangki pengirimantersebut. Tangki kriogenis yang disimpanoleh pelanggan hendaklah diperiksasecara berkala untuk memastikan bahwaisinya memenuhi persyaratan farmakope.52 Sampel pertinggal tidak diperlukankecuali jika ditentukan lain.Annex 3 - Manufacture ofMedicinal Gasesbalance gas in the mixture.47. When gases are mixed in-line beforefilling (e.g. nitrous oxide/oxygenmixture), continuous analysis of themixture being filled is required.48. When a cylinder is filled with more thanone gas, the filling process must ensurethat the gases are correctly mixed inevery cylinder and are fullyhomogeneous.49. Each filled cylinder should be tested forleaks using an appropriate method, priorto fitting the tamper evident seal. Wheresampling and testing is carried out theleak test should be completed aftertesting.50. In the case of cryogenic gas filled intocryogenic home vessels for delivery tousers, each vessel should be tested foridentity and assay.51. Cryogenic vessels which are retained bycustomers and where the medicinal gasis refilled in place from dedicated mobiledelivery tanks need not be sampled afterfilling provided the filling companydelivers a certificate of analysis for asample taken from the mobile deliverytank. Cryogenic vessels retained bycustomers should be periodically testedto confirm that the contents comply withpharmacopoeial requirements.52. Retained samples are not required,unless otherwise specified.PENYIMPANAN DAN PELULUSAN53 Tiap tabung yang telah diisi hendaklahdikarantina hingga diluluskan olehpersonil yang berwenang.STORAGE AND RELEASE53. Filled cylinders should be held inquarantine until released by theauthorized person.Edisi 2006 - 177 - 2006 Edition

Aneks 3 - Pembuatan Gas MedicinalAnnex 3 - Manufacture ofMedicinal Gases54 Tabung gas hendaklah disimpan dibawah naungan dan tidak terpapar suhutinggi. Area penyimpanan hendaklahbersih, kering, berventilasi baik danbebas dari bahan mudah terbakar untukmemastikan tabung dalam keadaanbersih sampai penggunaannya.55 Penyimpanan hendaklah diatur agar adapemisahan untuk masing-masing jenisgas yang berbeda, untuk tabung berisidan tabung kosong serta untukmemungkinkan perputaran stok pertamamasuk-pertama keluar (FIFO).56 Tabung gas hendaklah terlindung darikondisi cuaca yang merugikan selamatransportasi. Kondisi khususpenyimpanan dan selama transportasihendaklah disediakan untuk campurangas karena dalam kondisi beku dapatterjadi pemisahan.54. Gas cylinders should be stored undercoverand not be subjected to extremesof temperature. Storage areas should beclean, dry, well ventilated and free ofcombustible materials to ensure thatcylinders remain clean up to the time ofuse.55. Storage arrangements should permitsegregation of different gases and offull/empty cylinders and permit rotationof stock on a first in – first out (FIFO)basis.56. Gas cylinders should be protected fromadverse weather conditions duringtransportation. Specific conditions forstorage and transportation should beemployed for gas mixtures for whichphase separation occurs on freezing.Edisi 2006 - 178 - 2006 Edition

ANEKS 4PEMBUATAN INHALASIDOSIS TERUKURBERTEKANAN(AEROSOL)ANNEX 4MANUFACTURE OFPRESSURIZED METEREDDOSE INHALER(AEROSOL)PRINSIPPembuatan aerosol memerlukanpertimbangan khusus karena sifat alami daribentuk sediaan ini. Pembuatan hendaklahdilakukan dalam kondisi yang dapat menekansekecil mungkin pencemaran mikroba danpartikulat di dalam kondisi ruangan terkendali(misalnya suhu dan kelembaban rendah).Ada dua jenis metode pembuatan danpengisian yang umum dilakukan pada saat iniyaitu:a) Proses pengisian-ganda (pengisian dengantekanan). Untuk produksi bentuk ini, bahanberkhasiat disuspensikan dalam propelanbertitik didih tinggi, kemudian diisikan kedalam wadah, ditutup dengan katup,kemudian melalui katup diisikan propelanlain yang bertitik didih rendah. Suspensibahan berkhasiat dalam propelan dijagapada suhu rendah untuk mengurangikehilangan akibat penguapan, danb) Proses pengisian–tunggal (pengisiandingin). Bahan berkhasiat disuspensikandalam suatu campuran propelan, kemudiandijaga pada tekanan tinggi atau pada suhurendah atau kedua-duanya. Suspensi inikemudian diisikan langsung ke dalamwadah dengan satu kali pengisian.PRINCIPLEThe manufacture of pressurized metereddose inhaler (aerosol) requires specialconsideration because of the particularnature of this form of product. It should bedone under conditions which minimizemicrobial and particulate contamination andcontrolled room condition (e.g. lowtemperature and low humidity).There are presently two commonmanufacturing and filling methods as follow:a) Two-shot filling process (pressurefilling). The active ingredient issuspended in a high boiling pointpropellant, the dose is put into thecontainer, the valve is crimped on andthe lower boiling point propellant isinjected through the valve stem to makeup the finished product. The suspensionof active ingredient in propellant is keptcool to reduce evaporation loss; andb) One-shot filling process (cold filling).The active ingredient is suspended in amixture of propellants and held eitherunder high pressure or at a lowtemperature, or both. The suspensionis then filled directly into the containerin one shot.BANGUNAN , FASILITAS DANPERALATAN1 Pembuatan dan pengisian hendaklahsedapat mungkin dilakukan dengansistem tertutup.2 Jika produk atau komponen yang bersihterpapar udara, maka udara yang masukPREMISES AND EQUIPMENT1. Manufacture and filling should becarried out as far as possible in aclosed system.2. Where products or clean componentsare exposed, the area should be fedEdisi 2006 - 179 - 2006 Edition

Aneks 4 - Pembuatan Inhalasi Dosis TerukurBertekanan (Aerosol)ke dalam ruangan hendaklah disaringserta memenuhi persyaratan kelaskebersihan D dan jalan masuk keruangan hendaklah melalui ruangpenyangga.3 Suhu dan kelembaban ruang pembuatandan pengisian hendaklah dikendalikansedemikian rupa untuk mencegahkondensasi dan penguapan propelan.4 Jika berat jenis propelan yangdigunakan lebih besar dari udara,hendaklah disediakan penghisap udaradi dekat lantai.5 Hendaklah berhati-hati jika menggunakanpropelan yang mudah terbakar. Untukmencegah ledakan api, hendaklahtersedia ruangan dan peralatan yangtahan ledakan.Annex 4 – Manuacture of PressurizedMetered Dose Inhaler(Aerosol)with filtered air, should comply with therequirements of at least a Grade Denvironment and should be enteredthrough airlocks.3. Temperature and humidity ofmanufacturing and filling room shouldbe controlled in such a way toprevent condensation and propellantevaporation.4. When density of propellant used isheavier than air, floor suction shouldbe provided.5. Care should be taken when usinginflammable propellant to avoid fireexplosion, therefore explosion proofroom condition and equipmentshould be provided.PRODUKSI DAN PENGAWASAN MUTU6 Katup aerosol terukur merupakan suatukonstruksi yang lebih kompleksdibandingkan dengan kebanyakankomponen farmasi lain. Spesifikasi,pengambilan sampel dan pengujianhendaklah disesuaikan dengan keadaanini. Oleh karena itu sangatlah pentingdilakukan audit sistem pemastian mututerhadap produsen katup.7 Katup aerosol berperan penting untukmendapatkan bentuk aerosol dan dosisyang tepat oleh karena itu hendaklahdivalidasi.8 Wadah dan katup hendaklah dibersihkanuntuk memastikan tidak adanya sisacemaran seperti bahan pembantuoperasional (misal: pelumas) ataucemaran mikroba.9 Wadah dan katup yang telah dibersihkanhendaklah selalu disimpan di dalamwadah yang bersih dan tertutup danselalu dicegah terhadap pencemaranselama penanganan selanjutnya. Wadahhendaklah disediakan di jalur pengisianPRODUCTION AND QUALITY CONTROL6. Metering valves for aerosol are amore complex engineering than mostpharmaceutical components.Specifications, sampling and testingshould be appropriate for thissituation. Auditing the QualityAssurance system of themanufacturer is of particularimportance.7. Aerosol valves are of importance indelivering the correct form anddosage, therefore they should bevalidated.8. Containers and valves should becleaned to ensure the absence ofcontaminants such as fabricationaids (e.g. lubricants) or unduemicrobial contaminants.9. The cleaned containers and valvesshould be kept in clean, closedcontainers and precautions should betaken to prevent contaminationduring subsequent handling.Containers should be provided to theEdisi 2006 - 180 - 2006 Edition

Aneks 4 - Pembuatan Inhalasi Dosis TerukurBertekanan (Aerosol)dalam keadaan bersih atau dibersihkandi tempat (on-line) segera sebelumdilakukan proses pengisian.10 Seluruh propelan ( bentuk cair atau gas )hendaklah disaring untukmenghilangkan partikel yang lebih besardari 0,2 mikron.11 Hendaklah dijaga agar suspensi selaluhomogen sejak dari awal hingga selesaiproses pengisian.12 Untuk mencegah masuknya kelembabanke dalam produk, ujung saluran pengisianhendaklah selalu dibilas (purged) dengangas nitrogen kering atau udara keringatau tindakan lain.13 Tangki dan alat lain hendaklahdibersihkan sesuai prosedurpembersihan yang telah divalidasi untukmemastikan bebas dari cemaran.14 Hanya tangki serta alat yang bersih dankering saja yang boleh digunakan.15 Jika dilakukan proses pengisian ganda,perlu dipastikan bahwa kedua pengisianmenghasilkan berat yang benar untukmemperoleh komposisi yang benar.Untuk tujuan ini pemeriksaan berat 100% pada tiap tahap sangat dianjurkan.16 Tiap wadah terisi hendaklah diperiksaterhadap kebocoran.17 Uji kebocoran hendaklah dilakukansedemikian rupa untuk mencegahcemaran mikroba atau sisa kelembaban.18 Uji fungsi katup hendaklah dilakukanterhadap tiap wadah terisi setelahdisimpan dalam waktu tertentu.Annex 4 – Manuacture of PressurizedMetered Dose Inhaler(Aerosol)filling line in a clean condition orcleaned on line immediately beforefilling.10. All fluids (e.g. liquid or gaseouspropellants) should be filtered toremove particles greater than 0.2micron.11. Precautions should be taken toensure uniformity of suspensions atthe point of fill throughout the fillingprocess.12. In order to prevent the introduction ofmoisture into the product, the fillingstation should be continuouslypurged with dry nitrogen or dry air orother measures instead.13. Vessel and apparatus should becleaned using a validated procedureappropriate to the use of the productto ensure the absence of anycontaminants.14. Only clean and dry vessel andapparatus should be used.15. When a two-shot filling process isused, it is necessary to ensure thatboth shots are of the correct weightin order to achieve the correctcomposition. For this purpose, 100 %weight checking at each stage isoften desirable.16. Each filled container should bechecked against any leakage.17. This leakage test should be performedin a way which avoids microbialcontamination or residual moisture.18. A valve function test should beperformed on each filled containerafter sufficient time of storage.Edisi 2006 - 181 - 2006 Edition

ANEKS 5PEMBUATANPRODUK DARAHANNEX 5MANUFACTURE OFBLOOD PRODUCTSPRINSIPUntuk produk farmasi biologis yang diperolehdari darah atau plasma manusia (produkdarah), bahan awal mencakup bahan sumberyaitu sel atau cairan termasuk darah atauplasma. Produk darah memiliki sifat khusustertentu yang disebabkan oleh sifat biologisdari bahan sumber. Misalnya, agens penularpenyakit, terutama virus, dapat mengkontaminasi bahan sumber. Oleh sebab itukeamanan produk darah tergantung padapengendalian bahan sumber dan asal-usulnyaserta pada prosedur pembuatan lanjutan,termasuk penghilangan dan inaktivasi virus.Bab-bab umum Pedoman CPOB berlaku jugabagi produk darah, kecuali dinyatakan lain.Beberapa Aneks dapat juga berlaku,misalnya Pembuatan Produk Steril,penggunaan radiasi ionisasi dalampembuatan obat, Pembuatan Produk Biologidan Sistem Komputerisasi.Karena mutu produk jadi dipengaruhi seluruhlangkah pembuatannya, termasukpengambilan (collection) darah dan plasma,maka semua kegiatan hendaklahdilaksanakan menurut sistem Pemastian Mutuyang sesuai dan CPOB.Tindakan yang diperlukan hendaklah diambiluntuk menghindarkan penularan penyakitinfeksi dan persyaratan farmakope(monografi) yang relevan mengenai plasmauntuk fraksinasi dan produk jadi yangdiperoleh dari darah atau plasma manusiahendaklah diberlakukan. Tindakan inihendaklah juga meliputi pedoman lain danpedoman World Health Organisation (WHO)yang relevan.PRINCIPLEFor biological pharmaceutical productsderived from human blood or plasma (bloodproducts), starting materials include thesource materials such as cells or fluidsincluding blood or plasma. Blood productshave certain special features arising from thebiological nature of the source material. Forexample, disease-transmitting agents,especially viruses, may contaminate thesource material. The safety of these productsrelies therefore on the control of sourcematerials and their origin as well as on thesubsequent manufacturing procedures,including virus removal and inactivation.The general chapters of the GMP Guidelinesapply to blood products, unless otherwisestated. Some of the Annexes may alsoapply, e.g. Manufacture of SterilePharmaceutical Products, use of ionizingradiation in the manufacture ofpharmaceutical products, Manufacture ofBiological Products and ComputerizedSystems.Since the quality of the final products isaffected by all the steps in their manufacture,including the collection of blood or plasma,all operations should therefore be done inaccordance with an appropriate system ofQuality Assurance and current GoodManufacturing Practices.Necessary measures shall be taken toprevent the transmission of infectiousdiseases and the relevant pharmacopoeialrequirements (monographs) regardingplasma for fractionation and pharmaceuticalproducts derived from human blood orplasma shall be applicable. These measuresshall also comprise other relevant guidelinesand the World Health Organisation.Edisi 2006 - 182 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood ProductsPersyaratan Aneks ini berlaku bagi produkjadi yang berasal dari darah dan plasmamanusia. Persyaratan ini tidak mencakupkomponen darah yang digunakan dalampengobatan dengan transfusi. Namun, banyakdari persyaratan ini juga berlaku bagikomponen darah dan lembaga pemerintahyang berwenang dapat menuntut pemenuhanterhadap persyaratan yang dicakup dalamAneks ini.The provisions of this Annex apply topharmaceutical products derived from humanblood and plasma. They do not cover bloodcomponents used in transfusion medicine.However many of these provisions may beapplicable to such components andcompetent authorities may requirecompliance with them.MANAJEMEN MUTU1 Pemastian Mutu hendaklah meliputisemua tahap untuk mencapai produk jadi,yaitu mulai pengambilan [termasukseleksi donor, kantong darah, larutanantikoagulan dan perangkat tes (test kit)]hingga penyimpanan, transpor,pengolahan, pengawasan mutu danpengiriman produk jadi, semua menurutteks yang tercantum dalam Prinsip padaawal Aneks ini.2 Seluruh persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 1 dari Pedoman ini.QUALITY MANAGEMENT1. Quality Assurance should cover allstages leading to the finished product,from collection (including donorselection, blood bags, anticoagulantsolutions and test kits) to storage,transport, processing, quality control anddelivery of the finished product, all inaccordance with the texts referred tounder Principle at the beginning of thisAnnex.2. All other requirements should conform toChapter 1 of these Guidelines.PERSONIL DAN PELATIHAN3 Pembentukan dan penjagaan sistempemastian mutu yang memuaskan danpembuatan produk yang benartergantung pada kehandalan personil.Oleh sebab itu hendaklah hanya personilkompeten yang melaksanakan semuatugas sesuai prosedur yang terdokumentasi.4 Bidang tanggung jawab dan gariskewenangan personil kunci hendaklahtergambar pada bagan organisasi.5 Nama dan uraian tugas personil kuncihendaklah didokumentasi.6 Personil hendaklah menunjukan kompetensinyadalam melaksanakan tugasyang diberikan kepadanya.7 Personil kunci hendaklah mempunyaiPERSONNEL AND TRAINING3. The establishment and maintenance ofa satisfactory system of qualityassurance and the correct manufactureof product relies upon people. For thisreason there should be competentpersonnel to carry out all tasks inaccordance with documentedprocedures.4. Areas of responsibility and lines ofauthority of key personnel should beidentifiable on an organizational chart.5. The names and job descriptions of keypersonnel should be documented.6. Personnel should be shown to becompetent in their assigned duties.7. Key personnel should have adequateEdisi 2006 - 183 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahkewenangan yang memadai untukmelaksanakan tanggung jawabnya.Hendaklah personil yang sesuai mewakilipersonil kunci pada ketidakhadirannyauntuk melaksanakan tugas danfungsinya.8 Hendaklah tidak ada tanggung jawabyang tidak jelas atau tumpang tindih yangmenimbulkan konflik dalam pelaksanaanCPOB. Tanggung jawab yang diserahkanpada tiap personil hendaklah tidakmengurangi efektivitas pelaksanaan daritugas yang diberikan.9 Personil kunci yang bertanggung jawabdalam mengelola dan mengawasipembuatan, pemastian mutu danpengawasan mutu, hendaklah memilikikompetensi yang diperlukan untukmenjamin bahwa produk darah yangdihasilkan memenuhi standar danspesifikasi yang dipersyaratkan secarakonsisten.10 Pelatihan dan program pengembanganpersonil hendaklah dikembangkan sesuaikebutuhan yang diidentifikasi. Program inihendaklah didokumentasi dan meliputipelatihan berlanjut dan pelatihanpenyegaran.11 Hendaklah tersedia mekanisme formaluntuk menentukan kompetensi pelatihdan penilai internal yang masing-masingdapat memberikan pelatihan dan menilaikompetensi yang dilatih.12 Bagi personil di unit yang terletak jauhdari lokasi lembaga yang memiliki izin,yaitu yang melakukan suatu tahappembuatan, hendaklah tersediadokumentasi yang dapat menunjukkanbahwa cara kerja yang dilaksanakanterkendali dan dapat diterima olehlembaga yang memiliki izin.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productsauthority to discharge theirresponsibilities. Suitable persons shouldbe deputized to carry out the duties andfunctions of key personnel in theirabsence.8. There should be no unexplained orconflicting overlaps in the responsibilitiesof those concerned with GMP. Theresponsibilities placed upon any oneperson should not compromise theeffective execution of assigned duties.9. The key personnel, responsible formanaging and supervising production,quality assurance and quality control,should have the necessarycompetencies to ensure that the bloodproducts meet the required standardsand specifications consistently.10. Training and development programsshould be developed in accordance withidentified needs. Programs should bedocumented and include on-goingtraining and refresher training.11. There should be a formal mechanism fordetermining the competency of theworkplace trainer and assessor todeliver training and assess thecompetency of the trainee.12. For personnel at sites remote from thelicensed site, who undertake a step inmanufacture, there should bedocumentation to demonstrate that thework practice(s) undertaken are underthe control of, and acceptable to, thelicensed site.PENGAMBILAN DARAH DAN PLASMA13 Kontrak standar diperlukan antarapembuat produk darah dan unit/lembagapengambilan darah/plasma atauBLOOD AND PLASMA COLLECTION13. A standard contract is requiredbetween the manufacturer of the bloodproducts and the blood/plasmaEdisi 2006 - 184 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahorganisasi yang bertanggung jawab untukmelakukan pengambilan darah/plasma.14 Bangunan dan fasilitas yang digunakanuntuk melakukan pengambilan darahatau plasma hendaklah memiliki ukuran,konstruksi dan lokasi yang sesuai untukdapat menjalankan kegiatan,pembersihan dan perawatan yang benar.Pengambilan, pemrosesan dan pengujiandarah dan plasma hendaklah tidakdilakukan di dalam area yang sama.Hendaklah tersedia fasilitas yang sesuaiuntuk mewawancarai donor agarwawancara dapat dilakukan secarapribadi.15 Peralatan pengambilan dan pengujianhendaklah didesain, dikualifikasi dandirawat agar sesuai dengan tujuanpenggunaannya dan tidak menimbulkanbahaya. Perawatan dan kalibrasihendaklah dilakukan secara teratur dandidokumentasikan menurut proseduryang disediakan.16 Tiap donor harus diidentifikasi secarapositif pada saat penerimaan dan sekalilagi sebelum dilakukan venepuncture.17 Metode yang digunakan untukmendesinfeksi kulit donor hendaklahdinyatakan dengan jelas dan terbuktiefektif. Kepatuhan pada metode inihendaklah dijaga.18 Label nomor donasi harus diperiksakembali secara independen untukmemastikan bahwa label pada kemasandarah, tube sampel dan catatan donasiadalah identis.19 Kantong darah dan sistem aferesishendaklah diperiksa apakah adakerusakan atau pencemaran sebelumdigunakan untuk mengambil darah atauplasma. Untuk memastikanketertelusuran, nomor bets kantong darahdan sistem aferesis hendaklah dicatat.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productscollection establishment ororganization responsible for collection.14. The premises used for the collection ofblood or plasma should be of suitablesize, construction and location tofacilitate their proper operation,cleaning and maintenance. Collection,processing and testing of blood andplasma should not be performed in thesame area. There should be suitabledonor interview facilities so that theseinterviews are carried out in private.15. Collection and testing equipmentshould be designed, qualified andmaintained to suit its intended purposeand should not present any hazard.Regular maintenance and calibrationshould be carried out and documentedaccording to established procedures.16. Each donor must be positivelyidentified at reception and again beforevenepuncture.17. The method used to disinfect the skinof the donor should be clearly definedand shown to be effective. Adherenceto that method should then bemaintained.18. Donation number labels must be recheckedindependently to ensure thatthose on blood packs, sample tubesand donation records are identical.19. Blood bag and apheresis systemsshould be inspected for damage orcontamination before being used tocollect blood or plasma. In order toensure traceability, the batch numberof blood bags and apheresis systemsshould be recorded.Edisi 2006 - 185 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahUJI SCREENING UNTUK SCREENINGPENANDA INFEKSI20 Donor darah hendaklah diuji pada tiapdonasi terhadap antibodi HIV –1/ HIV -2,antibodi HCV, sifilis dan HBsAg.21 Darah dan komponen darah hendaklahdiuji terhadap agens infeksi atau penanda(marker) lain sesuai persyaratan instansikesehatan pemerintah yang kompeten/berwenang. Daftar ini hendaklah dinilaikembali secara teratur sesuaipengetahuan baru, perubahan prevalensipenyakit dalam masyarakat danketersediaan metode pengujian baruterhadap penanda serologi.22 Apabila darah dan komponen darahmengalami pengujian screening reaktiftunggal, sampel awal hendaklah diujikembali dalam duplikat sesuaipersyaratan instansi kesehatanpemerintah yang kompeten/berwenang.23 Darah dan komponen darah yang diujiberulang kali reaktif terhadap segala ujiscreening serologi infeksi standar, yaituanti-HIV, HbsAg, sifilis dan / atau antiHCV, hendaklah dipisahkan daripenggunaan untuk terapi.Darah/komponen darah hendaklah dilabelsebagai reaktif dan disimpan terpisahatau dimusnahkan.24 Kriteria pelulusan dan penolakan hasil ujihendaklah dirinci dalam prosedur.25 Sampel untuk keperluan uji ulang tiapdonasi hendaklah disimpan dalamkeadaan beku selama minimal dua tahunsetelah pengambilan.Annex 5 – Manufacture ofBlood ProductsSCREENING TESTS FOR INFECTIOUSSCREENING MARKERS20. Blood donors should be tested at eachdonation for antibodies to HIV-1/ HIV-2, for antibodies to HCV, Syphilis andfor HBsAg.21. Blood and blood components shouldbe tested for other infectious agents ormarkers as required by the CompetentHealth Authority. The list should beregularly reassessed according to newknowledge, changes in diseaseprevalence in the population and theavailability of new tests for serologicalmarkers.22. Where blood and blood componentshave had a single reactive screeningtest, the original sample should beretested in duplicate according to theCompetent Health Authorityrequirements.23. Blood and blood components testedrepeatedly reactive in any of thestandard infection serology screeningtests, i.e. anti-HIV, HBsAg, Syphilisand / or anti-HCV, should be excludedfrom therapeutic use. They should belabelled as reactive and storedseparately or destroyed.24. The acceptance and rejection criteriafor test results should be detailed in aprocedure.25. Samples to allow retesting should beretained from each donation, in thefrozen state, for at least 2 years aftercollection.KETERTELUSURAN DAN TINDAKANPASCA PENGAMBILAN26 Meskipun kerahasiaan penuh harusdijaga, namun harus tersedia sistemyang memungkinkan penelusuran ke tiapdonasi, baik mulai dari donor maupunTRACEABILITY AND POST COLLECTIONMEASURES26. While fully respecting confidentiality,there must be a system in place whichenables the path taken by eachdonation to be traced, both forwardEdisi 2006 - 186 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahdari produk jadi, termasuk pelanggan (rumah sakit atau pelayan kesehatan).Umumnya pelanggan bertanggung jawabuntukmengidentifikasipenerima/pengguna produk akhir.27 Tindakan pasca-pengambilan: prosedurtetap yang menguraikan sistem informasitimbal-balik antara unit/lembaga pengamilandarah/plasma dan fasilitas pembuat /fraksionasi hendaklah disiapkansedemikian rupa sehingga mereka dapatsaling memberi informasi bila, setelahdonasi:a) ditemukan bahwa donor tidakmemenuhi kriteria kesehatan donoryang relevan;b) pada donasi berikut dari donor, yangsebelumnya ditemukan negatif untukpenanda viral, ditemukan positifuntuk segala penanda viral;c) ditemukan bahwa pengujianterhadap penanda viral tidakdilakukan menurut prosedur yangdisetujui;d) donor terjangkit penyakit infeksi yangdisebabkan agens yang berpotensimenyebar melalui produk berasaldari plasma (HBV, HCV, HAV danvirus hepatitis non-A, non-B dan non-C, HIV 1 dan HIV 2 serta agens lainyang diketahui saat ini);e) donor mengidap penyakitCreutzfeldt-Jakob ( CJD atau vCJD);danf) penerima/pengguna darah ataukomponen darah menderita infeksipasca-transfusi / infusi yangberkaitan dengan atau dapatditelusuri balik kepada donor.Prosedur yang harus dijalankan bilaterjadi kasus tersebut di atashendaklah didokumentasikan dalamprosedur tetap. Tinjauan-kebelakang(look-back) hendaklahmeliputi penelusuran ke belakangdari donasi sebelumnya selamapaling sedikit enam bulan sebelumdonasi negatif terakhir. Bila salahsatu hal di atas terjadi, penilaianAnnex 5 – Manufacture ofBlood Productsfrom the donor and back from thefinished product, including thecustomer (hospital or health careprofessional). It is normally theresponsibility of this customer toidentify the recipient.27. Post-collection measures: a standardoperating procedure describing themutual information system between theblood/plasma collection establishmentand the manufacturing/fractionationfacility should be set up so that theycan inform each other if, followingdonation:a) it is found that the donor did notmeet the relevant donor healthcriteria;b) a subsequent donation from adonor previously found negative forviral markers is found positive forany of the viral markers;c) it is discovered that testing for viralmarkers has not been carried outaccording to agreed procedures;d) the donor has developed aninfectious disease caused by anagent potentially transmissible byplasma-derived products (HBV,HCV, HAV and other non-A, non-B, non-C hepatitis viruses, HIV 1and 2 and other agents in the lightof current knowledge);e) the donor develops Creutzfeldt-Jakob disease (CJD or vCJD); andf) the recipient of blood or a bloodcomponent develops posttransfusion/infusion infection whichimplicates or can be traced back tothe donor.The procedures to be followed inthe event of any of the aboveshould be documented in thestandard operating procedure.Look-back should consist of tracingback of previous donations for atleast six months prior to the lastnegative donation. In the event ofany of the above, a re-assessmentof the batch documentation shouldEdisi 2006 - 187 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahkembali terhadap dokumentasi betshendaklah selalu dilakukan.Kebutuhan akan penarikan kembalibets bersangkutan hendaklahdipertimbangkan secara cermat,dengan mempertimbangkan kriteriabahwa agens terkait dapatmenyebar, ukuran kumpulan (pool),kurun waktu antara donasi danseroconversion, sifat produk danmetode pembuatannya. Apabila adaindikasi bahwa donasi yangberkontribusi dalam kumpulanplasma terinfeksi oleh HIV atauhepatitis A, B atau C, maka kasus ituhendaklah dilaporkan kepadalembaga pemerintah yangkompeten/berwenang memberi izinedar, dan kajian industri mengenaikelanjutan pembuatan dari kumpulandarah/plasma bersangkutan ataukemungkinan menarik kembaliproduk, hendaklah disampaikan.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productsalways be carried out. The need forwithdrawal of the given batchshould be carefully considered,taking into account criteria such asthe transmissible agent involved,the size of the pool, the time periodbetween donation andseroconversion, the nature of theproduct and its manufacturingmethod. Where there areindications that a donationcontributing to a plasma pool wasinfected with HIV or hepatitis A, B orC, the case should be referred tothe relevant competentauthority(ies) responsible for theauthorisation of the pharmaceuticalproduct and the company's viewregarding continued manufacturefrom the implicated pool or of thepossibility of withDRA wal of theproduct(s) should be given.BANGUNAN DAN FASILITASArea Penerimaan dan PenyimpananBarang28 Apabila area pengiriman berada di lokasiyang berbeda dengan area penyimpanan,hendaklah ada persyaratanpenyimpanan yang sesuai selamamenunggu transportasi.29 Seluruh persyaratan hendaklah sesuaidengan Bab 3 dan Aneks 1 dariPedoman ini.Area Pembuatan30 Dalam pembuatan produk darah dariplasma, proses inaktivasi ataupenghilangan virus digunakan; hendaklahdilakukan langkah untuk menghindarkanpencemaran silang terhadap produk yangtelah diproses oleh produk yang belumdiproses; hendaklah digunakan bangunandan peralatan khusus untuk produk yangsudah diproses.PREMISESGoods Receipt and Storage Areas28. If dispatch areas are physically indifferent locations from the storageareas, there should be provision forappropriate storage while awaitingtransport.29. All the requirements should conform toChapter 3 and Annex 1 of theseGuidelines are applicable.Manufacturing Areas30. In the preparation of plasma-derivedblood products, viral inactivation orremoval procedures are used andsteps should be taken to prevent crosscontamination of treated with untreatedproducts; dedicated and distinctpremises and equipment should beused for treated products.Edisi 2006 - 188 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarah31 Bangunan dan fasilitas yang digunakanuntuk menyiapkan komponen darahdalam sistem-tertutup (closed-system)hendaklah dijaga dalam kondisi bersihserta higienis dan muatan pencemaranmikroba pada peralatan kritis, permukaandan lingkungan tempat penyiapanhendaklah dipantau. (Karena prosessistem-tertutup meliputi penggunaansistem kantong berganda yang diprakonfigurasi,satu-satunya ”pelanggaran”terhadap integritas sistem adalah saatmengambil darah dan tidakmempersyaratkan untuk dilakukan dalamruangan bersih yang diklasifikasikan).32 Fasilitas yang digunakan untukmenyiapkan komponen darahdalam”proses terbuka” (open process)hendaklah di area kelas A dengan latarbelakang area kelas B sesuai ketentuanCPOB. Kondisi yang lebih ringan dapatditerima apabila dikombinasikan dengantindakan keamanan tambahan sepertipenyiapan komponen darah tepat padasaat transfusi akan dilakukan atau segera- setelah penyiapan - menggunakankondisi penyimpanan yang tidakmendorong pertumbuhan mikroba.Personil yang melakukan proses-terbukahendaklah mengenakan pakaian yangsesuai dan hendaklah memperolehpelatihan teratur dalam pengerjaanaseptis. Proses aseptis hendaklahdivalidasi. (Proses-terbuka termasuk”pelanggaran” integritas dari ”sistemtertutup”,yang dapat mengakibatkanrisiko pencemaran mikroba).33 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Aneks 1 dari Pedoman ini.Annex 5 – Manufacture ofBlood Products31. The premises used for the preparationof blood components in a closedsystemshould be kept in a clean andhygienic condition and the microbialcontamination load on criticalequipment, surfaces and theenvironment of the preparation areasshould be monitored. (As closedsystemprocessing involves the use ofpre-configured multiple bag systems,the only breach of the integrity of thesystem is during the act of bloodcollection and does not require to becarried out in a classified clean room).32. The premises used for the productionof blood components in an “openprocess” should preferably be Grade Aenvironment with Grade B background,as defined in the current GoodManufacturing Practices. A lessstringent environment may beacceptable if in combination withadditional safety measures such aspreparing the blood component just intime for transfusion or immediatelyafter preparation applying storageconditions which are unfavourable tomicrobial growth. Personnel performingopen processing should wearappropriate clothing and shouldreceive regular training in asepticmanipulations. Aseptic processingshould be validated. (“Open”processing involves a breach of theintegrity of the “closed system”, and asa consequence, a risk of microbialcontamination).33. All other requirements should conformto Annex 1 of these Guidelines.PERALATAN34 Bila peralatan digunakan untuk memproseslebih dari satu bets atau satusesi, hendaklah tersedia prosedur yangmenentukan cara untuk penggunaankembali, termasuk menetapkan masingmasingprotokol pembersihan dansterilisasi ( mana yang berlaku).EQUIPMENT34. Where equipment is used for morethan one processing batch or session,procedures should define the terms forre-use, including cleaning andsterilization protocols (whereapplicable). Records should be inplace to demonstrate compliance.Edisi 2006 - 189 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahHendaklah tersedia catatan yangmembuktikan kepatuhan terhadapprosedur.35 Prosedur darurat (contingency plan)hendaklah tersedia, misalnya apabilaperalatan yang rutin digunakan tidakdapat dipakai. Dalam hal ini, peralatanprosedur darurat (contingency-planequipment) hendaklah memenuhi kriteriayang sama dengan peralatan rutin.36 Peralatan yang didesain atau ditetapkanuntuk dipindah-pindahkan (portable)hendaklah digunakan menurut instruksipembuat dan dilengkapi denganpengecekan operasional yang diperlukanuntuk dilaksanakan tiap kali sebelumdigunakan.37 Apabila suhu penyimpanan terkendalidipersyaratkan, lingkungan hendaklahdikendalikan, dipantau dan dicatatdengan tindakan sebagai berikut:‣ Hendaklah tersedia alat pencatatsuhu, dan catatannya hendaklah dikajisecara teratur;‣ Di mana diperlukan, hendaklahdipasang alarm dan/atau alatperingatan audio – visual yangmengindikasikan bahwa sistempengendali suhu penyimpanan telahmengalami kegagalan. Sistem inihendaklah mengijinkan penyetelanulang hanya kepada personil yangdiberi wewenang, dan dicek secarateratur dalam jangka waktu yangditetapkan;‣ Lemari pendingin (refrigerator) danlemari pembeku (freezer) hendaklahdibebaskan dari es secara teratur dandibersihkan; dan‣ Apabila fasilitas penyimpanan dingindimatikan, pembersihan totalhendaklah dilakukan.38 Apabila nomor kode-setrip (barcode)dibuat sendiri, hendaklah tersedia sistemuntuk memastikan akurasi dan keyakinansebelum diluluskan.Annex 5 – Manufacture ofBlood Products35. Contingency plans should be in placefor instance where routine equipmentcannot be used. In such instances, thecontingency-plan equipment shouldmeet the same acceptance criteria asfor routine equipment.36. Equipment designed or designated tobe portable should be used inaccordance with the manufacturer’sinstructions and should have thenecessary operational checks carriedout before each period of use.37. Where controlled temperature storageis required, the environment should becontrolled, monitored and recorded, asfollows:‣ There should be temperaturerecording devices, and recordsshould be under regular statedreview;‣ Where applicable, there should bean alarm and/or audible visualsignal to indicate that a storagetemperature control system hasfailed. The system should permitresetting only by authorizedpersonnel, and should be checkedat regular stated intervals;‣ Refrigerators and freezers shouldbe defrosted regularly andcleaned; and‣ In the event that a refrigeratedstorage facility is shut down, totalcleaning should be performed.38. Where barcode numbers areproduced by the site, there should be asystem to assure accuracy andreliability prior to release.Edisi 2006 - 190 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood Products39 Pemindai kode-setrip termasuk scannerdan wands hendaklah diperiksa secarateratur dalam jangka waktu yangditetapkan dan hasilnya dicatat;40 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 4 dan Aneks 1 dariPedoman ini.39. Barcode readers, including scannersand wands, should be checked atregular stated intervals and the resultsrecorded.40. All other requirements should conformto Chapter 4 and Annex 1 of theseGuidelines.SANITASI DAN HIGIENE41 Sanitasi dan higiene tingkat tinggihendaklah dipraktikkan pada tiap aspekpembuatan produk darah. Ruanglingkup sanitasi dan higiene meliputipersonil, bangunan dan fasilitas,peralatan dan perkakas, kegiatanproduksi dan wadah serta segala halyang mungkin menjadi sumberpencemaran terhadap produk. Sumberyang berpotensi menyebabkanpencemaran hendaklah dieliminasidengan menerapkan program santasidan higiene yang luas dan lengkapserta terpadu.Higiene Perorangan42 Kontak langsung antara tangan operatordan produk darah hendaklahdihindarkan.43 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 5 dan Aneks 1 dariPedoman ini.Sanitasi Bangunan dan Fasilitas44 Limbah tidak boleh dibiarkanmenumpuk. Limbah hendaklahdikumpulkan dalam wadah penampungyang sesuai untuk disingkirkan ke lokasipengumpulan di luar bangunan dandimusnahkan dengan metode yangaman dan saniter secara teratur dalaminterval waktu pendek.45 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 5 dan Aneks 1 dariPedoman ini.SANITATION AND HYGIENE41. High level of sanitation and hygieneshould be practiced in every aspect ofmanufacture of blood products. Thescope of sanitation and hygiene coverspersonnel, premises, equipment andapparatus, production operations andcontainers and anything that couldbecome a source of contamination tothe product. Potential sources ofcontamination should be eliminatedthrough an integrated comprehensiveprogram of sanitation and hygiene.Personal Hygiene42. Direct contact should be avoidedbetween the operator’s hands andblood products.43. All other requirements should conformto Chapter 5 and Annex 1 of theseGuidelinesPremises Sanitation44. Waste material should not be allowedto accumulate. It should be collected insuitable receptacles for removal tocollection points outside the buildingand disposed of safely and in asanitary manner at regular andfrequent intervals.45. All other requirements should conformto Chapter 5 and Annex 1 of theseGuidelinesEdisi 2006 - 191 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood ProductsPembersihan dan Sanitasi Peralatan46 Metode pembersihan dengan vakumdan basah lebih diutamakan. Udarabertekanan dan sikat hendaklahdigunakan dengan cermat dan sedapatmungkin dihindarkan, karena metode inimeningkatkan risiko pencemaranproduk.a) Pembersihan dan penyimpanan peralatanyang dapat dipindahpindahkandan penyimpanan bahanpembersih hendaklah dilakukan diruangan yang terpisah dari areapengolahan.b) Prosedur tertulis yang cukup rinciuntuk pembersihan dan sanitasiperalatan dan wadah yangdigunakan dalam pembuatan produkdarah hendaklah disiapkan dandipatuhi. Prosedur ini hendaklahdidesain sedemikian rupa untukmenghindarkan pencemaranperalatan disebabkan bahanpembersih atau bahan sanitasi, danminimal mencakup penanggungjawab untuk pembersihan, jadwalpembersihan, metode, alat danbahan yang digunakan untukkegiatan pembersihan, serta metodemasing-masing untuk pembongkarandan pemasangan kembali peralatandemi memastikan pembersihan yangbenar dan, apabila perlu, metodesterilisasi, penyingkiran identifikasibets terdahulu serta pemberianperlindungan peralatan yang telahdibersihkan terhadap pencemaransebelum digunakan.c) Catatan pembersihan, sanitasi,sterilisasi dan pemeriksaan sebelumdigunakan hendaklah disimpan.Validasi Prosedur Pembersihan danSanitasi47 Dalam segala hal, prosedurpembersihan dan prosedur sanitasihendaklah divalidasi dan dinilai secaraberkala untuk memastikan bahwaefektifitas kegiatan memenuhipersyaratan.Equipment Cleaning and Sanitation46. Vacuum or wet cleaning methods areto be preferred. Compressed air andbrushes should be used with care andavoided if possible, as they increasethe risk of product contamination.a) Cleaning and storing of mobileequipment and storing of cleaningmaterials should be done in roomsseparated from processing areas.b) Written procedures in sufficientdetail should be established andfollowed for cleaning andsanitizing equipment, andcontainers used in manufacturingblood products. These proceduresshould be designed to preventequipment contamination bycleaning or sanitizing agents andshould at least includeresponsibility for cleaning,cleaning schedule, method,equipment and materials used incleaning operations, the method ofdisassembling and reassemblingequipment as appropriate toassure proper cleaning and wherenecessary sterilization, removal ofprevious batch identification, aswell as protection of cleanequipment from contaminationprior to use.c) Record of cleaning, sanitizing,sterilization and inspection prior touse should be maintained.Validation of Cleaning and SanitationProcedures47. In all instances, the cleaning andsanitation procedures should bevalidated and periodically assessed toensure that the effectiveness of theoperation meets the requirements.Edisi 2006 - 192 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood Products48 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 5 dan Aneks 1 dariPedoman ini.48. All other requirements should conformto Chapter 5 and Annex 1 of theseGuidelinesPRODUKSIPenyediaan Komponen49 Bahan sumber atau awal untukpenyediaan komponen darah adalahdonasi darah yang diambil dari donoryang sesuai. Mutu komponen inidipastikan dengan pengendalianseluruh tahap produksi, termasukidentifikasi, pelabelan, kondisipenyimpanan, pengemasan danpengirimannya.50 Prosedur hendaklah merinci spesifikasibahan yang akan memengaruhi mutuproduk akhir. Terutama hendaklahtersedia spesifikasi untuk masingmasingdarah, komponen darah (produk antara dan produk akhir),bahan awal, larutan tambahan, bahanpengemas primer (kantong) danperalatan.Pengolahan51 Seluruh persyaratan yang relevandalam Pedoman ini berlaku.Pelabelan52 Darah yang dikumpulkan, produkantara dan komponen darah akhirhendaklah diberi label yangmencantumkan informasi mengenaiidentitas dan status pelulusan. Baiktipe label yang harus digunakanmaupun metodologi pemberian labelhendaklah diuraikan dalam prosedurtertulis.53 Label pada produk darah yang telahdiluluskan untuk dipasokkan hendaklahmeliputi informasi berikut:a) nama produk dan, di manaberlaku, kode produk;PRODUCTIONComponent Preparation49. The source or starting materials forblood component preparation areblood donations collected from suitabledonors. The quality of thesecomponents is assured by control ofall stages of production, includingidentification, labelling, storageconditions, packaging and dispatch.50. The procedures should detail thespecifications for materials which willinfluence the quality of the final bloodproduct. In particular, specificationsshould be in place for blood and bloodcomponents (intermediate and finalproducts), starting material, additivesolutions, primary package material(bags) and equipment.Processing51. All the relevant requirements of theseGuidelines are applicable.Labelling52. The collected blood and intermediateand finished blood components shouldbe labelled with relevant information oftheir identity and release status. Thetype of label to be used as well as thelabelling methodology should beestablished in written procedures.53. The label on a blood product whichhas been released for supply shouldinclude the following information:a) the name of the product and,where applicable, the productcode;Edisi 2006 - 193 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood Productsb) nomor lot atau bets;c) tanggal daluwarsa dan, di manaberlaku, tanggal pembuatan;d) label peringatan, bahwa produkdapat menyebarkan agens infeksi(kecuali bagi plasma untukfraksinasi lanjut). Apabila produkdilengkapi brosur informasi,peringatan ini dapat dicakupdalam informasi produk; dane) untuk produk darah otolog, labelhendaklah juga mencantumkannama dan identifikasi unik bagipasien serta pernyataan “DonasiOtolog”.Pelulusan Produk54 Seluruh persyaratan yang relevan dariPedoman ini berlaku.55 Apabila terjadi produk akhir tidak dapatdiluluskan, pemeriksaan hendaklahdilakukan untuk memastikan bahwakomponen lain yang berasal daridonasi yang sama dan komponen yangdisiapkan dari donasi sebelumnya yangdiberi donor itu telah diidentifikasi. Bilahal ini terjadi, hendaklah segeradilakukan pembaharuan catatan donoruntuk memastikan bahwa donortersebut tidak dapat memberi donasilebih lanjut.Penyimpanan dan Pengiriman56 Bahan hendaklah disimpan sesuaiinstruksi pembuat.57 Pengangkutan bahan antara tempatyang berlainan hendaklah dengan carayang memastikan penjagaan keutuhandan status bahan.58 Suhu penyimpanan yang ditentukanuntuk darah, plasma dan produkantara, bila disimpan dan selamapengangkutan dari unit/lembagapengumpul darah ke lokasipembuatan, atau antar tempatpembuatan yang berbeda hendaklahb) lot or batch number;c) expiration date and, if applicable,the date of manufacture;d) a warning label that it couldtransmit infectious agents (exceptfor plasma for furtherfractionation). Where the productis accompanied by a productinformation leaflet, this warningcan be included in the productinformation; ande) for autologous blood products, thelabel should contain also the nameand unique identification of thepatient as well as the statement“Autologous Donation”.Release of Products54. All the requirements of theseGuidelines are applicable.55. In the event that the final product failsrelease, a check should be made toensure that other components fromthe same donation and componentsprepared from previous donationsgiven by such donors have beenidentified. There should be animmediate update of the donor recordto ensure that the donor cannot makea further donation, if appropriate.Storage and Dispatch56. Material should be stored according tothe instructions of the manufacturer.57. Material should be transportedbetween sites in a manner thatensures the integrity and status of thematerials is maintained.58. The specified storage temperatures ofblood, plasma and intermediateproducts when stored and duringtransportation from bloodestablishment to manufactures, orbetween different manufacturing sites,should be checked and validated. TheEdisi 2006 - 194 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahdiperiksa dan divalidasi. Hal ini jugaberlaku untuk pengiriman produk.59 Prosedur tertulis hendaklah tersediauntuk memastikan pengendalian ataspenyimpanan produk selama masaedar/simpan, termasuk transport yangmungkin diperlukan.60 Kegiatan penyimpanan dan pengirimanhendaklah dilakukan dengan cara yangaman dan terkendali untuk memastikanmutu produk sepanjang waktu penyimpanandan menghindarkan terjadicampur-baur produk darah.61 Prosedur hendaklah merinci carapenerimaan, penanganan danpenyimpanan bahan dan komponendarah.62 Hendaklah tersedia suatu sistem untukmenjaga dan mengendalikan penyimanankomponen darah selama masaedar/simpan, termasuk segalapengangkutan bila diperlukan.63 Darah otolog dan komponen darahhendaklah disimpan terpisah.64 Sebelum dikirim hendaklah produkdiperiksa secara visual.65 Pengiriman produk hendaklah dilakukanoleh personil yang diberi wewenang.Hendaklah dibuat catatan tentangidentifikasi personil yang mengirim danpersonil yang menerima komponen.66 Hendaklah tersedia prosedur untukmemastikan bahwa pada saatpengiriman semua produk yangdikeluarkan telah diluluskan secaraformal.67 Kemasan hendaklah memiliki konstruksiyang cukup kuat agar dapat memberiperlindungan terhadap kerusakan dandapat mempertahankan kondisipenyimpanan yang dapat diterima bagiproduk selama pengangkutan.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productssame applies to delivery of theseproducts.59. There should be a documentedprocedure to ensure control over thestorage of product during its shelf-life,including any transportation that maybe required.60. Storage and dispatch routines shouldtake place in a safe and controlled wayin order to assure product qualityduring the whole storage period and toavoid mix-ups of blood products.61. Procedures should detail the receipt,handling and storage of material andblood components.62. There should be a system in place tomaintain and control the storage ofblood components during their shelflife, including any transportation thatmay be required.63. Autologous blood and bloodcomponents should be storedseparately.64. Prior to their dispatch, products shouldbe visually inspected.65. Dispatch of products should be madeby authorized personnel. There shouldbe a record identifying the persondispatching and the person receivingthe components.66. At the time of dispatch, there should bea procedure in place to ensure that allproducts to be issued have beenformally released for use.67. Packaging should be of a sturdyconstruction so as to resist damageand to maintain acceptable storageconditions for the products duringtransportation.Edisi 2006 - 195 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood Products68 Produk yang telah terkirim hendaklahtidak dikembalikan dengan pengirimanberikut, kecuali langkah sebagai berikuttelah dilakukan:a) prosedur untuk pengembalian diaturdalam kontrak; danb) tiap produk yang dikembalikandisertai pernyataan yangditandatangani dan diberi tanggalbahwa kondisi penyimpanan yangdisetujui telah dipenuhi.69 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 6 dari Pedoman ini.68. Once delivered, products should not bereturned for subsequent dispatchunless the following steps are taken:a) The procedure for return of aproducts is regulated by contract;andb) each returned products isaccompanied by a signed anddated statement that the agreedstorage conditions have been met.69. All other requirements should conformto Chapter 6 of these Guidelines.PENGAWASAN MUTUPengawasan Mutu Darah dan Plasma70 Darah atau plasma yang digunakansebagai bahan awal untuk membuatproduk darah hendaklah diambil olehunit/lembaga pengambilan darah dandiuji di laboratorium yang disetujui olehOtoritas Pengawasan Obat (OPO).71 Prosedur untuk menentukan kesesuaianorang untuk mendonasi darah danplasma, yang akan digunakan sebagaisumber untuk membuat produk darah,serta hasil pengujian donasi hendaklahdidokumentasikan oleh unit/lembagapengambilan darah dan hendaklahtersedia bagi industri produk darah.72 Pemantauan mutu produk darahhendaklah dilakukan sedemikian rupasehingga segala penyimpangan darispesifikasi mutu dapat dideteksi.73 Hendaklah tersedia metode untukmembedakan secara jelas produk atauproduk antara yang sudah melaluiproses penghilangan atau inaktivasivirus dari yang belum/tidak.74 Metode validasi yang digunakan untukmenghilangkan atau menginaktivasiQUALITY CONTROLQuality Control of Blood and Plasma70. Blood or plasma used as a sourcematerial for the manufacture of bloodproducts should be collected by bloodestablishments and are tested inlaboratories approved by DRA (DrugRegulatory Authority).71. Procedures to determine the suitabilityof individuals to donate blood andplasma, used as a source material forthe manufacture of blood products,and the results of the testing of theirdonations should be documented bythe collection establishment andshould be available to themanufacturer of the blood product.72. Monitoring of the quality of the bloodproduct should be carried out in such away that any deviations from thequality specifications can be detected.73. Methods should be in place for clearlydistinguishing between products orintermediates which have undergone aprocess of virus removal orinactivation, from those which havenot.74. Validation methods used for virusremoval or virus inactivation should notEdisi 2006 - 196 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahvirus hendaklah tidak dilaksanakandalam fasilitas produksi, agar tidakmenimbulkan risiko pencemaran olehvirus yang digunakan untuk kegiatanvalidasi pada pembuatan rutin.75 Produk darah yang dikembalikan karenatidak digunakan hendaklah tidakdigunakan kembali; (lihat juga Bab 6,Butir 6.150 dari Pedoman ini).76 Sebelum donasi darah dan plasma atauproduk yang berasal dari keduanyadiluluskan untuk penyerahan dan/atauuntuk fraksinasi, bahan ini hendaklahdiuji dengan menggunakan metodeyang divalidasi akan sensitivitas danspesifitasnya terhadap penanda dariagens penyebar penyakit spesifikberikut:‣ HBsAg;‣ Antibodi terhadap HIV 1 dan HIV 2;dan‣ Antibodi terhadap HCV.Bila hasil reaktif-berulang (repeatreactive)ditemukan dalam pengujianini, donasi tidak dapat diterima.(Pengujian tambahan boleh menjadibagian persyaratan nasional).77 Suhu penyimpanan yang ditentukanbagi darah, plasma dan produk antara,apabila disimpan dan selamatransportasi dari unit/lembagapengambil darah/plasma ke fasilitaspembuatan atau antar lokasi pembuatanyang berbeda, hendaklah diperiksa dandivalidasi. Hal ini berlaku juga padapengiriman produk.78 Kumpulan plasma homogen pertama(misalnya setelah pemisahancryoprecipitate) hendaklah diuji denganmenggunakan metode pengujian yangdivalidasi akan sensitivitas danspesifitasnya, dan ditemukan non-reaktifterhadap penanda agens penyebarpenyakit spesifik berikut:‣ HBsAg;‣ Antibodi terhadap HIV 1 dan HIV2;dan‣ Antibodi terhadap HCV.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productsbe conducted in the productionfacilities in order not to put the routinemanufacture at any risk ofcontamination with the viruses used forvalidation.75. Blood products which have beenreturned unused should normally notbe re-used ( see also Chapter 6,Section 6.150. of these Guidelines)76. Before any blood and plasmadonations, or any product derivedtherefrom are released for issue and/orfractionation, they should be tested,using a validated test method ofsuitable sensitivity and specificity, forthe following markers of specificdisease-transmitting agents:‣ HBsAg;‣ Antibodies to HIV 1 and HIV 2; and‣ Antibodies to HCV.If a repeat-reactive result is found inany of these tests, the donation is notacceptable.(Additional tests may form part ofnational requirements).77. The specified storage temperatures ofblood, plasma and intermediateproducts when stored and duringtransportation from collectionestablishments to manufacturers, orbetween different manufacturing sites,should be checked and validated. Thesame applies to delivery of theseproducts.78. The first homogeneous plasma pool(e.g. after separation of thecryoprecipitate) should be tested usinga validated test method, of suitablesensitivity and specificity, and foundnon reactive for the following markersof specific disease transmitting agents:‣ HBsAg;‣ Antibodies to HIV 1 and HIV 2;and‣ Antibodies to HCV.Edisi 2006 - 197 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood ProductsKumpulan darah/plasma yangditegaskan positif harus ditolak.79 Hanya bets yang berasal dari kumpulanplasma, yang diuji dan ditemukan nonreaktifterhadap Hepatitis C VirusRibonucleic acid (HCV RNA) dengannucleic acid amplification technology(NAT) yang menggunakan metodepengujian yang divalidasi akansensitivitas dan spesifitas, dapatdiluluskan.80 Persyaratan pengujian virus atau agensinfeksi lain hendaklahmempertimbangkan perkembanganpengetahuan yang muncul sepertiagens infeksi dan ketersediaan metodepengujian yang sesuai.81 Label pada masing-masing unit plasmayang disimpan untuk pengumpulan(pooling) dan fraksinasi hendaklahmemenuhi persyaratan monografiFarmakope (atau Farmakope lain yangrelevan) untuk ”Plasma Manusia untukFraksinasi” (”Human Plasma forFractionation”) dan minimalmencantumkan nomor identifikasidonasi, nama dan alamat unit/lembagapengambilan darah/plasma ataureferensi unit pelayanan transfusi darahyang bertanggung jawab untukpenyediaan, nomor bets wadah, suhupenyimpanan, volume atau bobot totalplasma, tipe antikoagulan yangdigunakan serta tanggal pengambilandan/atau pemisahan.82 Untuk mengurangi pencemaran mikrobadalam plasma untuk fraksinasi ataupenyusupan bahan asing, prosespencairan dan pengumpulan hendaklahdilakukan minimal dalam area kelas C(atau kelas yang lebih tinggi), denganmengenakan pakaian yang sesuai, dan- di samping itu - hendaklah dipakaimasker serta sarung tangan. Metodeyang digunakan untuk membukakantong, pengumpulan, dan pencairanhendaklah dipantau secara teratur,misalnya dengan pengujian bioburden.Confirmed positive pools must bereject79. Only batches derived from plasmapools tested and found non-reactive forHepatitis C Virus Ribonucleic acid(HCV RNA) by nucleic acidamplification technology (NAT), using avalidated test method of suitablesensitivity and specificity, should bereleased.80. Testing requirements for viruses, orother infectious agents, should beconsidered in the light of knowledgeemerging as to infectious agents andthe availability of appropriate testmethods.81. The labels on single units of plasmastored for pooling and fractionationshould comply with the provisions ofthe Pharmacopoeia (or any otherrelevant Pharmacopoeias) monographfor Human Plasma for Fractionationand bear at least the identificationnumber of the donation, the name andaddress of the collection establishmentor the references of the bloodtransfusion service responsible forpreparation, the batch number of thecontainer, the storage temperature, thetotal volume or weight of plasma, thetype of anticoagulant used and thedate of collection and/or separation.82. In order to minimize the microbiologicalcontamination of plasma forfractionation or the introduction offoreign material, the thawing andpooling should be performed in GradeC (or better) area, wearing theappropriate clothing and in additionface masks and gloves should beworn. Methods used for opening bags,pooling and thawing should beregularly monitored, e.g. by testing forbioburden. The clean roomrequirements for all other openEdisi 2006 - 198 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahPersyaratan ruang bersih untuk semuapenanganan terbuka lain hendaklahmemenuhi persyaratan CPOB.Praktik Pengawasan Mutu83 Di mana berlaku, hendaklah tersediaprosedur tertulis pengawasan mutu,termasuk penggunaan polapengambilan sampel, untukmemastikan bahwa semua tahappembuatan yang kritis mulaipengambilan darah atau plasma hinggaproduk jadi memenuhi kriteriapenerimaan yang ditetapkan. Halberikut ini hendaklah dicakup:a) jumlah sampel yang diperlukanhendaklah dinilai menurut kriteriatertulis yang ditentukansebelumnya;b) pengambilan sampel hendaklahmeliputi semua lokasi kegiatan danrelevan terhadap tahap(-tahap)pembuatan yang dilakukan di tiaplokasi;c) apabila pengumpulan sampeldilakukan, prosedur dan catatanhendaklah merinci bilapengumpulan dilakukan sebelumpengujian dan hendaklah ditunjangdengan data validasi yangmemverifikasi bahwa prosedurpengumpulan dapat diterima; dand) catatan hendaklah mengidentifikasidengan jelas berapa sampel donasiyang diseleksi.Pemantauan Mutu84 Pengawasan mutu darah dankomponen darah hendaklahdilaksanakan sesuai pola pengambilansampel. Di mana berlaku, caramelakukan pengumpulan sampelsebelum pengujian hendaklahdinyatakan dengan jelas dan donasiyang digunakan dalam sampel yangdikumpulkan dicatat.85 Pengumpulan sampel, seperti untukmengukur Faktor VIII dalam plasma,hanya dapat diterima apabila datakomparatif dari sampel yangAnnex 5 – Manufacture ofBlood Productsmanipulations should conform to GMP.Quality Control Practices83. Where applicable, there should be adocumented procedure for qualitycontrol, including the use of a samplingplan, to ensure that the criticalmanufacturing steps from collection tofinal product meet defined acceptancecriteria. The following points should betaken into account:a) the number of samples requiredshould be assessed according topre-determined documentedcriteria;b) the samples should cover all sites,and should be relevant to thestep/s in manufacture carried outat a site;c) where pooling of samples occurs,the procedure and records shoulddefine when pooling occurredbefore the testing, and should besupported by validation dataverifying that the poolingprocedure is acceptable; andd) the record should clearly identifythe donation numbers of thesamples selected.Quality Monitoring84. Quality control of blood and bloodcomponents should be carried outaccording to a defined sampling plan.Where applicable, the practice ofpooling of samples before testingshould be clearly stated and thedonations used in the pooled samplerecorded.85. Pooling of samples, such as for themeasurement of Factor VIII in plasma,is only acceptable where comparativedata of pooled samples and individualEdisi 2006 - 199 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahdikumpulkan dan sampel individualtelah membuktikan kepastian akanekuivalensi.86 Pola pengambilan sampel untukpengujian darah dan komponen darahhendaklah mempertimbangkan bahwakomponen terbanyak berasal daridonor tunggal individual dandinyatakan sebagai satu ”bets” tunggal.87 Satu unit darah atau komponen darahhendaklah tidak diluluskan untukdigunakan bila diuji dengan suatumetode yang berkompromi denganintegritas produk.88 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 7 dari Pedoman ini.Pemantauan Pencemaran Mikroba89 Darah dan komponen darah hendaklahdipantau terhadap pecemaran mikrobamenurut spesifikasi yang telahditetapkan untuk memastikankeyakinan yang konsisten baikterhadap proses yang ditentukanmaupun terhadap keamanan produkjadi. Pola pengambilan sampel untuktiap produk hendaklahmempertimbangkan tipe sistem(“ terbuka “ versus “ tertutup “ ) yangdigunakan dalam menyiapkankomponen darah tersebut.90 Bila dibuktikan terjadi pencemaran,catatan hendaklah memperlihatkantindakan yang diambil untukmengidentifikasi cemaran dankemungkinan sumber penyebabnya.Pengendalian Bahan91 Spesifikasi untuk darah, bahan awal,larutan tambahan dan bahanpengemas primer atau kantongpengambilan hendaklah tersedia.92 Semua bahan yang dapat memberikandampak langsung terhadap mutuproduk hendaklah memiliki spesifikasiyang meliputi informasi sebagaiAnnex 5 – Manufacture ofBlood Productssamples have demonstratedassurance of equivalence.86. The sampling plan for testing of bloodor blood components should take intoaccount that most components arederived from an individual single donor,and should be considered as a single“batch”.87. A unit of blood or a blood componentshould not be released for use if it istested by any method thatcompromises the integrity of theproduct.88. All other requirements should conformto Chapter 7 of these Guidelines.Microbial Contamination Monitoring89. Blood and blood components shouldbe monitored for microbiologicalcontamination according to establishedspecifications to ensure both thecontinuing reliability of the establishedprocess and the safety of the finalproduct. The sampling plan per productshould take into account the type ofsystem (“open” versus “closed”) that isused for the preparation of that bloodcomponent.90. Where contamination is demonstrated,records should show action taken toidentify the contaminant and thepossible source.Control of Materials91. Specifications should be in place forblood, starting materials, additivesolutions and primary packagingmaterials or collection bags.92. Each material which may have a directeffect on the quality of the productshould have a specification whichinclude the following information :Edisi 2006 - 200 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahberikut:a) Nama standar dan referen kodeyang unik (kode produk) yangdigunakan dalam catatan;b) Sifat utama fisik, kimiawi danbiologis;c) Kriteria pengujian dan batasnya,penampilan fisik, karakteristik dankondisi penyimpanan;d) Pola pengambilan sampel atauinstruksi pengambilan sampel dantindakan pengamanan; dane) Persyaratan yang menyatakanbahwa yang boleh digunakanhanya bahan kritis yang diluluskan.93 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 7 dari Pedoman ini.Pemasok dan Sub-kontraktor94 Dokumen yang menyatakan bahwapemasok bahan kritis telah disetujuisecara formal hendaklah tersedia.95 Spesifikasi yang ditetapkan untukbahan kritis dan disetujui antarapemasok (termasuk laboratoriumpengujian) dan industri hendaklahdisiapkan. Pengkajian spesifikasi yangteratur hendaklah dilakukan untukmemastikan tetap memenuhipersyaratan terakhir.96 Bahan kritis hendaklah tidak digunakansampai selesai diverifikasi terhadapkesesuaian dengan spesifikasinya.Persetujuan dengan pemasokmengenai batas penolakan hendaklahditetapkan sebelum melakukanpemasokan.97 Pemasok bahan kritis hendaklahdievaluasi untuk menilai kesanggupannyamemasok bahan yangmemenuhi persyaratan. Hal ini dapatdilakukan dengan mengevaluasipemenuhan sistem mutu olehpemasok, audit langsung atau dengancara melakukan akreditasi terhadapstandar mutu yang sesuai.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productsa) The standard name and uniquecode reference used in records;b) The key physical, chemical orbiological properties;c) The criteria for test and limits,physical appearance, characteristicsand storage conditions;d) Any sampling plans or samplinginstructions and precautions; ande) A requirement that only approvedcritical material may be used.93. All other requirements should conformto Chapter 7 of these Guidelines.Suppliers and Sub-contractors94. There should be documentation todemonstrate that suppliers of criticalmaterials have been formallyapproved.95. There should be defined specificationsfor critical materials agreed betweenthe supplier (including testinglaboratories) and the site. There shouldbe a regular stated review of thespecifications to ensure they meet thecurrent requirements.96. Critical materials should not be useduntil they have been verified forconformity with their specifications.There should be an agreement with thesupplier on the limits of rejection inadvance of the supply.97. Suppliers of critical materials should beevaluated to assess their ability tosupply materials meetingrequirements. They may be done byevaluating supplier compliance withquality systems, direct audit or byaccreditation to an appropriate qualitystandard.Edisi 2006 - 201 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood Products98 Dokumentasi pembelian hendaklahberisi deskripsi jelas mengenai bahanatau layanan yang dipenuhi.Bahan-Dalam-Proses99 Darah dari sesi donor hendaklahdiangkut ke tempat pengolahan dalamkondisi suhu yang sesuai untukkomponen yang akan disiapkan.100 Hendaklah tersedia data validasi yangmembuktikan bahwa metodetransportasi dapat menjaga darahdalam batas suhu yang ditetapkanselama waktu pengangkutan.101 Darah dan komponen darah hendaklahditempatkan dalam kondisipenyimpanan yang divalidasi dandikendalikan sesegera mungkin setelahvenepuncture. Saat dan metodepemisahan tergantung padapersyaratan komponen darah yangakan dibuat.102 Pengujian yang krusial bagipengawasan mutu tapi tidak dapatdilakukan pada produk jadi hendaklahdilakukan pada suatu tahap pembuatanyang sesuai.Sampel Pertinggal103 Apabila mungkin sampel dari donasiindividual hendaklah disimpan untukmemungkinkan pelaksanaan segalaprosedur penelusuran yang diperlukan.Hal ini umumnya menjadi tanggungjawab unit/lembaga pengambilan.Sampel dari tiap kumpulan plasmahendaklah disimpan dalam kondisiyang sesuai minimal selama satu tahunsejak tanggal daluwarsa produk jadidengan masa edar/simpan terpanjang.Bahan Non-konform104 Segala kerusakan atau masalah yangberkaitan dengan produk jadi ataudengan segala bahan kritis yang98. Purchasing documentation shouldcontain a clear description of materialor services rendered.In-process Materials99. Blood from donor sessions should betransported to the processing siteunder temperature conditionsappropriate for the component whichwill be prepared.100. There should be validation data todemonstrate that the method oftransport maintains the blood within thespecified temperature rangethroughout the period of transportation.101. Blood and blood components shouldbe placed in controlled and validatedstorage conditions as soon aspracticable after venepuncture. Thetiming and method of separation isdependent on the blood component tobe prepared.102. Tests which are crucial for qualitycontrol but cannot be carried out onthe finished product should beperformed at an appropriate stage ofmanufacture.Retention of Samples103. Where possible, samples of individualdonations should be stored to facilitateany necessary traceability procedure.This would normally be theresponsibility of the bloodestablishment. Samples of each poolof plasma should be stored undersuitable conditions for at least one yearafter the expiration date of the finishedproduct with the longest shelf life.Non-conforming Materials104. Any defect or problem associated witha pharmaceutical product, or with anycritical material used in the collection,Edisi 2006 - 202 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahdigunakan pada pengambilan,penanganan, pengolahan danpengujian produk yang dapatmembahayakan pengguna atau donorhendaklah diinformasikan segerakepada Otoritas Pengawasan Obat(OPO) dan, di mana berlaku, kepadasponsor yang relevan.Pemusnahan Darah, Plasma atau ProdukAntara yang Ditolak105 Hendaklah tersedia prosedur tetapyang aman dan efektif untukpemusnahan darah, plasma atauproduk antara.Suplai dan Pereaksi106 Tiap wadah penampung darah danwadah pendampingnya (satellitecontainer), bila ada, hendaklahdiperiksa secara visual terhadapkerusakan atau pecemaran sebelumdigunakan (sebelum pengambilandarah) dan sebelum produkdidistribusikan. Apabila ditemukankerusakan, pelabelan yang tidak benaratau penampilan yang tidak normal,wadah hendaklah tidak digunakan,atau, apabila ditemukan setelah diisi,komponen hendaklah disingkirkandengan benar.107 Sampel representatif dari tiap lotpereaksi atau larutan hendaklahdiperiksa dan/atau diuji untuk tiap haripenggunaan sesuai dengan Protapyang menentukan kesesuaiannyauntuk digunakan.108 Semua pereaksi yang digunakan dalampengambilan, pengolahan, ujikompatibilitas, penyimpanan dandistribusi darah dan komponen darahhendaklah disimpan dengan cara yangaman, saniter dan rapi.109 Semua pereaksi yang tidak mempunyaitanggal daluwarsa hendaklah disimpansedemikian rupa sehingga yangterlama digunakan lebih dahulu.Annex 5 – Manufacture ofBlood Productshandling, processing and testing of themanufactured product, that could harmthe recipient or donor, should benotified as soon as practicable to theDRA and, where applicable, therelevant sponsor.Disposal of Rejected Blood, Plasma orIntermediates105. There should be standard operatingprocedure for the safe and effectivedisposal of blood, plasma orintermediates.Supplies and Reagents106. Each blood collecting container and itssatellite container/s, if present, shouldbe examined visually for damage orevidence of contamination prior to itsuse (before blood collection) andbefore the product is distributed.Where any defect, improper labellingor abnormal appearance is observed,the container should not be used, or, ifdetected after filling, the componentshould be properly discarded.107. Representative samples of each lot ofreagents or solutions should beinspected and/or tested on each day ofuse as described in the SOP fordetermining their suitability for use.108. All reagents used in the collection,processing, compatibility testing,storage and distribution of blood andblood components should be stored ina safe, sanitary and orderly manner.109. All reagents that do not bear anexpiration date should be stored insuch a manner that the oldest is usedfirst.Edisi 2006 - 203 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood Products110 Pereaksi hendaklah digunakan sesuaiinstruksi yang disediakan pembuatnya.111 Sampel representatif dari tiap lotpereaksi atau pelarut yang disebutberikut hendaklah diuji secara teraturuntuk menentukan kapasitasnyaberkinerja sesuai dengan yangdipersyaratkan:Pereaksi atau Larutan FrekuensiPengujian- Anti Human Serum Tiap hari penggunaan- Screening Antibodi dan Tiap hari penggunaanReverse Grouping Cell- Blood Grouping Serum Tiap hari penggunaan- Enzim Tiap hari penggunaan- Lektin Tiap hari penggunaan- Pereaksi Serologi sifilis Tiaphari penggunaan- HIV Tiap kali digunakan- Pereaksi Uji Hepatitis Tiap kali digunakan112 Hendaklah tersedia dokumentasi yangmembuktikan bahwa pereaksimemenuhi persyaratan danpengawasan mutu yang sesuai.113 Larutan yang digunakan dalampembuatan produk ex-vivo hendaklahdiberi label sebagai “steril” dan “untukpenggunaan terapetik”. Apabila larutantidak diberi label yang sesuai,hendaklah ada catatan yangmembuktikan bahwa larutan yangdigunakan telah disterilisasi olehlaboratorium yang diakreditasi.Spesifikasi Produk114 Semua persyaratan lain hendaklahsesuai dengan Bab 10 dari Pedomanini.INSPEKSI DIRI115 Semua persyaratan lain hendaklahmemenuhi Bab 8 dari Pedoman ini.110. Reagents should be used in a mannerconsistent with instruction provided bythe manufacturer.111. Representative samples of each lot ofthe following reagents or solutionsshould be tested regularly to determinetheir capacity to perform as required :Reagent or Solution Frequency oftesting- Anti Human Serum Each day of use- Antibody screening andreverse grouping cells Each day of use- Blood grouping serum Each day of use- E n z y m e s Each day of use- L e c t i n s Each day of use- Syphilis serology reagents Each run- HIV Each run- Hepatitis test reagents Each run112. There should be documentationdemonstrating that reagents conformto requirements and appropriate qualitycontrol.113. Solutions used in ex-vivo manufactureof product should be labelled as sterileand for therapeutic use. Wheresolutions are not labelled accordingly,there should be records todemonstrate that the solution in usehas been found to be sterile by anaccredited laboratory.Specifications of Products114. All requirements should conform toChapter 10 of these Guidelines.SELF INSPECTION115. All requirements should conform toChapter 8 of these Guidelines.Edisi 2006 - 204 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood ProductsPENANGANAN KELUHAN TERHADAPPRODUK, PENARIKAN KEMBALI PRODUKDAN PRODUK KEMBALIAN116 Semua persyaratan lain hendaklahmemenuhi Bab 9 dari Pedoman iniHANDLING OF PRODUCT COMPLAINT,PRODUCT RECALL AND RETURNEDPRODUCTS116. All requirements should conform toChapter 9 of these Guidelines.DOKUMENTASI117 Semua Butir dalam Bab 10 dariPedoman ini berlaku. Di samping itupedoman berikut ini hendaklahdipatuhi.Prosedur Tetap118 Prosedur tetap tertulis hendaklahdibuat dan mencakup seluruh langkahyang harus dipatuhi dalam pengolahan,penyimpanan dan distribusi produkdarah. Prosedur ini hendaklah tersediabagi personil untuk digunakan di areatempat prosedur itu dilaksanakan,kecuali hal ini tidak dapatdilaksanakan.119 Prosedur tetap tertulis hendaklahmencakup, tapi tidak terbatas pada,uraian berikut ini, di mana berlaku:a) Seluruh pengujian dan pengujianulang yang dilakukan padakomponen darah selamapengolahan, termasuk pengujianpenyakit infeksi;b) Suhu penyimpanan dan metodepengendalian suhu penyimpananuntuk semua produk darah danpereaksi;c) Masa edar/simpan yangditentukan bagi semua produk jadi;d) Kriteria penentuan apakah produkdarah yang dikembalikan sesuaiuntuk dikirim kembali;e) Prosedur yang digunakan untukmenghubungkan produk darahdengan komponen darah yangberkaitan;f) Prosedur pengawasan mutu untuksuplai dan pereaksi yangdigunakan dalam pengujianDOCUMENTATION117. The relevant Sections of Chapter 10.are applicable. In addition, thefollowing guidelines should befollowed.Standard Operating Procedures118. Written standard operating proceduresshould be established and shouldinclude all steps to be followed in theprocessing, storage and distribution ofblood products. Such proceduresshould be available to the personnelfor use in the areas where theprocedures are performed, unless thisis impractical.119. The written standard operatingprocedures should include, but are notlimited to, descriptions of the following,when applicable:a) All tests and repeat testsperformed on blood componentsduring processing, includingtesting for infection diseases;b) Storage temperature and methodsof controlling storage temperaturefor all blood products andreagents;c) Shelf-life assigned for all finalproducts;d) Criteria for determining whetherreturned blood product is suitablefor re-issue;e) Procedures used for relating bloodproduct to blood componentinvolved;f) Quality control procedures forsupplies and reagents employedin blood component and bloodEdisi 2006 - 205 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahkomponen darah dan produkdarah;g) Jadwal dan prosedur untukmerawat dan memvalidasiperalatan;h) Prosedur pemberian label, termasukpenjagaan untuk menghindarkan(campur baur label);i) Semua catatan berkaitan denganlot atau unit disimpan dalammenjalankan peraturan inihendaklah dikaji sebelumpelulusan atau distribusi suatu lotatau unit produk jadi;j) Pengkajian atau bagian daripengkajian dapat dilakukan padaperiode yang sesuai selama atausetelah pengolahan produk darah,pengujian kompatibilitas danpenyimpanan; dank) Hendaklah dilakukan penyelidikanyang menyeluruh dan didokumentasikan,termasuk kesimpulan dantindak lanjut terhadap ketidaksesuaian/diskrepansi ataukegagalan suatu lot atau unit untukmemenuhi spesifikasi.Catatan120 Pencatatan hendaklah dilakukanbersamaan dengan pelaksanaan tiaplangkah pengolahan signifikan,pengujian kompatibilitas, penyimpanandan distribusi tiap unit produk darahsehingga seluruh langkah dapatditelusuri dengan jelas.121 Semua catatan hendaklah mudahdibaca dan tidak mudah terhapus sertahendaklah mengidentifikasi personilyang melaksanakan pekerjaan,mencakup tanggal dari seluruh entri,menunjukkan hasil pengujian sertainterpretasi hasil uji, menunjukkantanggal daluwarsa yang diberikankepada produk spesifik dan serinciyang diperlukan untuk dapatmemberikan riwayat lengkap darikegiatan yang dilakukan.122 Hendaklah tersedia catatan yangsesuai dari mana dapat ditentukanRecordsproduct testing;Annex 5 – Manufacture ofBlood Productsg) Schedules and procedures forequipment maintenance andvalidation;h) Labelling procedures, includingsafeguards to avoid labelling mixup;i) All records pertinent to the lot orunit maintained pursuant to theseregulations should be reviewedbefore the release or distributionof a lot or unit of final product;j) The review or portions of thereview may be performed atappropriate periods during or afterblood products processing,compatibility testing and storing;andk) A thorough investigation, includingthe conclusions and follow-up, ofany unexplained discrepancy orthe failure of a lot or unit to meetany of its specifications should bemade and recorded.120. Records should be maintainedconcurrently with the performance ofeach significant step in the processing,compatibility testing, storage anddistribution of each unit of bloodproduct so that all steps can be clearlytraced.121. All records should be legible andindelible, and should identify theperson performing the work, includedates of the various entries, show testresults as well as the interpretation ofthe results, show the expiration dateassigned to specific products, and beas detailed as necessary to provide acomplete history of the workperformed.122. Appropriate records should beavailable from which to determine lotEdisi 2006 - 206 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahnomor lot dari suplai dan pereaksi yangdigunakan untuk lot atau unit spesifiksuatu produk jadi.123 Catatan pengolahan hendaklahmeliputi:a) pengolahan produk darah,termasuk hasil dan interpretasiterhadap semua pengujian danpengujian ulang; danb) pemberian label, termasuk parafpersonil yang bertanggung jawab.124 Catatan penyimpanan dan distribusihendaklah meliputi:a) masing-masing distribusi dandisposisi produk darah;b) pemeriksaan visual produk darahselama penyimpanan dan saatsebelum distribusi;c) suhu penyimpanan, termasuklembar pencatat suhu yangdipasang; dand) penyerahan, termasuk catatanpenjagaan suhu yang benar.125 Catatan pengujian kompatibilitashendaklah mencakup:a) hasil pengujian kompatibilitas,termasuk cross-matching,pengujian sampel pasien,screening antibodi dan identifikasi;danb) hasil pengujian penegasan(confirmatory testing).126 Catatan pengawasan mutu hendaklahmeliputi:a) kalibrasi dan kualifikasi peralatan;b) pemeriksaan kinerja peralatan danpereaksi;c) pemeriksaan berkala terhadapteknik sterilisasi;d) pengujian berkala terhadapkapasitas wadah pengiriman untukmenjaga suhu yang benar selamatransit; dane) hasil pengujian kehandalan.127 Laporan dan keluhan mengenai reaksipenggunaan produk, termasuk catatanpenyelidikan dan tindak lanjutAnnex 5 – Manufacture ofBlood Productsnumbers of supplies and reagentsused for specific lots or units of thefinal product.123. Processing records should include :a) Blood product processing,including results and interpretationof all tests and retests; andb) Labelling, including initials ofperson(s) responsible.124. Storage and distribution records shouldinclude:a) Distribution and disposition, asappropriate, of blood products;b) Visual inspection of bloodproducts during storage andimmediately before distribution;c) Storage temperature, includinginstalled temperature recordercharts; andd) Reissue, including records ofproper temperature maintenance.125. Compatibility test records shouldinclude:a) Results of compatibility tests,including cross-matching, testingof patient samples, antibodyscreening and identification; andb) Results of confirmatory testing.126. Quality control records should include:a) Calibration and qualification ofequipment;b) Performance checks of equipmentand reagents;c) Periodic check on steriletechnique;d) Periodic tests of capacity ofshipping containers to maintainproper temperature in transit; ande) Proficiency test results.127. Administration reaction report andcomplaints, including record ofinvestigations and follow-up.Edisi 2006 - 207 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahhendaklah disimpan.128 Catatan umum hendaklah mencakup:a) sterilisasi suplai dan pereaksi yangdisiapkan dalam fasilitas, termasuktanggal, interval waktu, suhu dancaranya;b) personil yang bertanggung jawab;c) kekeliruan dan kecelakaan;d) catatan perawatan peralatan danpabrik secara umum;e) suplai dan pereaksi, termasuknama pembuat atau pemasok,nomor lot tanggal daluwarsa dantanggal penerimaan; danf) disposisi suplai dan pereaksi yangditolak, yang digunakan dalampengolahan serta pengujiankompatibilitas komponen darahdan produk darah.129 Catatan mengenai produk darahhendaklah disimpan selama waktutertentu yang melewati tanggaldaluwarsa untuk memungkinkanpelaporan segala reaksi klinis yangtidak diinginkan. Masa penyimpananhendaklah tidak kurang dari 5 tahundihitung setelah catatan pengolahanbets dilengkapi atau 6 bulan setelahtanggal daluwarsa produk individual;tanggal terakhir adalah yangdiberlakukan.Prosedur dan Catatan Distribusi danPenerimaan130 Prosedur distribusi dan penerimaanhendaklah mencakup sistem yangdapat menentukan dengan segeradistribusi dan penerimaan tiap unituntuk memudahkan penarikan kembaliproduk, bila diperlukan.131 Catatan distribusi hendaklah meliputiinformasi untuk mempermudahidentifikasi nama dan alamat penerima,tanggal dan jumlah yang diserahkan,nomor lot dari unit dan tanggaldaluwarsa.Annex 5 – Manufacture ofBlood Products128. General records should include:a) Sterilization of supplies andreagents prepared within thefacility, including date, timeinterval, temperature and mode;b) Responsible personnel;c) Errors and accidents;d) Maintenance records forequipment and general physicalplant;e) Supplies and reagents, includingname of manufacturer or supplier,lot numbers, expiration date anddate of receipt; andf) Disposition of rejected suppliesand reagents used in theprocessing and compatibilitytesting of blood components andblood products.129. Records should be retained for suchinterval beyond the expiration date forthe blood product as necessary tofacilitate the reporting of anyunfavourable clinical reactions. Theretention period should not be lessthan 5 years after the records ofprocessing have been completed or 6months after the latest expiration datefor the individual product, whichever isthe later date.Distribution and Receipt Procedures andRecords130. Distribution and receipt proceduresshould include a system by which thedistribution or receipt of each unit canbe readily determined to facilitate itsrecall, if necessary.131. Distribution records should containinformation to readily facilitate theidentification of the name and addressof the consignee, the date and quantitydelivered, the lot number of the unit(s),and the date of expiration.Edisi 2006 - 208 - 2006 Edition

Aneks 5 – Pembuatan ProdukDarahAnnex 5 – Manufacture ofBlood ProductsCatatan Reaksi Merugikan132 Catatan pelaporan keluhan mengenaireaksi merugikan berkenaan dengansuatu unit produk darah yang timbulakibat pengolahan produk darahhendaklah disimpan. Penyelidikanmenyeluruh terhadap tiap reaksimerugikan yang dilaporkan hendaklahdilakukan. Laporan tertulis mengenaipenyelidikan terhadap reaksimerugikan, termasuk kesimpulan dantindak lanjut, hendaklah disiapkan dandisimpan sebagai bagian dari catatanlot atau unit produk darah. Apabiladitetapkan bahwa produk adalahpenyebab reaksi pemakaian, kopi dariseluruh pelaporan tertulis hendaklahditeruskan kepada dan disimpan olehindustri.133 Apabila komplikasi akibat pemakaianproduk darah dikonfirmasi berakibatfatal, hendaklah Otoritas PengawasanObat (OPO) diberitahu melalui teleponatau telefaks sesegera mungkin;pelaporan tertulis mengenai investigasihendaklah disampaikan kepada OPOdalam 7 (tujuh) hari setelah kejadianfatal oleh lembaga yang memberikanproduk kepada pasien.Adverse Reaction File132. Records should be maintained of anyreports of complaints of adversereactions regarding each unit of bloodproduct arising as a result of bloodproducts processing. A thoroughinvestigation of each reported adversereaction should be made. A writtenreport of the investigation of adversereactions, including conclusions andfollow up, should be prepared andmaintained as part of the record forthat lot or unit of blood product. Whenit is determined that the product was atfault in causing an administrationreaction, copies of all such writtenreports should be forwarded to andmaintained by the manufacturer.133. When a complication of blood productsadministration is confirmed to be fatal,the DRA should be notified bytelephone or telefax as soon aspossible; a written report of theinvestigation should be submitted tothe DRA within 7 days after thefatality, by the administrationinstitution.Edisi 2006 - 209 - 2006 Edition

ANEKS 6PRINSIPPEMBUATAN OBATINVESTIGASIUNTUK UJI KLINISObat investigasi atau obat yang digunakanuntuk uji klinis hendaklah dibuat mengikutiprinsip dan pedoman CPOB. Secara umum,Bab dalam Pedoman CPOB berlaku untukobat investigasi, kecuali dinyatakan lain.Prosedur hendaklah dibuat fleksibel untukmengantisipasi perubahan seiring denganpeningkatan pengetahuan tentang proses,dan sesuai dengan tahap pengembanganproduk.Dalam uji klinis, tambahan risiko mungkinterjadi pada subyek uji dibandingkan denganpasien yang diobati dengan produk yangsudah beredar. Penerapan CPOB padapembuatan obat investigasi bertujuan untukmenjamin subyek uji tidak berada dalamkondisi berisiko, dan hasil uji klinis tidakdipengaruhi oleh keamanan, mutu ataukemanjuran yang tidak memadai akibat dariproses pembuatan yang tidak baik. Selain itu,CPOB juga menjamin konsistensi antar betsobat investigasi yang sama, yang digunakanuntuk uji klinis yang sama atau berbeda, danbahwa perubahan selama pengembanganobat investigasi didokumentasikan dengancukup dan dapat dipertanggungjawabkan.Pembuatan obat investigasi lebih kompleksdibandingkan dengan produk yang beredarkarena kekurangan prosedur tetap yang rutin,variasi desain uji klinis, desain pengemasanselanjutnya, dan seringkali kebutuhan untukpengacakan dan ketersamaran (blinding),serta risiko yang meningkat akibatpencemaran silang dan campur baur. Disamping itu, kemungkinan kurangnyapengetahuan mengenai potensi dan toksisitasANNEX 6MANUFACTURE OFINVESTIGATIONALPHARMACEUTICAL PRODUCTSFOR CLINICAL TRIALSPRINCIPLEInvestigational products or pharmaceuticalproducts intended for use in clinical trialsshould be produced in accordance with theprinciples and the detailed guidelines ofGood Manufacturing Practices forpharmaceutical products. The generalchapters of the GMP Guidelines apply toinvestigational pharmaceutical products,unless otherwise stated. Procedures need tobe flexible to provide for changes asknowledge of the process increases, andappropriate to the stage of development ofthe product.In clinical trials there may be added risk toparticipating subjects compared to patientstreated with marketed products. Theapplication of GMP to the manufacture ofinvestigational pharmaceutical products isintended to ensure that trial subjects are notplaced at risk, and that the results of clinicaltrials are unaffected by inadequate safety,quality or efficacy arising from unsatisfactorymanufacture. Equally, it is intended to ensurethat there is consistency between batches ofthe same investigational pharmaceuticalproducts used in the same or different clinicaltrials, and that changes during thedevelopment of an investigationalpharmaceutical products are adequatelydocumented and justified.The production of investigationalpharmaceutical products involves addedcomplexity in comparison to marketedproducts by virtue of the lack of fixedroutines, variety of clinical trial designs,consequent packaging designs, the need,often, for randomisation and blinding andincreased risk of product crosscontaminationand mix up. Furthermore,there may be incomplete knowledge of theEdisi 2006 - 210 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialobat serta validasi proses yang tidak lengkap,atau, penggunaan produk beredar yang sudahdikemas ulang atau dimodifikasi dengan caratertentu dapat menambah kompleksitaspembuatan obat investigasi .potency and toxicity of the product and a lackof full process validation, or, marketedproducts may be used which have been repackagedor modified in some way.Tantangan tersebut di atas membutuhkanpersonil yang memiliki pemahamanmenyeluruh dan sudah mendapat pelatihantentang pelaksanaan CPOB untuk obatinvestigasi. Dibutuhkan kerja sama dengansponsor yang menerima tanggung jawab akhiruntuk semua aspek uji klinis termasuk mutudari obat investigasi tersebut.Kompleksitas yang meningkat dari kegiatanpembuatan obat investigasi membutuhkansistem mutu yang efektif.These challenges require personnel with athorough understanding of, and training in,the application of GMP to investigationalpharmaceutical products. Co-operation isrequired with trial sponsors who undertakethe ultimate responsibility for all aspects ofthe clinical trial including the quality ofinvestigational pharmaceutical products.The increased complexity in manufacturingoperations requires a highly effective qualitysystem.MANAJEMEN MUTU1 Sistem mutu yang didesain, dibuat dandiverifikasi oleh industri farmasi atauimportir, hendaklah diuraikan dalamprosedur tertulis dan diberikan kepadasponsor, dengan mempertimbangkanprinsip dan pedoman CPOB yangberkaitan dengan obat investigasi .2 Beberapa proses pembuatan obatinvestigasi yang tidak memiliki izin edarmungkin tidak divalidasi sampai tingkatyang diperlukan untuk produksi rutin.Untuk produk steril, validasi prosessterilisasi hendaklah dilakukan denganstandar yang sama seperti untuk obatyang mendapat izin edar.3 Spesifikasi dan prosedur pembuatanproduk dapat diubah selamapengembangan produk tetapipengawasan penuh dan ketertelusuranterhadap perubahan hendaklahdipertahankan.QUALITY MANAGEMENT1 The Quality System, designed, set upand verified by the manufacturer orimporter, should be described in writtenprocedures available to the sponsor,taking into account the GMP principlesand guidelines applicable toinvestigational pharmaceutical products.2 Some of the production processes ofinvestigational pharmaceutical productswhich have no marketing authorizationmay not be validated to the extentnecessary for a routine production. Forsterile products, the validation ofsterilizing processes should be of thesame standard as for productsauthorized for marketing.3 The product specifications andmanufacturing instructions may bechanged during development but fullcontrol and traceability of the changesshould be maintained.PERSONIL4 Hendaklah personil penanggung jawabproduksi dan pengawasan mutu terpisah,walaupun jumlah personil yang terlibatPERSONNEL4 Although it is likely that the number ofstaff involved will be small, there shouldbe separate people responsible forEdisi 2006 - 211 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialmungkin hanya sedikit. Semua kegiatanproduksi hendaklah di bawahpengawasan personil penanggung jawabyang ditunjuk. Personil yang bertanggungjawab untuk meluluskan obat investigasihendaklah sudah mengikuti pelatihanyang sesuai mengenai sistem mutu,CPOB dan peraturan pemerintah yangspesifik untuk jenis produk ini, danmemiliki pengetahuan luas mengenaiproses pengembangan kefarmasian danuji klinis. Personil tersebut harusindependen dari personil penanggungjawab produksi.production and quality control. Allproduction operations should be carriedout under control of a clearly identifiedresponsible person. The personresponsible for release of investigationalpharmaceutical products should beappropriately trained in quality systems,GMP and regulatory requirementsspecific to these types of products andshould therefore have a broadknowledge of pharmaceuticaldevelopment and clinical trial processes.He or she must be independent of theperson responsible for production.BANGUNAN, FASILITAS DANPERALATAN5 Selama pembuatan obat investigasi,kemungkinan terdapat produk berbedayang diproses dalam bangunan, fasilitasdan pada waktu yang sama; hal inimemperkuat akan kebutuhan untukmemperkecil semua risiko pencemarantermasuk pencemaran silang dan campurbaur dengan menggunakan proseduryang sesuai.6 Untuk pembuatan produk tertentu (lihatButir 3.10 buku Pedoman ini), prosespembuatan beberapa bets secaraberurutan diperbolehkan tanpa perlumenggunakan sarana khusus dan selfcontained.Mengingat toksisitas bahanbelum sepenuhnya diketahui, kebersihansangat penting untuk diperhatikan; danperlu dipertimbangkan kelarutan produkdan bahan pembantu dalam berbagailarutan pembersih.7 Beberapa permasalahan dapat terjadipada validasi proses aseptis untukukuran bets yang kecil; dalam hal inijumlah unit yang diisi kemungkinanadalah jumlah maksimum dalamproduksi. Pengisian dan penutupanwadah yang dilakukan secara manualsering kali merupakan tantangan yangbesar terhadap sterilitas sehinggaperhatian yang lebih ketat diperlukanuntuk pemantuan lingkungan.PREMISES AND EQUIPMENT5 During manufacture of investigationalpharmaceutical products, it may be thatdifferent products are handled in thesame premises and at the same time,and this reinforces the need to minimizeall risks of contamination, includingcross contamination and product mix up,by using appropriate procedures.6 For the production of the particularproducts referred to in Section 3.10. ofthese Guidelines, campaign workingmay be acceptable in place of dedicatedand self-contained facilities. Becausethe toxicity of the materials may not befully known, cleaning is of particularimportance; account should be taken ofthe solubility of the product and ofexcipients in various cleaning solvents.7 Validation of aseptic processes presentsspecial problems when the batch size issmall; in these cases the number ofunits filled may be the maximum numberfilled in production. Filling and sealing isoften a hand operation presenting greatchallenges to sterility so enhancedattention should be given toenvironmental monitoring.Edisi 2006 - 212 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical TrialDOKUMENTASISpesifikasi dan Instruksi8 Spesifikasi (bahan awal, bahanpengemas primer, produk antara, produkruahan dan produk jadi), prosedurpengolahan induk dan prosedurpengemasan induk hendaklahkomprehensif sesuai denganperkembangan ilmu pengetahuanmutakhir. Dokumen tersebut hendaklahdikaji ulang secara berkala selamapengembangan dan dimutakhirkan sesuaikebutuhan. Tiap versi baru hendaklahmemerhatikan data terakhir, teknologiterkini yang digunakan, peraturan danpersyaratan farmakope, serta hendaklahmemudahkan ketertelusuran dokumensebelumnya. Tiap perubahan hendaklahdilakukan sesuai prosedur tertulis,dengan memerhatikan implikasi terhadapmutu produk seperti stabilitas dan bioekivalensi.9 Prosedur pengolahan induk dan prosedurpengemasan induk mungkin tidak perludibuat, tetapi untuk tiap kegiatanpembuatan atau pasokan bahanhendaklah dibuat instruksi dan catatantertulis yang jelas dan memadai. Catatansangatlah penting untuk menyiapkandokumen versi terakhir yang akandigunakan dalam pembuatan rutin.10 Rasional perubahan hendaklah dicatatdan konsekuensi perubahan mutu produkdan uji klinis yang sedang berjalanhendaklah diinvestigasi dandidokumentasikan.11 Catatan bets hendaklah disimpan minimal5 (lima) tahun sesudah uji klinis selesaiatau minimal 5 (lima) tahun sesudahpemberhentian uji klinis secara resmiatau sesuai peraturan yang berlaku.Order12 Order dilakukan oleh atau atas namaDOCUMENTATIONSpecifications and Instructions8 Specifications (for starting materials,primary packaging materials,intermediates, bulk products andfinished products), master processingprocedures and master packagingprocedures should be as comprehensiveas possible given the current state ofknowledge. They should be periodicallyre-assessed during development andupdated as necessary. Each newversion should take into account thelatest data, current technology used,regulatory and pharmacopoeialrequirements, and should allowtraceability to the previous document.Any changes should be carried outaccording to a written procedure, whichshould address any implications forproduct quality such as stability and bioequivalence.9 It may not be necessary to producemaster processing procedures andmaster packaging procedures, but forevery manufacturing operation or supplythere should be clear and adequatewritten instructions and written records.Records are particularly important forthe preparation of the final version of thedocuments to be used in routinemanufacture.10 Rationales for changes should berecorded and the consequences of achange on product quality and on anyon-going clinical trials should beinvestigated and documented.11 Batch manufacturing records should beretained for at least 5 years aftercompletion of the clinical trial or at least5 years after formal discontinuation or inconformance with the applicableregulatory requirement(s).Order12 The order should request the processingEdisi 2006 - 213 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialsponsor kepada industri farmasi. Ordertersebut hendaklah mencantumkanpermintaan pengolahan dan/ataupengemasan suatu jumlah unit tertentuserta pengirimannya. Order hendaklahtertulis (walaupun dapat dikirimkansecara elektronis) dan cukup teliti untukmenghindarkan makna ganda. Orderhendaklah diotorisasi secara resmi danmerujuk kepada Dokumen SpesifikasiProduk dan protokol uji klinis yangrelevan sesuai kebutuhan.and/or packaging of a certain number ofunits and/or their shipping and be givenby or on behalf of the sponsor to themanufacturer. It should be in writing(though it may be transmitted byelectronic means), and precise enoughto avoid any ambiguity. It should beformally authorized and refer to theProduct Specification File and therelevant clinical trial protocol asappropriate.Dokumen Spesifikasi Produk13 Dokumen Spesifikasi Produk hendaklahselalu dimutakhirkan selama pengembanganproduk dan memastikanpenelusuran yang tepat terhadap versiterdahulu. Dokumen hendaklahmencakup atau merujuk kepadaspesifikasi dan metode analisis untukbahan awal, bahan pengemas, produkantara, produk ruahan dan produk jadi;metode pembuatan; pengujian danmetode selama-proses; kopi label yangdisetujui; pelulusan bets; protokol uji klinisyang relevan dan kode pengacakan,sebagaimana mestinya; kesepakatanteknis yang relevan dengan pemberikontrak, sebagaimana mestinya; datastabilitas; kondisi penyimpanan danpengiriman. Tetapi semua dokumentersebut di atas tidak dimaksudkansebagai dokumen yang eksklusif atauyang sudah lengkap. Isi dokumen akanbervariasi tergantung dari produk dantahap pengembangannya.Prosedur Pengolahan Induk dan ProsedurPengemasan Induk14 Tiap kegiatan pembuatan atau pasokanhendaklah mempunyai prosedur dancatatan tertulis yang jelas dan memadai.Untuk kegiatan yang tidak dilakukanberulang-ulang, tidak perlu membuatprosedur pengolahan induk dan prosedurpengemasan induk. Catatan sangatlahpenting untuk menyiapkan dokumen versiterakhir yang akan digunakan dalampembuatan rutin yang sudah mendapatizin edar. Tiap perubahan hendaklahProduct Specification File13 The Product Specification File should becontinually updated as development ofthe product proceeds, ensuringappropriate traceability to the previousversions. It should include, or refer to,specifications and analytical methods forstarting materials, packaging materials,intermediate, bulk and finished product;manufacturing methods; in-processtesting and methods; approved labelcopy; batch release; relevant clinical trialprotocols and randomisation codes, asappropriate; relevant technicalagreements with contract givers, asappropriate; stability data; storage andshipment conditions. But these items arenot intended to be exclusive orexhaustive. The contents will varydepending on the product and stage ofdevelopment.Master Processing Procedures andMaster Packaging Procedures14 For every manufacturing operation orsupply there should be clear andadequate written instructions and writtenrecords. Where an operation is notrepetitive it may not be necessary toproduce master processing proceduresand master packaging procedures.Records are particularly important forthe preparation of the final version of thedocuments to be used in routinemanufacture once the marketingEdisi 2006 - 214 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialdiotorisasi oleh personil yangbertanggung jawab dan didokumentasikandengan baik.authorization is granted. Any changesshould be authorized by a responsibleperson and be clearly recorded.15 Informasi yang tertera pada DokumenSpesifikasi Produk hendaklah digunakanuntuk menyusun instruksi tertulis yangrinci pada proses pengolahan,pengemasan, pengujian pengawasanmutu, kondisi penyimpanan danpengiriman produk.16 Prosedur pengemasan dilakukanberdasarkan order. Berbeda denganproses produksi obat berskala besar yangsudah mendapat izin edar, bets obatinvestigasi dapat dibagi ke dalamkemasan bets berbeda dan dikemasdalam beberapa kegiatan selama jangkawaktu tertentu.17 Obat investigasi harus dikemas tersendiriuntuk masing-masing subyek yangdilibatkan dalam uji klinis. Jumlah unitobat yang akan dikemas hendaklahditentukan sebelum proses pengemasandimulai. Hendaklah jugamempertimbangkan jumlah sampel untukpengujian mutu dan sampel pertinggal.Rekonsiliasi hendaklah dilakukan padaakhir proses pengemasan dan pelabelan.Catatan Bets18 Catatan bets hendaklah dijaga agarcukup rinci mencantumkan urutankegiatan untuk kemudian ditentukansecara akurat. Catatan ini hendaklahmemuat keterangan yang relevan yangmembenarkan prosedur yang digunakandan perubahan apapun yang dilakukan,peningkatan pengetahuan tentang produkdan pengembangan kegiatan pembuatan.15 The information in the ProductSpecification File should be used toproduce the detailed written instructionson processing, packaging, quality controltesting, storage conditions and shipping.16 Packaging procedures are based on theorder. Contrary to what happens withlarge-scale manufacturing of licensedpharmaceutical products, batches ofinvestigational pharmaceutical productsmay be subdivided into differentpackaging batches and packaged inseveral operations over a period of time.17 Investigational pharmaceutical productsmust be packed in an individual way foreach subject included in the clinical trial.The number of units to package shouldbe specified prior to the start of thepackaging operations, considering alsothe number of units necessary forcarrying out quality controls and thenumber of samples to be kept. Areconciliation should take place at theend of the packaging and labellingprocess.Batch Records18 Batch records should be kept insufficient detail for the sequence ofoperations to be accurately determined.These records should contain anyrelevant remarks which justify theprocedures used and any changesmade, enhance knowledge of theproduct and develop the manufacturingoperations.PRODUKSIBahan awal19 Mutu bahan awal dapat memengaruhikonsistensi produksi, oleh karena itu sifatPRODUCTIONStarting Materials19 The consistency of production may beinfluenced by quality of the startingEdisi 2006 - 215 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialfisik dan kimiawi bahan awal hendaklahditetapkan, didokumentasikan dalamspesifikasi dan dikendalikan. Spesifikasibahan awal aktif hendaklah dibuatkomprehensif sesuai denganperkembangan ilmu pengetahuanmutakhir. Spesifikasi bahan awal aktifdan bahan pembantu hendaklah dikajiulang secara berkala selamapengembangan dan bila perludimutakhirkan.materials. Their physical and chemicalproperties should therefore be defined,documented in their specifications andcontrolled. Specifications for activestarting materials should be ascomprehensive as possible, given thecurrent state of knowledge.Specifications for both active and nonactivestarting materials (excipients)should be periodically re-assessedduring development and updated asnecessary.20 Informasi rinci tentang mutu dari bahanaktif dan bahan pembantu hendaklahtersedia untuk mengetahui dan, bilaperlu, untuk melakukan variasi dalamproduksi.Bahan Pengemas21 Pengawasan mutu dan spesifikasihendaklah mencakup tindakan untukmenghindarkan ketidak-tersamaran (unblinding)yang tidak diharapkan karenaperubahan pemerian antara bets yangberbeda dari bahan pengemas.Kegiatan Pembuatan22 Selama pengembangan parameter kritishendaklah diidentifikasi dan pengawasanselama-prosesdiutamakan untukmengendalikan proses. Parameterproduksi dan pengawasan-selama-prosessementara disimpulkan dari pengalaman,termasuk yang didapatkan dari kegiatanpengembangan awal. Pertimbangan yangcermat oleh personil kunci dibutuhkanuntuk menyusun instruksi danmengadaptasikannya secara berkesinambungansesuai dengan pengalamanproduksi yang diperoleh. Parameter yangdiidentifikasi dan dikendalikan hendaklahdapat dipertanggungjawabkan berdasarkanpengetahuan yang ada pada saat itu.23 Proses produksi untuk obat investigasitidak diharapkan untuk divalidasi sampaitingkat yang diperlukan untuk produksirutin, tetapi bangunan, fasilitas danperalatan perlu divalidasi. Untuk produksteril, validasi proses sterilisasi hendaklah20 Detailed information on the quality ofactive and non-active starting materialsshould be available in order to recogniseand, as necessary, allow for variation ofthe production.Packaging Materials21 Specifications and quality control checksshould include measures to guardagainst unintentional un-blinding due tochanges in appearance betweendifferent batches of packaging materials.Manufacturing Operations22 During development critical parametersshould be identified and in-processcontrols primarily used to control theprocess. Provisional productionparameters and in-process controls maybe deduced from prior experience,including that gained from earlierdevelopment work. Carefulconsideration by key personnel is calledfor in order to formulate the necessaryinstructions and to adapt themcontinually to the experience gained inproduction. Parameters identified andcontrolled should be justifiable based onknowledge available at the time.23 Production processes for investigationalpharmaceutical products are notexpected to be validated to the extentnecessary for routine production butpremises and equipment are expectedto be validated. For sterile products, theEdisi 2006 - 216 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialdilakukan dengan standar yang samaseperti untuk produk yang mendapat izinedar. Bila dipersyaratkan, inaktifasi ataupemusnahan virus dan impuritas(impurity) yang berasal dari makhlukhidup hendaklah dilakukan, untukmenjamin keamanan produk bioteknologi,dengan mengacu pada prinsip ilmiah danteknik yang ditetapkan pada pedomanyang berlaku.validation of sterilizing processes shouldbe of the same standard as for productsauthorized for marketing. Likewise,when required, virusinactivation/removal and that of otherimpurities of biological origin should bedemonstrated, to assure the safety ofbiotechnologically derived products, byfollowing the scientific principles andtechniques defined in the availableguidance in this area.24 Pada validasi proses aseptis dapat terjadimasalah, bila ukuran bets kecil; dalam halini, jumlah unit yang diisi mungkinmerupakan jumlah maksimum yang diisidalam produksi. Bila memungkinkan, danjuga konsisten dengan proses simulasi,jumlah unit yang lebih besar hendaklahdiisi media untuk mendapatkan hasildengan tingkat kepercayaan yang lebihtinggi. Pengisian dan penutupan wadahyang dilakukan secara manual atau semiotomatisseringkali merupakan tantanganbesar terhadap sterilitas sehinggaperhatian yang lebih, diperlukan untukpelatihan operator dan memvalidasiteknik aseptik dari tiap operator.25 Rekonsiliasi adalah bagian yang esensialuntuk pengendalian kegiatan pembuatanproduk. Hasil nyata dan hasil teoritishendaklah direkonsiliasi dan tiappenyimpangan diinvestigasi.26 Bilamana harus dilakukan, maka upayainaktifasi atau pemusnahan virusdan/atau impuritas yang berasal darimakhluk hidup hendaklah tidak bolehkurang dari produk yang sudah mendapatizin edar.27 Prosedur pembersihan hendaklah sangatketat dan didesain mengingatpengetahuan yang tidak lengkap tentangtoksisitas dari obat investigasi. Bilaproses seperti pencampuran belumdivalidasi, pengujian tambahan mungkindiperlukan.24 Validation of aseptic processes presentsspecial problems when the batch size issmall; in these cases the number ofunits filled may be the maximum numberfilled in production. If practicable, andotherwise consistent with simulating theprocess, a larger number of units shouldbe filled with media to provide greaterconfidence in the results obtained. Fillingand sealing is often a manual or semiautomatedoperation presenting greatchallenges to sterility so enhancedattention should be given to operatortraining, and validating the aseptictechnique of individual operators.25 Reconciliation is an essential part of thecontrol of the manufacturing operations.Actual and theoretical yields should bereconciled and any abnormaldiscrepancy investigated.26 Where applicable virus inactivation/removal and/or other impurities ofbiological origin should be no less thanfor products authorized for marketing.27 Cleaning procedures should be verystringent and designed in the light of theincomplete knowledge of the toxicity ofthe investigational product. Whereprocesses such as mixing have not beenvalidated, additional quality controltesting may be necessary.Edisi 2006 - 217 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical TrialPrinsip Produk Pembanding28 Pada studi di mana obat investigasidibandingkan dengan produk yangberedar, hendaklah diberikan perhatianuntuk menjamin integritas dan mutu dariproduk pembanding (bentuk sediaanakhir, bahan pengemas, kondisipenyimpanan, dll). Bila dilakukanperubahan yang signifikan terhadapproduk, hendaklah tersedia data [misaldata stabilitas, disolusi terbanding,ketersediaan hayati (bioavailability)] untukmembuktikan bahwa perubahan tersebuttidak mengubah karakteristik mutu produkasal secara signifikan.29 Tanggal daluwarsa yang tercantum padakemasan asli telah ditetapkan untukproduk obat dengan kemasan tertentu,dan mungkin tidak dapat diberlakukanuntuk produk yang dikemas ulang dalamwadah yang berbeda. Adalah tanggungjawab sponsor untuk memerhatikan sifatproduk, karakteristik wadah dan kondisipenyimpanan produk yang dikemasulang, dalam penetapan tanggaldaluwarsa yang akan dicantumkan padalabel kemasan ulang. Tanggal tersebuttidak boleh lebih lama dari tanggaldaluwarsa yang tercantum pada kemasanasli.30 Jika data stabilitas tidak ada atau bilastudi stabilitas tidak dilakukan selama ujiklinis, tanggal daluwarsa (tersebut padaButir 29) hendaklah tidak melampaui 25%dari sisa waktu antara tanggalpengemasan ulang dan tanggaldaluwarsa pada wadah kemasan asliatau 6 bulan dari tanggal pengemasanulang obat tersebut, manapun yang lebihawal.Kegiatan Ketersamaran (Blinding)31 Bila produk disamarkan (blinded),hendaklah tersedia suatu sistem untukmenjamin bahwa ketersamaran (blind)terlaksana dan dipertahankan untukmemungkinkan identifikasi produkPrinciples Applicable to ComparatorProduct28 In studies whereby an investigationalpharmaceutical product is comparedwith a marketed product, attentionshould be paid to ensure the integrityand quality of the comparator product(final dosage form, packaging materials,storage conditions, etc.). If significantchanges are to be made to the product,data should be available (e.g. stability,comparative dissolution, bioavailability)to prove that these changes do notsignificantly alter the original qualitycharacteristics of the product.29 Because the expiry date stated on theoriginal package has been determinedfor the pharmaceutical products in thatparticular package and may not beapplicable to the product where it hasbeen repackaged in a differentcontainer, it is the responsibility of thesponsor, taking into account the natureof the product, the characteristics of thecontainer and the storage conditions towhich the article may be subjected, todetermine a suitable use-by date to beplaced on the label. Such date is notlater than the expiry date of the originalpackage.30 In the absence of stability data or ifstability is not followed during the clinicaltrial such date should not exceed 25 %of the remaining time between the dateof repackaging and the expiry date onthe original manufacturer’s bulkcontainer or a six month period from thedate the pharmaceutical products isrepackaged, whichever is earlier.Blinding Operations31 Where products are blinded, systemsshould be in place to ensure that theblind is achieved and maintained whileallowing for identification of “blinded”products when necessary, including theEdisi 2006 - 218 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialtersamar (blinded) jika diperlukan,termasuk nomor bets produk sebelumkegiatan ketersamaran (blinding)dilakukan. Identifikasi cepat produkhendaklah tetap dilakukan dalamkeadaan darurat.batch numbers of the products beforethe blinding operation. Rapididentification of product should also bepossible in an emergency.32 Sampel dari obat investigasi yangdisamarkan (blinded) hendaklahdisimpan.Pengacakan Kode33 Prosedur hendaklah menguraikantentang pembuatan, pengamanan,distribusi, penanganan dan penyimpanantiap pengacakan kode yang digunakanuntuk pengemasan obat investigasi danmekanisme pemecahan kode.Dokumentasi yang sesuai hendaklahdisimpan.Pengemasan34 Selama pengemasan obat investigasimungkin perlu penanganan produk yangberbeda pada jalur pengemasan yangsama pada waktu yang sama. Dalam halini, risiko tercampurnya produk harusdiminimalkan dengan menggunakanprosedur yang tepat dan/atau, peralatankhusus yang sesuai serta pelatihanpersonil yang relevan.35 Pengemasan dan pelabelan obatinvestigasi cenderung lebih kompleks danlebih besar mengandung kemungkinanterjadi kesalahan (yang sulit dideteksi)dibandingkan produk yang beredar,terutama apabila menggunakan produktersamar (blinded) dengan pemerianserupa. Tindakan pencegahan terhadapkesalahan pelabelan seperti rekonsiliasilabel, kesiapan jalur pengemasan,pengawasan-selama-proses yangdilakukan oleh personil terlatih hendaklahlebih diintensifkan.36 Pengemasan harus menjamin obatinvestigasi berada dalam kondisi yangbaik selama transportasi danpenyimpanan di tujuan antara. Kemasanluar yang terbuka atau rusak selama32 Samples of blinded investigationalpharmaceutical products should beretained.Randomisation Code33 Procedures should describe thegeneration, security, distribution,handling and retention of anyrandomisation code used for packaginginvestigational products, and code-breakmechanisms. Appropriate recordsshould be maintained.Packaging34 During packaging of investigationalpharmaceutical products, it may benecessary to handle different productson the same packaging line at the sametime. The risk of product mix up must beminimised by using appropriateprocedures and/or, specialisedequipment as appropriate and relevantstaff training.35 Packaging and labelling ofinvestigational pharmaceutical productsare likely to be more complex and moreliable to errors (which are also harder todetect) than for marketed products,particularly when “blinded” products withsimilar appearance are used.Precautions against mislabelling such aslabel reconciliation, line clearance, inprocesscontrol checks by appropriatelytrained staff should accordingly beintensified.36 The packaging must ensure that theinvestigational pharmaceutical productsremain in good condition duringtransport and storage at intermediatedestinations. Any opening or tamperingEdisi 2006 - 219 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialtransportasi hendaklah dapat langsungditandai dan dicatat.of the outer packaging during transportshould be readily discernible andrecorded.Pelabelan37 Informasi di bawah ini hendaklahdicantumkan pada label, kecualiketiadaan informasi tersebut dapatdipertanggungjawabkan, misalnya, penggunaansistem pengacakan elektronisterpusat:a) Nama, alamat dan nomor teleponsponsor, organisasi peneliti penerimakontrak atau peneliti [kontak utama untukmendapatkan informasi produk, uji klinisdan apabila terjadi pembatalanketersamaran (unblinding) darurat];b) bentuk sediaan, cara pemberian, jumlahunit dosis, dan dalam hal uji klinis terbukadiperlukan nama/yang mengidentifikasidan kekuatan/potensi;c) nomor bets dan/atau kode untukmengidentifikasi kandungan produk dankegiatan pengemasan;d) kode referen uji klinis untuk identifikasiuji, tempat uji, peneliti dan sponsor bilatidak disebutkan di bagian lain;e) nomor identifikasi subyek uji/kodeperlakuan dan bila relevan, nomorkunjungan;f) nama peneliti [bila tidak disebutkan padabutir a) atau d)];g) petunjuk penggunaan (referen dapatdilihat pada brosur atau dokumen lainuntuk subyek uji atau orang yangdiberikan obat);h) “hanya untuk uji klinis” atau kalimat lainyang berarti samai) kondisi penyimpanan;j) periode penggunaan (masa pakai,tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulangyang berlaku) dalam format bulan/tahundan hindari pernyataan yang dapatbermakna ganda; dank) “Jauhkan dari jangkauan anak” kecualijika produk tersebut digunakan untuk ujiklinis dan tidak dibawa pulang olehsubyek uji.Labelling37 The following information should beincluded on labels, unless its absencecan be justified, e.g. use of a centralisedelectronic randomisation system:a) name, address and telephonenumber of the sponsor, contractresearch organisation or investigator(the main contact for information onthe product, clinical trial andemergency unblinding);b) pharmaceutical dosage form, route ofadministration, quantity of dosageunits, and in the case of open trials,the name/identifier andstrength/potency;c) the batch and/or code number toidentify the contents and packagingoperation;d) a trial reference code allowingidentification of the trial, site,investigator and sponsor if not givenelsewhere;e) the trial subject identificationnumber/treatment code and whererelevant, the visit number;f) the name of the investigator (if notincluded in (a) or (d));g) directions for use (reference may bemade to a leaflet or other explanatorydocument intended for the trialsubject or person administering theproduct);h) “For clinical trial use only” or similarwording;i) the storage conditions;j) period of use (use-by date, expirydate or re-test date as applicable), inmonth/year format and in a mannerthat avoids any ambiguity; andk) “keep out of reach of children” exceptwhen the product is for use in trialswhere the product is not taken homeby subjects.Edisi 2006 - 220 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trial38 Alamat dan nomor telepon kontak utamauntuk mendapatkan informasi tentangproduk, uji klinis dan untuk pembatalanketersamaran (unblinding) darurat tidakperlu dicantumkan pada label apabilasubyek uji sudah diberikan brosur ataukartu yang merinci hal tersebut dan telahdiinstruksikan untuk selalumenyimpannya.39 Simbol atau piktogram dapatdicantumkan pada kemasan luar untukmenjelaskan informasi tertentu yangdisebut di atas dan permintaan untuk“kembalikan kemasan kosong dan produkyang tidak digunakan”. Informasitambahan, misal, tiap peringatan daninstruksi penanganan, bila berlaku, dapatditampilkan sesuai order. Kopi tiap jenislabel hendaklah disimpan dalam catatanbets.40 Keterangan tertentu hendaklah ditulisdalam bahasa resmi negara di mana obatinvestigasi akan digunakan. Keterangantertentu seperti yang disebutkan padaButir 37 hendaklah tercantum padawadah langsung dan pada kemasan luar(kecuali untuk wadah langsung dalamkasus yang diuraikan di Butir 41 dan 42).Bahasa lain dapat dicantumkan.41 Bila produk akan diberikan kepadasubyek uji atau pengobatan dari wadahlangsung yang diberikan bersamadengan kemasan luar, dan padakemasan luar tertera keterangan tertentuseperti yang disebutkan pada Butir 37,informasi berikut di bawah ini hendaklahdicantumkan pada label pada wadahlangsung (atau alat bertutup lain yangberisi wadah langsung):a) nama sponsor, organisasi penelitipenerima kontrak atau peneliti;b) bentuk sediaan, cara pemberian(kecuali untuk bentuk sediaan padatoral), jumlah unit dosis dan dalam haluji label terbuka (open label trials),nama/yang mengidentifikasi dankekuatan/potensi;38 The address and telephone number ofthe main contact for information on theproduct, clinical trial and for emergencyun-blinding need not appear on the labelwhere the subject has been given aleaflet or card which provides thesedetails and has been instructed to keepthis in their possession at all times.39 The outer packaging may includesymbols or pictograms to clarify certaininformation, mentioned above and therequest “return empty packaging andunused products”. Additional informationfor example any warnings and handlinginstructions, where applicable may bedisplayed according to the order. A copyof each type of label should be kept inthe batch record.40 Particulars should appear in the officiallanguage(s) of the country in which theinvestigational pharmaceutical productsis to be used. The particulars listedabove in Section 37 should appear onthe immediate container and on theouter packaging (except for immediatecontainers in the cases described inSections 41 and 42). Other languagesmay be included.41 When the product is to be provided tothe trial subject or the personadministering the medication within animmediate container together with outerpackaging that is intended to remaintogether, and the outer packagingcarries the particulars listed in Section37, the following information shall beincluded on the label of the immediatecontainer (or any sealed dosing devicethat contains the immediate container):a) name of sponsor, contract researchorganisation or investigator;b) pharmaceutical dosage form, route ofadministration (may be excluded fororal solid dose forms), quantity ofdosage units and in the case of openlabel trials, the name/identifier andEdisi 2006 - 221 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialc) nomor bets dan/atau nomor kodeuntuk mengidentifikasi kandunganproduk dan kegiatan pengemasan;d) kode referen uji klinis untukidentifikasi uji, tempat uji, peneliti dansponsor bila tidak disebutkan dibagian lain; dane) nomor identifikasi subyek uji/kodeperlakuan dan bila relevan, nomorkunjungan.strength/potency;c) batch and/or code number to identifythe contents and packagingoperation;d) a trial reference code allowingidentification of the trial, site,investigator and sponsor if not givenelsewhere;e) the trial subject identificationnumber/treatment number and whererelevant, the visit number.42 Bila wadah langsung berupa kemasanblister atau unit kecil seperti ampul dimana keterangan yang diperlukan sepertiyang dijelaskan pada Bab 6, Butir 6.17tidak bisa dicantumkan, kemasan luarhendaklah diberi label yangmencantumkan keterangan tersebut.Label pada wadah langsung hendaklahmencantumkan :a) nama sponsor, organisasi penelitipenerima kontrak atau peneliti;b) cara pemberian (kecuali untuk bentuksediaan padat oral), dan dalam hal ujilabel terbuka (open label trials),nama/yang mengidentifikasi dankekuatan/potensi;c) nomor bets dan/atau nomor kodeuntuk mengidentifikasi kandunganproduk dan kegiatan pengemasan;d) kode referen uji klinis untuk identifikasiuji, tempat uji, peneliti dan sponsor bilatidak disebutkan di bagian lain;dane) nomor identifikasi subyek uji/kodeperlakuan dan bila relevan, nomorkunjungan.43 Untuk uji klinis dengan karakteristiktertentu keterangan berikut hendaklahditambahkan pada wadah asli tetapi tidakmenutupi label asli:a) nama sponsor, organisasi penelitipenerima kontrak atau peneliti; danb) kode referen uji klinis untuk identifikasitempat uji, peneliti dan subyek uji.44 Bila diperlukan untuk mengubah masapakai, label tambahan hendaklahdicantumkan pada obat investigasi. Label42 If the immediate container takes theform of blister packs or small units suchas ampoules on which the particularsrequired in Chapter 6, Section 6.17cannot be displayed, outer packagingshould be provided bearing a label withthose particulars. The immediatecontainer should nevertheless containthe following:a) name of sponsor, contract researchorganisation or investigator;b) route of administration (may beexcluded for oral solid dose forms)and in the case of open label trials,the name/identifier andstrength/potency;c) batch and/or code number to identifythe contents and packagingoperation;d) a trial reference code allowingidentification of the trial, site,investigator and sponsor if not givenelsewhere; ande) the trial subject identificationnumber/treatment number and whererelevant, the visit number.43 For clinical trials with certaincharacteristics the following particularsshould be added to the originalcontainer but should not obscure theoriginal labelling:a) name of sponsor, contract researchorganisation or investigator; andb) trial reference code allowingidentification of the trial site,investigator and trial subject.44 If it becomes necessary to change theuse-by date, an additional label shouldbe affixed to the investigationalEdisi 2006 - 222 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialtambahan ini hendaklah mencantumkanmasa pakai baru dan nomor bets dituliskembali. Untuk alasan pengendalianmutu, masa pakai tersebut dapat ditulis dilabel baru menutupi tanggal masa pakailama tapi tidak menutupi nomor bets asli.Kegiatan ini hendaklah dilakukan disarana produksi yang sudahmendapatkan izin dari OtoritasPengawasan Obat (OPO). Namun,apabila dibenarkan, hal tersebut dapatdilakukan di tempat investigasi oleh ataudi bawah pengawasan apoteker di tempatuji klinis, atau sarjana kesehatan lainsesuai peraturan Otoritas PengawasanObat (OPO). Bila tidak memungkinkan,hal tersebut dapat dilakukan olehpemantau uji klinis yang sudahmendapatkan pelatihan yang sesuai.Proses ini hendaklah dilakukanberdasarkan prinsip CPOB, prosedurtetap spesifik dan sesuai kontrak, danhendaklah diperiksa oleh personil kedua.Penambahan label hendaklahdidokumentasikan dengan benar padadokumentasi uji klinis dan catatan bets.pharmaceutical products. This additionallabel should state the new use-by dateand repeat the batch number. It may besuperimposed on the old use-by date,but for quality control reasons, not onthe original batch number. Thisoperation should be performed at anappropriately Drug Regulatory Authority(DRA) site. However, when justified, itmay be performed at the investigationalsite by or under the supervision of theclinical trial site pharmacist, or otherhealth care professional in accordancewith Drug Regulatory Authority (DRA).Where this is not possible, it may beperformed by the clinical trial monitor(s)who should be appropriately trained.The operation should be performed inaccordance with GMP principles,specific and standard operatingprocedures and under contract, ifapplicable, and should be checked by asecond person. This additional labellingshould be properly documented in boththe trial documentation and in the batchrecords.PENGAWASAN MUTU45 Karena proses produksi ini tidak dapatdistandarisasi atau divalidasisepenuhnya, pengujian adalah halpenting untuk menjamin tiap betsmemenuhi spesifikasi.46 Pengawasan mutu hendaklah dilakukanmenurut Dokumen Spesifikasi Produkdan sesuai informasi yang ditentukan.47 Pengawasan mutu hendaklah difokuskanpada pemenuhan spesifikasi yangmencakup efikasi obat, yaitu :a) akurasi dosis terapetik atau satuan:homogenitas, keseragaman kandungan;b) pelepasan zat aktif: kelarutan, waktudisolusi, dll.; danc) perkiraan stabilitas, bila diperlukanpada kondisi dipercepat dan stres,penentuan kondisi penyimpananQUALITY CONTROL45 As processes may not be standardisedor fully validated, testing takes on moreimportance in ensuring that each batchmeets its specification.46 Quality Control should be performed inaccordance with the ProductSpecification File and in accordance withthe required information.47 Quality Control should especially payattention to the compliance withspecifications which bear on the efficacyof pharmaceutical products, namely:a) accuracy of the therapeutic or unitarydose: homogeneity, contentuniformity;b) release of active substances:solubility, dissolution time, etc; andc) estimation of stability, if necessary inaccelerated and stress conditions,determination of the preliminaryEdisi 2006 - 223 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialsementara dan masa pakai produk.storage conditions and shelf-life ofthe product.48 Bila diperlukan, pengawasan mutuhendaklah juga memverifikasi kesamaanpemerian, bau dan rasa dari produkketersamaran (blinded).49 Sampel dari tiap bets obat investigasi,termasuk produk ketersamaran (blinded)hendaklah disimpan selama periode yangditentukan.50 Hendaklah dipertimbangkan untukmenyimpan sampel pertinggal dari tiapproses pengemasan yang berlangsungatau dalam tahap uji sampai laporan ujiklinis sudah dibuat, untuk mengonfirmasiidentitas produk apabila terjadi hasil ujiyang tidak konsisten dan menjadi bagiandari investigasi terhadap hasil ujitersebut.PELULUSAN BETS51 Pelulusan obat investigasi hendaklahtidak dilakukan sampai personil yangberwenang menyatakan bahwa seluruhpersyaratan telah dipenuhi. Personil yangberwenang hendaklah memerhatikanunsur yang dijelaskan pada Butir 52.52 Penilaian tiap bets untuk sertifikasisebelum pelulusan hendaklah mencakup,tapi tidak terbatas pada hal berikut:a) catatan bets, termasuk laporanpengawasan, laporan uji selama-prosesdan laporan pelulusan yang membuktikanpemenuhan terhadap DokumenSpesifikasi Produk, order, protokol dankode pengacakan. Catatan tersebuthendaklah mencakup seluruhpenyimpangan atau perubahan yangdirencanakan, dan tiap pemeriksaantambahan beikutnya atau uji lanjutanhendaklah dilengkapi dan disahkan olehpersonil yang berwenang sesuai sistemmutu yang berlaku;b) kondisi produksi;c) status validasi dari fasilitas, proses danmetode;48 When necessary, Quality Control shouldalso verify the similarity in appearance,smell and taste of “blinded”pharmaceutical products.49 Samples of each batch of investigationalpharmaceutical products, includingblinded product should be retained forthe required periods.50 Consideration should be given toretaining samples from each packagingrun/trial period until the clinical reporthas been prepared to enableconfirmation of product identity in theevent of, and as part of an investigationinto inconsistent trial results.RELEASE OF BATCHES51 Release of investigationalpharmaceutical products should notoccur until after the Authorized Personhas certified that the relevantrequirements have been met. TheAuthorized Person should take intoaccount the elements listed in Section52 as appropriate.52 Assessment of each batch forcertification prior to release may includeas appropriate:a) batch records, including controlreports, in-process test reports andrelease reports demonstratingcompliance with the productspecification file, the order, protocoland randomisation code. Theserecords should include all deviationsor planned changes, and anyconsequent additional checks ortests, and should be completed andendorsed by the staff authorized todo so according to the quality system;b) production conditions;c) the validation status of facilities,processes and methods;Edisi 2006 - 224 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Triald) pengujian produk jadi dan pemeriksaankemasan akhir;e) bila relevan, hasil dari semua analisisatau uji yang dilakukan setelah barangdiimpor;f) laporan stabilitas;g) sumber dan verifikasi kondisipenyimpanan dan pengangkutan;h) laporan audit tentang sistem mutu industrifarmasi;i) dokumen yang menyatakan bahwaindustri farmasi tersebut sudahmendapatkan izin untuk membuat obatinvestigasi atau pembanding untukekspor oleh badan otoritas berwenang dinegara pengekspor.j) bila relevan, persyaratan izin edar,standar CPOB yang digunakan danverifikasi resmi tentang pemenuhanCPOB; dank) faktor lain yang menurut personil yangberwenang berhubungan dengan mutubets.53 Relevansi unsur tersebut di atasdipengaruhi oleh negara asal produk,pembuat produk, dan status izin edarproduk (dengan atau tanpa izin edar dinegara ketiga) serta tahappengembangan produk tersebut.54 Sponsor hendaklah menjamin bahwadalam pelulusan bets personil yangberwenang memerhatikan unsur tersebutdi atas konsisten dengan persyaratan.55 Bila obat investigasi dibuat atau dikemasdi tempat yang berbeda di bawahpengawasan personil berwenang yangberbeda, persyaratan pembuatan hendaklahdiikuti sebagaimana mestinya.56 Bila diperbolehkan berdasarkanperaturan setempat yang berlaku,pengemasan atau pelabelan dilakukan ditempat investigasi, atau di bawahpengawasan apoteker uji klinis, ataud) finished product testing andexamination of finished packs;e) where relevant, the results of anyanalyses or tests performed afterimportation;f) stability reports;g) the source and verification ofconditions of storage and shipment;h) audit reports concerning the qualitysystem of the manufacturer;i) documents certifying that themanufacturer is authorized tomanufacture investigationalpharmaceutical products orcomparators for export by theappropriate authorities in the countryof export;j) where relevant, regulatoryrequirements for marketingauthorization, GMP standardsapplicable and any official verificationof GMP compliance; andk) all other factors of which theauthorized person is aware that arerelevant to the quality of the batch.53 The relevance of the above elements isaffected by the country of origin of theproduct, the manufacturer, and themarketed status of the product (with orwithout a marketing authorization, in athird country) and its phase ofdevelopment.54 The sponsor should ensure that theelements taken into account by theauthorized person when certifying thebatch are consistent with the requiredinformation.55 Where investigational pharmaceuticalproducts are manufactured or packagedat different sites under the supervision ofdifferent authorized persons,requirements should be followed asapplicable.56 Where, permitted in accordance withlocal regulations, packaging or labellingis carried out at the investigator site by,or under the supervision of a clinicaltrials pharmacist, or other health careEdisi 2006 - 225 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialsarjana kesehatan lain yang sesuaidengan peraturan yang berlaku, personilyang berwenang tidak perlumengesahkan aktivitas pengemasan ataupelabelan tersebut. Namun demikiansponsor bertanggung jawab menjaminbahwa semua aktivitas dilakukan dandidokumentasikan dengan memadaimenurut prinsip CPOB dan hendaklahmeminta saran mengenai hal di atas daripersonil yang berwenang.professional as allowed in thoseregulations, the authorized person is notrequired to certify the activity inquestion. The sponsor is neverthelessresponsible for ensuring that the activityis adequately documented and carriedout in accordance with the principles ofGMP and should seek the advice of theauthorized person in this regard.PENGIRIMAN57 Pengiriman obat investigasi hendaklahdilakukan menurut instruksi yangdiberikan oleh atau atas nama sponsoryang tertera pada order pengiriman.58 Obat investigasi dikirim kepada penelitihanya setelah melewati 2 (dua) tahapprosedur pelulusan: pelulusan produkoleh personil yang berwenang (technicalgreen light) dan otorisasi penggunaanobat, yang diberikan oleh sponsor(regulatory green light). Kedua pelulusantersebut hendaklah dicatat dan disimpan.59 Prosedur penghilangan kode hendaklahtersedia untuk personil yang ditunjuksebelum obat investigasi dikirim ketempat investigasi.60 Pengemasan harus menjamin bahwaobat tetap dalam kondisi baik selamapengiriman dan penyimpanan di tujuanantara. Kemasan luar yang terbuka ataurusak selama pengiriman hendaklahditandai dan ditangani.61 Pihak sponsor hendaklah menjaminbahwa pengiriman akan diterima ditempat tujuan dalam kondisi yangdipersyaratkan dan diketahui olehpenerima yang berhak.62 Inventaris rinci pengiriman yang dibuatoleh pabrik pembuat atau importirhendaklah disimpan. Catatan inventarisSHIPPING57 Shipping of investigational productsshould be conducted according toinstructions given by or on behalf of thesponsor in the shipping order.58 Investigational pharmaceutical productsare sent to an investigator only after atwo step release procedure: the releaseof the product after authorized person(‘technical green light’) and theauthorization to use the product, givenby the sponsor (‘regulatory green light’).Both releases should be recorded andretained.59 De-coding arrangements should beavailable to the appropriate responsiblepersonnel before investigationalpharmaceutical products are shipped tothe investigator site.60 The packaging must ensure that thepharmaceutical products remain in goodcondition during transport and storage atintermediate destinations. Any openingor tampering of the outer packagingduring transport should be readilydiscernible and taken care of.61 The sponsor should ensure that theshipment is to be received in therequired conditions and acknowledgedby the right addressee.62 A detailed inventory of the shipmentsmade by the manufacturer or importershould be maintained. It shouldEdisi 2006 - 226 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialhendaklah mencantumkan identitaspenerima produk tersebut.particularly mention the addressees’identification.63 Pemindahan obat investigasi dari satutempat uji ke tempat uji lain merupakansuatu pengecualian. Pemindahantersebut hendaklah diatur dalam prosedurtetap. Riwayat produk pada saat di luarkendali pabrik pembuat, misal melaluilaporan pemantauan uji (trial) dan catatankondisi penyimpanan di tempat uji asalhendaklah dikaji sebagai bagian daripenilaian kesesuaian produk untukpemindahan dan hendaklah dimintasaran dari personil yang berwenang.Produk hendaklah dikembalikan ke pabrikpembuat atau pabrik lain yang berhakuntuk dilabel ulang dan, jika perlu,disertifikasi oleh personil yangberwenang. Catatan hendaklah disimpandan dijamin kemudahanketertelusurannya.63 Transfers of investigationalpharmaceutical products from one trialsite to another should remain theexception. Such transfers should becovered by standard operatingprocedures. The product history whileoutside of the control of themanufacturer, through for example, trialmonitoring reports and records ofstorage conditions at the original trialsite should be reviewed as part of theassessment of the product’s suitabilityfor transfer and the advice of theauthorized person should be sought.The product should be returned to themanufacturer or another authorizedmanufacturer for re-labelling and, ifnecessary, certification by theauthorized person. Records should beretained and full traceability ensured.KELUHAN64 Kesimpulan dari tiap investigasi yangdilaksanakan berkaitan dengan keluhanyang mungkin timbul dari masalah mutuproduk hendaklah didiskusikan antarapabrik pembuat atau importir dan sponsor(jika berbeda). Dalam hal ini hendaklahmelibatkan personil yang berwenang danmereka yang bertanggung jawabterhadap uji klinis yang bersangkutanuntuk menilai adanya dampak potensialterhadap uji klinis, pengembangan produkdan subyek uji.COMPLAINTS64 The conclusions of any investigationcarried out in relation to a complaintwhich could arise from the quality of theproduct should be discussed betweenthe manufacturer or importer and thesponsor (if different). This should involvethe authorized person and thoseresponsible for the relevant clinical trialin order to assess any potential impacton the trial, product development and onsubjects.PENARIKAN DAN PENGEMBALIANPenarikan65 Prosedur untuk menarik kembali obatinvestigasi dan dokumentasinya (misal:untuk penarikan produk cacat, kembaliansetelah uji klinis selesai, kembalianproduk kadaluwarsa) hendaklah disetujuioleh sponsor, bekerjasama dengan pihakpabrik atau importir jika berbeda. Penelitidan pemantau hendaklah memahamiRECALLS AND RETURNSRecalls65 Procedures for retrieving investigationalpharmaceutical products anddocumenting this retrieval (e.g. fordefective products recall, returns aftertrial completion, expired product return)should be agreed by the sponsor, incollaboration with the manufacturer orimporter where different. TheEdisi 2006 - 227 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trialkewajiban mereka sesuai yang tercantumdalam prosedur penarikan kembali.investigator and monitor need tounderstand their obligations under theretrieval procedure.66 Sponsor hendaklah memastikan bahwapemasok pembanding atau produk lainyang digunakan dalam uji klinis memilikisistem untuk mengomunikasikan kepadasponsor untuk menarik kembali produkyang dipasok.Pengembalian67 Obat investigasi hendaklah dikembalikanpada kondisi yang disetujui seperti yangditetapkan oleh sponsor, diuraikan dalamprosedur tertulis yang disetujui dandisahkan oleh personil yang berwenang.68 Kembalian obat investigasi hendaklahdiidentifikasi dengan jelas dan disimpandi area tersendiri dalam kondisiterkendali. Catatan stok produkkembalian hendaklah disimpan.66 The sponsor should ensure that thesupplier of any comparator or othermedication to be used in a clinical trialhas a system for communicating to thesponsor the need to recall any productsupplied.Returns67 Investigational pharmaceutical productsshould be returned on agreed conditionsdefined by the sponsor, specified inapproved written procedures andapproved by the authorized person.68 Returned investigational pharmaceuticalproducts should be clearly identified andstored in an appropriately controlled,dedicated area. Inventory records of thereturned pharmaceutical productsshould be kept.PEMUSNAHAN69 Sponsor bertanggung jawab terhadappemusnahan obat investigasi yang tidakdigunakan dan/atau dikembalikan. Obatinvestigasi hendaklah tidak dimusnahkansebelum menerima persetujuan tertulisdari sponsor.70 Penerimaan, penggunaan dan pemulihanjumlah obat investigasi hendaklah dicatat,direkonsiliasi dan diverifikasi oleh atauatas nama sponsor untuk tiap tempat ujidan tiap periode uji. Pemusnahan obatinvestigasi yang tidak digunakan lagihendaklah dilakukan di tiap tempat ujiatau periode uji hanya setelah semuapenyimpangan diinvestigasi dandijelaskan secara memuaskan dan hasilrekonsiliasi diterima. Catatan kegiatanpemusnahan hendaklah dibuatsedemikian rupa sehingga semua tahapkegiatan dapat dipertanggungjawabkan.Catatan tersebut hendaklah disimpanoleh sponsor.DESTRUCTION69 The sponsor is responsible for thedestruction of unused and/or returnedinvestigational pharmaceutical products.Investigational pharmaceutical productsshould therefore not be destroyedwithout prior written authorization by thesponsor.70 The delivered, used and recoveredquantities of product should berecorded, reconciled and verified by oron behalf of the sponsor for each trialsite and each trial period. Destruction ofunused investigational pharmaceuticalproducts should be carried out for agiven trial site or a given trial period onlyafter any discrepancies have beeninvestigated and satisfactorily explainedand the reconciliation has beenaccepted. Recording of destructionoperations should be carried out in sucha manner that all operations may beaccounted for. The records should bekept by the sponsor.Edisi 2006 - 228 - 2006 Edition

Aneks 6 – Pembuatan Obat Investigasi Annex 6 – Manufacture of InvestigaionalUntuk Uji KlinisPharmaceutical Products forClinical Trial71 Hendaklah diberikan kepada sponsorsertifikat atau berita acara pemusnahanbertanggal bila dilakukan pemusnahanobat investigasi. Dokumen tersebuthendaklah mengidentifikasi dengan jelasatau memudahkan ketertelurusan betsdan/atau nomor subyek uji yang terlibatdan jumlah produk sebenarnya yangdimusnahkan.71 When destruction of investigationalpharmaceutical products takes place adated certificate of, or receipt fordestruction, should be provided to thesponsor. These documents shouldclearly identify, or allow traceability to,the batches and/or subject numbersinvolved and the actual quantitiesdestroyed.Edisi 2006 - 229 - 2006 Edition

ANNEX 7ANNEX 7SISTEMKOMPUTERISASICOMPUTERISEDSYSTEMSPRINSIPPenggunaan sistem komputerisasi ke dalamsistem pembuatan obat, termasukpenyimpanan, distribusi dan pengendalianmutu tidak mengubah kebutuhan untukmemerhatikan prinsip yang relevan dalamPedoman CPOB ini. Sistem komputerisasiyang menggantikan sistem manual hendaklahtidak mengakibatkan penurunan mutu produkatau penerapan sistem pemastian mutu.Hendaklah dipertimbangkan risiko hilangnyabeberapa aspek dari sistem sebelumnya yangdisebabkan pengurangan keterlibatanoperator.PRINCIPLEThe introduction of computerised systemsinto systems of manufacturing, includingstorage, distribution and quality control doesnot alter the need to observe the relevantprinciples given elsewhere in the Guidelines.Where a computerised system replaces amanual operation, there should be noresultant decrease in product quality orquality assurance. Consideration should begiven to the risk of losing aspects of theprevious system by reducing the involvementof operators.PERSONIL1 Kerjasama yang erat antara personilutama dengan personil yang terlibatdengan sistem komputer adalah esensial.Personil penanggung jawab hendaklahdiberikan pelatihan yang memadai untukmengelola dan menggunakan sistemyang dipakai dalam lingkup tanggungjawabnya dan hendaklah dipastikanmempunyai keahlian untuk menanganiaspek desain, validasi, instalasi danpengoperasian sistem komputerisasi.PERSONNEL1. It is essential that there is the closest cooperationbetween key personnel andthose involved with computer systems.Persons in responsible positions shouldhave the appropriate training for themanagement and use of systems withintheir field of responsibility which utilisescomputers. This should include ensuringthat appropriate expertise is availableand used to provide advice on aspectsof design, validation, installation andoperation of computerised systems.VALIDASI2 Cakupan validasi tergantung padasejumlah faktor termasuk sistem yangakan dipakai, apakah prospektif atauretrospektif dan kemungkinan adanyaunsur baru yang digunakan. Validasihendaklah dipertimbangkan sebagaibagian dari seluruh siklus sistemkomputer. Siklus tersebut mencakuptahap perencanaan, spesifikasi,pembuatan program, pengujian,“commissioning”, dokumentasi, peng-VALIDATION2. The extent of validation necessary willdepend on a number of factors includingthe use to which the system is to be put,whether it is prospective or retrospectiveand whether or not novel elements areincorporated. Validation should beconsidered as part of the complete lifecycle of a computer system. This cycleincludes the stages of planning,specification, programming, testing,commissioning, documentation,Edisi 2006 - 230 - 2006 Edition

Aneks 7 – Sistem Komputerisasioperasian, pemantauan dan perubahan.Annex 7 – Computerized Systemoperation, monitoring and changing.SISTEM3 Penempatan peralatan hendaklahmemerhatikan kondisi yang sesuai dimana faktor luar tidak dapatmemengaruhi sistem.4 Hendaklah dibuat dan selaludimutakhirkan deskripsi tertulis yang rincidari sistem (termasuk diagram sesuaikebutuhan). Deskripsi tersebut hendaklahmenjelaskan prinsip, tujuan, tindakanpengamanan dan ruang lingkup sistemserta “fitur” utama cara penggunaankomputer dan interaksi dengan sistemdan prosedur lain.5 Perangkat lunak merupakan komponenyang kritis dari sistem komputerisasi.Pengguna perangkat lunak hendaklahmengambil langkah yang rasional untukmemastikan bahwa perangkat tersebutdisiapkan sesuai dengan sistemPemastian Mutu.6 Sistem hendaklah meliputi, di manadiperlukan, program terpasang untukmemeriksa (built-in checks) ketepatanpemasukan dan pengolahan data.7 Sebelum sistem komputerisasidigunakan, hendaklah diuji secaramenyeluruh dan dipastikankemampuannya memberikan hasil yangdiinginkan. Jika akan mengganti sistemmanual, kedua sistem tersebut hendaklahberjalan bersamaan dalam kurun waktutertentu, yakni sebagai bagian daripengujian dan validasi.8 Pemasukan atau perubahan data hanyadilakukan oleh personil yang berwenanguntuk itu. Hendaklah ada cara yang tepatuntuk mencegah pemasukan data yangtidak sah termasuk penggunaan kunci,kartu “pas” (pass cards), kode pribadi danakses terbatas untuk masuk ke terminalkomputer. Hendaklah ditetapkanprosedur untuk penerbitan, pembatalanSYSTEM3. Attention should be paid to the sitting ofequipment in suitable conditions whereextraneous factors cannot interfere withthe system.4. A written detailed description of thesystem should be produced (includingdiagrams as appropriate) and kept up todate. It should describe the principles,objectives, security measures and scopeof the system and the main features ofthe way in which the computer is usedand how it interacts with other systemsand procedures.5. The software is a critical component of acomputerised system. The user of suchsoftware should take all reasonablesteps to ensure that it has beenproduced in accordance with a systemof Quality Assurance.6. The system should include, whereappropriate, built-in checks of the correctentry and processing of data.7. Before a system using a computer isbrought into use, it should be thoroughlytested and confirmed as being capableof achieving the desired results. If amanual system is being replaced, thetwo should be run in parallel for a time,as part of this testing and validation.8. Data should only be entered oramended by persons authorised to doso. Suitable methods of deterringunauthorised entry of data include theuse of keys, pass cards, personal codesand restricted access to computerterminals. There should be a definedprocedure for the issue, cancellation,and alteration of authorization to enterEdisi 2006 - 231 - 2006 Edition

Aneks 7 – Sistem Komputerisasidan pengubahan otorisasi untukmemasukkan dan mengubah data,termasuk penggantian kata sandi pribadi(personal passwords). Hendaklahdipertimbangkan pengadaan suatu sistemuntuk mencatat usaha mengakses sistemoleh personil yang tidak berwenang.9 Apabila data kritis dimasukkan secaramanual (misalnya: berat dan nomor betsbahan awal selama prosespenimbangan), hendaklah dilakukanpemeriksaan tambahan untuk ketepatancatatan yang dibuat. Pemeriksaan inidapat dilakukan oleh operator kedua ataudengan cara elektronis yang tervalidasi.10 Sistem hendaklah mencatat identitasoperator yang memasukkan ataumengonfirmasi data kritis. Otorisasiperubahan data yang dimasukkanhendaklah terbatas pada personil yangditunjuk. Semua perubahan data kritisyang dimasukkan hendaklah diotorisasidan dicatat dengan mencantumkanalasan perubahan. Hendaklahdipertimbangkan agar sistem dapatmembuat catatan lengkap mengenaisemua pemasukan dan perubahan data(audit trail).11 Perubahan terhadap sistem atau programkomputer hendaklah dilakukan sesuaidengan prosedur yang telah ditetapkanyang mencakup ketentuan untukmelakukan validasi, pemeriksaan,pengesahan dan melaksanakanperubahan. Perubahan hanya dapatditerapkan setelah mendapat persetujuandari personil yang bertanggung jawabatas sistem tersebut. Perubahanhendaklah dicatat. Tiap perubahansignifikan hendaklah divalidasi.12 Untuk keperluan audit, data yangdisimpan secara elektronis hendaklahdapat dicetak.13 Data hendaklah diamankan secaraelektronis atau fisik untuk mengantisipasikerusakan yang disengaja atau tidakAnnex 7 – Computerized Systemand amend data, including the changingof personal passwords. Considerationshould be given to systems allowing forrecording of attempts to access byunauthorised persons.9. When critical data are being enteredmanually (for example the weight andbatch number of an ingredient duringdispensing), there should be anadditional check on the accuracy of therecord which is made.This check may be done by a secondoperator or by validated electronicmeans.10. The system should record the identity ofoperators entering or confirming criticaldata. Authority to amend entered datashould be restricted to nominatedpersons. Any alteration to an entry ofcritical data should be authorised andrecorded with the reason for the change.Consideration should be given to thesystem creating a complete record of allentries and amendments (an "audittrail").11. Alterations to a system or to a computerprogram should only be made inaccordance with a defined procedurewhich should include provision forvalidating, checking, approving andimplementing the change. Such analteration should only be implementedwith the agreement of the personresponsible for the part of the systemconcerned, and the alteration should berecorded. Every significant modificationshould be validated.12. For quality auditing purposes, it shall bepossible to obtain meaningful printedcopies of electronically stored data.13. Data should be secured by physical orelectronic means against wilful oraccidental damage, and this inEdisi 2006 - 232 - 2006 Edition

Aneks 7 – Sistem Komputerisasidisengaja, hal ini sesuai dengan Butir10.9 Pedoman ini. Aksesibilitas,ketahanan dan ketepatan data tersimpanhendaklah diperiksa. Jika ada usulperubahan terhadap peralatan komputeratau programnya, pemeriksaan tersebutdi atas hendaklah dilakukan padafrekuensi yang sesuai dengan mediumpenyimpanan yang digunakan.14 Data hendaklah diproteksi denganmembuat data cadangan (back-up data)secara berkala dan teratur. Datacadangan hendaklah disimpan selamamasih diperlukan di lokasi terpisah danaman.15 Hendaklah tersedia sistem alternatif yangmemadai untuk dioperasikan apabilaterjadi kerusakan atau gangguanterhadap sistem yang ada. Waktu yangdiperlukan untuk penggunaan sistemalternatif tersebut hendaklah disesuaikandengan tingkat urgensi penggunaannya.Contoh: informasi yang dibutuhkan untukmelakukan penarikan kembali harustersedia secara cepat.16 Prosedur yang diberlakukan jika terjadikerusakan atau kegagalan pada sistemhendaklah ditetapkan dan divalidasi. Tiapkegagalan dan tindakan perbaikan yangdilakukan hendaklah dicatat.17 Hendaklah dibuat prosedur untukmencatat dan menganalisis kekeliruan,serta untuk menetapkan tindakanperbaikan yang dilakukan.18 Jika servis komputer memakai jasa agendari luar perusahaan hendaklah dibuatperjanjian resmi yang mencakuppernyataan yang jelas mengenaitanggung jawab agen jasa tersebut (lihatBab 11).19 Bila pelulusan bets untuk dijual ataudiedarkan menggunakan sistemkomputerisasi, maka sistem tersebuthendaklah memperhitungkan bahwahanya kepala bagian Manajemen MutuAnnex 7 – Computerized Systemaccordance with section 10.9 of theGuidelines. Stored data should bechecked for accessibility, durability andaccuracy. If changes are proposed tothe computer equipment or its programs,the above mentioned checks should beperformed at a frequency appropriate tothe storage medium being used.14. Data should be protected by backing-upat regular intervals. Back-up data shouldbe stored as long as necessary at aseparate and secure location.15. There should be available adequatealternative arrangements for systemswhich need to be operated in the eventof a breakdown.The time required to bring the alternativearrangements into use should be relatedto the possible urgency of the need touse them.For example, information required toeffect a recall must be available at shortnotice.16. The procedures to be followed if thesystem fails or breaks down should bedefined and validated. Any failures andremedial action taken should berecorded.17. A procedure should be established torecord and analyse errors and to enablecorrective action to be taken.18. When outside agencies are used toprovide a computer service, there shouldbe a formal agreement including a clearstatement of the responsibilities of thatoutside agency (see Chapter 11).19. When the release of batches for sale orsupply is carried out using acomputerised system, the system shouldrecognise that only the head of QualityManagement (Quality Assurance) canEdisi 2006 - 233 - 2006 Edition

Aneks 7 – Sistem Komputerisasi(Pemastian Mutu) yang boleh meluluskanbets. Sistem hendaklah secara jelasmengidentifikasi dan mencatat personilyang meluluskan bets.Annex 7 – Computerized Systemrelease the batches and it should clearlyidentify and record the person releasingthe batches.Edisi 2006 - 234 - 2006 Edition

GLOSARIUMGLOSSARYDalam Pedoman ini digunakan definisi berikut;dalam konteks lain terminologi ini dapatmempunyai arti yang berbeda.Aferesis (dalam Pembuatan Produk Darah)Proses memperoleh secara selektif satukomponen atau lebih dari donor dengan caramengambil darah lengkap, memisahkannyadengan cara sentrifugasi atau filtrasi kemasing-masing komponen dan mengembalikanyang tidak diperlukan kepada donor.Aferesis Platelets (dalam PembuatanProduk Darah)Prosedur di mana darah diambil dari donor,kemudian fraksi platelet konsentratdipisahkan, dan komponen darah yang tersisaserta plasma residual diinfuskan kembali kedonor yang sama.Agens Biologi (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Mikroorganisme, termasuk mikroorganismeyang direkayasa secara genetika, kultur seldan endoparasit, terlepas apakah patogenisatau tidak.AkurasiKedekatan hasil yang diperoleh terhadap nilaisesungguhnya dari suatu pengukuran atauanalisis. Bias adalah penyimpangan sistematisdari nilai sesungguhnya.Alat Penghubung SterilSuatu alat yang menghubungkan dua tabungtanpa memengaruhi sterilitas bagian dalamalat.Analisis RisikoMetode untuk menilai dan mengarakterisasiparameter kritis fungsi suatu peralatan atauproses.Area PendukungArea pendukung dalam pabrik di luar areaproduksi, laboratorium pengawasan mutu,penyimpanan dan kantor administrasi,misalnya kantin, fasilitas penyimpananFor the purpose of the Guidelines, thefollowing definitions are used. They mayhave different meanings in other contexts.ApheresisProcess by which one or more bloodcomponents is selectively obtained from adonor by withdrawing whole blood,separating it by centrifugation or filtrationinto its components, and returning those notrequired to the donor.Platelets AheresisThe procedure in which blood is removedfrom the donor, a platelet concentrate isseparated, and the remaining formedelements and residual plasma are returnedto the donor.Biological AgentsMicroorganisms , including geneticallyengineered microorganisms, cell culturesand endoparasites, whether pathogenic ornot.AccuracyThe closeness of the result obtained, duringmeasurement or analysis, to the true value.Bias is a systematic deviation from the truevalue.Sterile Connecting DeviceA device that connects two tubes withoutbreaching the sterility of their interior.Risk AnalysisMethod to assess and characterise thecritical parameters in the functionality of anequipment or process.Ancillary AreasSupporting areas within the manufacturingfacility excluding production, quality controllaboratory, storage and administration officeareas; for example canteen, lockers,Edisi 2006 - 235 - 2006 Edition

Glosariumpakaian, ruang ganti pakaian, bengkel, ruangpemeliharaan hewan dan pencucian pakaian.Area Terkendali (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Area yang dibangun dan dioperasikansedemikian rupa sehingga dapat dilakukanpengendalian dari masuknya udara yangberpotensi mengakibatkan pencemaran danmunculnya mikroba secara tidak sengaja(Pasokan udara yang setara dengan kelas Datau yang lebih baik adalah cukup memadai).Tingkat pengendalian lingkungan yangdilakukan hendaklah memperhitungkan sifatmikroorganisme yang digunakan dalamproses. Area ini hendaklah dipertahankansetidaknya bertekanan rendah terhadaplingkungan luar yang berhubungan langsungdan secara efisien memungkinkan untukmenghilangkan cemaran dalam jumlah kecildari udara sekitar.Arsip Spesifikasi Produk (dalam PembuatanObat investigasi untuk Uji Klinis)Arsip referensi yang mengandung, ataumerujuk pada arsip yang mengandung seluruhinformasi yang dibutuhkan dalam rangkapenyusunan konsep rincian instruksi tertulisuntuk pengolahan, pengemasan, ujipengawasan mutu, pelulusan bets danpengiriman obat investigasi.Audit MutuSuatu inspeksi dan penilaian independenterhadap seluruh atau sebagian darisistem mutu dengan tujuan tertentu untukmeningkatkan sistem mutu tersebut.BahanIstilah umum yang dipakai untuk menunjukkanbahan awal (bahan [zat] aktif dan eksipien),reagensia, pelarut, bahan pembantu proses,produk antara, bahan pengemas dan bahanpenandaan (label).Bahan AwalSemua bahan, baik yang berkhasiat maupuntidak berkhasiat, yang berubah maupun tidakberubah, yang digunakan dalam pengolahanobat walaupun tidak semua bahan tersebutmasih terdapat di dalam produk ruahan.Glossarygowning room, change room, workshop,animal house and laundry.Controlled AreaAn area constructed and operated in such away that some attempt is made to controlthe introduction of potential contamination(an air supply approximating to Grade D orbetter may be appropriate), and theconsequences of accidental release ofliving organisms. The level of controlexercised should reflect the nature of theorganism employed in the process, at least,the area should be maintained at apressure negative to the immediateexternal environment and allow for theefficient removal of small quantities ofairborne contaminants.Product Specification File (inManufacture of Products for Clinical Trial)A reference file containing, or referring tofiles containing, all the informationnecessary to draft the detailed writteninstructions on processing, packaging,quality control testing, batch release andshipping of an investigationalpharmaceutical product.Quality AuditAn independent examination andassessment of all or part of quality systemwith the spesific purpose of improving it.MaterialA general term used to denote startingmaterials (active pharmaceuticalingredients and excipients), reagents,solvents, process aids, intermediates,packaging materials and labelling materialsStarting MaterialAll substances whether active or inactive,whether they remain unchanged or becomealtered, that are employed in the processingof pharmaceutical products although not allthese substances necessarily remain in thebulk product.Edisi 2006 - 236 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryBahan (Material) yang DipulihkanBagian atau seluruh bahan dari betssebelumnya yang memenuhi persyaratanmutu yang ditambahkan ke dalam betslain pada tahap produksi tertentu.Bahan PengemasTiap bahan, termasuk bahan cetak, yangdigunakan dalam proses pengemasan obat,tetapi tidak termasuk kemasan luar yangdigunakan untuk transportasi atau keperluanpengiriman ke luar pabrik. Bahan pengemasdisebut primer atau sekunder tergantungtujuannya apakah untuk pengemasan yanglangsung bersentuhan atau tidak bersentuhandengan produk.Bahan ( Zat ) AktifTiap bahan atau campuran bahan yang akandigunakan dalam pembuatan sediaan farmasidan apabila digunakan dalam pembuatan obatmenjadi zat aktif obat tersebut.Bahan yang ditujukan untuk menciptakankhasiat farmakologi atau efek langsung laindalam diagnosis, penyembuhan, peredaan,pengobatan atau pencegahan penyakit, atauuntuk memengaruhi struktur dan fungsi tubuh.Bahan Ruahan (dalam Pembuatan ProdukDarah)Plasma, serbuk, pasta atau bahan cairan yangdibuat dengan cara fraksionasi dari kumpulanplasma.Baku Kerja (atau Baku PembandingSekunder)Suatu sediaan yang disiapkan secara nasionalatau lokal mengandung konsentrasi yangdiketahui atau disetujui dari suatu aktivitasyang sedang diukur. Sediaan tersebut harusldiuji dengan masing-masing kelompokpengujian untuk menetapkan sensitivitas ataukalibrasi dari pengujian yang tidak diketahuidalam kelompok. Lihat juga BakuPembanding.Baku PembandingSuatu bahan seragam yang otentik untukdigunakan dalam pengujian kimia danRecovered MaterialPart or all material of previous batches ofthe required quality which is introduced intoanother batch at a defined step ofproduction.Packaging MaterialAny material, including printed material,employed in the packaging of apharmaceutical product, but excluding anyouter packaging used for transportation orshipment. Packaging materials are referredto as primary or secondary according towhether or not they are intended to be indirect contact with the product.Active Pharmaceutical Ingredient (API)Any substance or mixture of substancesintended to be used in the manufacture of apharmaceutical dosage form and that, whenused in the production of a pharmaceuticalproduct, becomes an active ingredient ofthat pharmaceutical product. Suchsubstances are intended to furnishpharmacological activity or other directeffect in the diagnosis, cure, mitigation,treatment or prevention of disease, or toaffect the structure and function of thebody.Bulk MaterialPlasma, powder, paste or liquid materialprepared by the fractionation of pooledplasma.Working Standard (or SecondaryStandard)A preparation prepared nationally or locallycontaining a known or agreed concentrationof the activity being measured. It should beassayed with each group of tests toestablish the sensitivity or calibration of theunknown tests in the group. See alsoReference Standard.Reference Standard ( see also Secondaryor Working Standard)An authenticated uniform material that isEdisi 2006 - 237 - 2006 Edition

Glosariumfisika tertentu, di mana dibandingkandengan sifat suatu produk yang diuji, danmemiliki tingkat kemurnian yang sesuaidengan tujuan penggunaannya.Baku Pembanding dikelompokkan menjadiBaku Pembanding Primer dan BakuPembanding Sekunder atau Baku Kerja.Baku Pembanding PrimerBahan yang diterima secara luas memilikimutu yang tepat dalam suatu konteks yangditentukan, di mana nilainya dapat diterimatanpa harus membandingkan lagi dengan zatkimia lain apabila digunakan sebagai bakupenetapan kadar.Glossaryintended for use in specified chemical andphysical tests, in which its properties arecompared with the properties of a productunder examination, and which possesses adegree of purity adequate for its intendeduse.Reference Standard is classified intoPrimary Reference Standard andSecondary Reference Standard or WorkingStandardPrimary StandardA material that is widely acknowledged tohave the appropriate qualities within aspecified context, and whose value whenused as an assay standard is acceptedwithout requiring comparison to anotherchemical substance.Baku Pembanding SekunderSuatu bahan yang karakteristiknya ditetapkanberdasarkan perbandingan dan/ataudikalibrasi terhadap baku pembanding primer.Tingkat karakterisasi dan pengujian bakupembanding sekunder mungkin lebih kecildari baku pembanding primer. Definisi iniberlaku juga untuk beberapa bahan yangdikategorikan sebagai baku kerja.Secondary Standard (or WorkingStandard)See also Reference StandardA substance whose characteristics areassigned and/or calibrated by comparisonwith a primary reference standard. Theextent of characterization and testing of asecondary chemical reference substancemay be less than for a primary referencestandard. This definition may apply interalia to some substances termed “workingstandards”.Bangunan dan FasilitasBangunan dan fasilitas yang dibutuhkan untukmeningkatkan kinerja pembuatan obat.Bank Sel Induk (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Biakan sel dengan ciri lengkap yang diisikanke wadah dalam suatu operasi tunggal setelahdiproses sedemikian rupa untuk memastikanhomogenitasnya dan disimpan pada kondisiyang tepat agar stabil. Bank sel induklazimnya disimpan pada suhu minus 70 o Catau kurang.Bank Sel KerjaBiakan sel yang berasal dari Bank Sel Indukdan dimasukkan untuk penggunaan dalamproduksi biakan sel selanjutnya. Bank SelKerja lazimnya disimpan pada suhu - 70 o Catau kurang.Edisi 2006 - 238 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryBatas BertindakKriteria yang ditetapkan apabila dilewati makaharus segera dilakukan tindakan korektif dantindak lanjut.Batas WaspadaKriteria yang ditetapkan yang memberiperingatan dini terhadap adanya potensikecenderungan penyimpangan dari kondisinormal, yang tidak menjadi keharusan untukmengambil tindakan korektif tetapimemerlukan penyelidikan lebih lanjut.Bejana Kriogenis (dalam Pembuatan GasMedisinal)Wadah statis atau bergerak yang diisolasiterhadap panas, didesain untuk menampunggas dicairkan atau gas kriogenis. Gasdipindahkan dalam bentuk gas atau cairanBetsSejumlah obat yang mempunyai sifat danmutu yang seragam yang dihasilkan dalamsatu siklus pembuatan atas suatu perintahpembuatan tertentu. Esensi suatu bets adalahhomogenitasnya.Biogenerator (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Suatu sistem tertutup seperti fermentator dimana bahan biologi dimasukkan bersamabahan lain agar terjadi proses multiplikasi selatau reaksi yang menghasilkan suatu bahanlain. Biogenerator biasanya dilengkapi denganperalatan asesori untuk pengaturan,pengendalian, penyambungan, penambahanbahan dan pengeluaran bahan.Bundel Silinder (dalam Pembuatan GasMedisinal)Rakitan dari sejumlah silinder yang disatukandengan ketat dalam satu bingkai dandihubungkan satu sama lain dengan manifold,diangkut dan digunakan sebagai satu unit.Catatan Pengolahan Bets/CatatanPengemasan BetsLihat Bab 10, Butir 10.18 dan 10.19.Action LimitEstablished criteria, requiring immediatefollow-up and corrective action if exceeded.Alert LimitEstablished criteria giving early warning ofpotential drift from normal conditions whichare not necessarily grounds for definitivecorrective action but which require follow-upinvestigation.Cryogenic VesselA static or mobile thermally insulatedcontainer designed to contain liquefied orcryogenic gases. The gas is removed ingaseous or liquid form.BatchA quantity of pharmaceutical productproduced during a given cycle ofmanufacture and from specificmanufacturing order that is uniform incharacter and quality the essence of abatch is its homogeneity.BiogeneratorA contained system, such as the fermenter,into which biological agents are introducedtogether with other materials in order toeffect their multiplication or their productionof other substances by reaction with theother materials. Biogenerators are generallyequipped with devices for regulation,control, connection, material addition andmaterial withdrawal.Cylinder Bundle (in Manufacture ofMedicinal Gases)An assembly of cylinders, which arefastened together in a frame andinterconnected by a manifold, transportedand used as a unit.Batch Processing Record/BatchPackaging RecordSee Chapter 10, Sections 10.18. and10.19..Edisi 2006 - 239 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryCatatan Sesi (dalam Pembuatan ProdukDarah)Catatan yang menghubungkan rincianpengumpulan atau sesi perolehan kembaliyang relevan langsung kepada nomordonasi, dan berisi informasi [yang]menghubungkan bahan kritis yangdigunakan pada donor.‘Containment’ Primer (dalam PembuatanProduk Biologi)Sistem containment yang mencegahterlepasnya suatu bahan biologi ke lingkunganluar langsung. Sistem ini menggunakanwadah atau tangki tertutup atau lemari amanbiologi dan prosedur untuk keamanan kerja.Containment Sekunder (dalam CaraPembuatan Produk Biologi)Sistem containment yang mencegahterlepasnya suatu bahan biologi ke lingkunganluar langsung atau ke daerah kerja lain.Sistem ini meliputi penggunaan ruang kerjayang dilengkapi pengendali udara denganrancangan khusus, ruang penyangga udaradan/atau alat untuk mensterilkan yangdigunakan sebagai sarana bagi pengeluaranbahan dari ruang kerja dan prosedur kerjayang aman. Dalam banyak hal penggunaansistem ini menambah efektivitas dari suatusistem containment primer. (Lihat ContainmentPrimer)Contained Area (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Area yang dibangun dan dilengkapi peralatanpengendali dan saringan udara sertadioperasikan sedemikian rupa untuk menghindarkanpencemaran lingkungan luar olehagens biologi yang berasal dari dalam area.CPOBCara Pembuatan Obat yang Baik: seluruhaspek dalam praktek yang ditetapkan yangsecara kolektif menghasilkan produk akhiratau layanan yang secara konsistenmemenuhi spesifikasi yang sesuai sertamengikuti peraturan nasional daninternasional.Darah ( dalam Pembuatan Produk Darah)Darah lengkap yang diambil dari seorangSession Record (in Manufacture of BloodProducts)Record(s) which link relevant details of thecollection or retrieval session directly to thedonation number, and contains informationlinking critical materiel used to the donor.Primary ContainmentA system of containment that prevents theescape of biological cabinets accompaniedwith secure operating procedures.Secondary Containment (in Manufactureof Biological Products)A system of containment that prevents theescape of biological agent into the externalenvironment or into other working areas. Itinvolves the use of rooms with speciallydesigned air handling, the existence of airlocks and/or sterilizers for the exit ofmaterial and secures operating procedures.In many cases it may add to theeffectiveness of primary containment (seePrimary Containment).Contained AreaAn area constructed and operated in such away and equipped with air handling andfiltration in order to prevent contaminationof the external environment by biologicalagents from within the area.GMPGood Manufacturing Practices: allelements in the established practices thatwill collectively lead to final products orservices that consistently meet appropriatespecifications and compliance with nationaland international regulations.BloodWhole blood collected from a single donorEdisi 2006 - 240 - 2006 Edition

Glosariumdonor tunggal dan diproses untuk tujuantransfusi atau pembuatan produk darah.Diluluskan atau DisetujuiStatus bahan atau produk yang diizinkanuntuk digunakan pada pengolahan,pengemasan atau distribusi.DispensingKegiatan menimbang, menghitung danmenyerahkan bahan untuk digunakan dalamproduksi.DitolakStatus bahan atau produk yang tidak diizinkanuntuk digunakan dalam pengolahan,pengemasan atau distribusi.Glossaryand processed either for transfusion orfurther manufacturing.Released or PassedThe status of materials or products whichare permitted to be used for processing,packaging or distribution.DispensingActivity of material weighing, counting andissuing for production use.RejectedThe status of materials or products whichare not permitted to be used for processing,packaging or distribution.Dokumen Perintah (khusus dalamPembuatan Obat investigasi untuk Uji Klinis)Dokumen berisikan instruksi untuk membuat,mengemas dan/atau mengirim suatu jumlahtertentu unit obat investigasi.Dokumen Produksi IndukLihat Bab 10, Butir 10.15.DokumentasiSeluruh prosedur, instruksi dan catatan tertulisyang berkaitan dengan pembuatan obat.Donor (dalam Pembuatan Produk Darah)Seseorang dengan kesehatan normal danriwayat medis baik yang dengan sukarelamemberikan darah atau plasma untuk tujuanterapi.EksipienSuatu bahan, bukan berupa zat aktif, yangtelah dievaluasi dengan benar keamanannyadan termasuk dalam sistem pengiriman obat(drug delivery system) untuk:‣ membantu dalam proses pembuatanobat;‣ melindungi, membantu atau meningkatkanstabilitas obat, ketersediaan hayati(bioavailability), atau akseptabilitaspasien;‣ membantu identifikasi produk; atau‣ meningkatkan atribut lain yang berkaitanOrder (particularly in Manufacture ofProducts for Clinical Trial)Instruction to process, package and/or shipa certain number of units of investigationalpharmaceutical product(s).Master Production DocumentSee Chapter 10, Section 10.15..DocumentationAll written procedures, instruction andrecords involved in the manufacture ofpharmaceutical products.Donor (In Manufacture of BloodProducts)A person in normal health with a goodmedical history who voluntarily gives bloodor plasma for therapeutic use.ExcipientA substance, other than the activeingredient, which has been appropriatelyevaluated for safety and is included in adrug delivery system to:‣ aid in the processing of the drugdelivery system during its manufacture;‣ protect, support or enhance stability,bioavailability, or patient acceptability;‣ assist in product identification; or‣ enhance any other attribute of theEdisi 2006 - 241 - 2006 Edition

Glosariumdengan keamanan dan efektifitas obatselama penyimpanan atau penggunaan.EndotoksinBagian membran luar dari dinding sel bakteriGram negatif, dan suatu kompleks molekuldengan berat molekul tinggi yang terdiri darilipid A, inti polisakarida (lipopolisakarida) danrantai antigenik cincin spesifik, yangmenimbulkan demam apabila diinjeksikan kedalam tubuh manusia atau mamalia lain. Lihatjuga Pirogen.Evakuasi (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Menghilangkan sisa gas yang terdapat dalamwadah dengan cara memvakumkan.Faktor VIII yang Dikriopresipitasi (dalamPembuatan Produk Darah)Sediaan mentah mengandung Faktor VIII yangdiperoleh dari unit tunggal (atau kumpulankecil) plasma darah yang diperoleh dari darahlengkap atau plasmaferesis, melalui prosesyang terdiri dari pembekuan, pencairankembali dan presipitasi.Fasilitas (dalam Pembuatan Produk Darah)Semua area yang digunakan untukmengoleksi, memproses, melakukan ujikompatibilitas, penyimpanan atau distribusidarah dan komponen darah.Fasilitas Fraksinasi (dalam PembuatanProduk Darah)Fasilitas ke mana plasma yang ditentukanuntuk fraksinasi lanjut diangkut.Fasilitas TersendiriRuang yang dilengkapi peralatan dan fasilitaslayanan khusus, termasuk pengendali udara,yang digunakan untuk pembuatan hanya satuproduk atau sekelompok produk yang sejenis.Peralatan mungkin juga tersendiri.Fasilitas Tetap (dalam Pembuatan ProdukDarah)Fasilitas berizin – dengan alamat jalan – yangmelakukan tahap (-tahap) pembuatan produkdarah.Gas (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Substansi atau campuran substansi yangGlossaryoverall safety and effectiveness of thedrug during storage or use.EndotoxinA part of the outer membrane of the cellwall of Gram negative bacteria and acomplex molecules of high molecularweight consisting of lipid A, polysaccharidecore (lipopolysaccharide) and O-specificantigenic chains, causing fever wheninjected into human and other mammals.See also Pyrogen.Evacuate (in Manufacture of MedicinalGases)To remove the residual gas in a containerby pulling a vacuum on it.Cryoprecipitated Factor VIIIA crude preparation containing factor VIIIthat is obtained from single units (or smallpools) of blood plasma derived either fromwhole blood or by plasmapheresis, bymeans of process involving freezing,thawing and precipitation.Facilities (in Manufacture of BloodProducts)Any area used for the collection,processing, compatibility testing, storage ordistribution of blood and Blood components.Fractionation Facility (in Manufacture ofBlood Products)The facility to which plasma designated forfurther fractionation is transported.Dedicated FacilityRoom(s) with attendant equipment andservices, including air handling, used onlyfor the manufacture of one product or aclosely related group of products.Equipment may be similarly “dedicated”.Fixed Site (in Manufacture of BloodProducts)Licensed premises, with a designated streetaddress, undertaking a step(s) in themanufacture of product.GasA substance or a mixture of substances thatEdisi 2006 - 242 - 2006 Edition

Glosariumsecara sempurna berbentuk gas pada tekanan1,013 bar (101,325 kPa) dan suhu + 15°Catau mempunyai tekanan uap lebih dari 3 bar(300 kPa) pada suhu + 50°C. (ISO 10286).Gas Bertekanan (dalam Pembuatan GasMedisinal)Gas yang bila dikemas dengan tekanan masihberbentuk gas pada suhu - 50°C.(ISO 10286)Gas Cair (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Gas yang berubah sebagian menjadi fase cair(gas di atas cairan) pada suhu minus 50 o Capabila diisi di bawah tekanan.Gas Kriogenis (dalam Pembuatan GasMedisinal)Gas yang menjadi cair pada tekanan 1,013bar pada suhu di bawah –150°C.Gas MedisinalGas atau campuran gas yangdiadministrasikan (diberikan secara medis)kepada pasien untuk kebutuhan terapetis,diagnostis atau profilaksis melalui tindakanfarmakologi dan diklasifikasikan sebagai obat.Gas Ruahan (dalam Pembuatan GasMedisinal)Gas yang ditujukan untuk penggunaanmedisinal, yang telah melalui seluruh proseskecuali pengemasan akhir.Gas Yang Dapat Cair (dalam Pembuatan GasMedisinal)Gas yang tetap dalam fase atau kondisi cair didalam tabung pada suhu dan tekananpengisian yang normal.Hasil NyataJumlah yang sebenarnya dihasilkan pada tiaptahap produksi suatu obat dari sejumlahtertentu bahan awal.Hasil StandarJumlah yang telah dibakukan oleh produsenyang hendaknya dicapai pada tiap tahapproduksi suatu produk obat tertentu.Glossaryis completely gaseous at 1,013 bar(101,325 kPa) and +15°C or has a vapourpressure exceeding 3 bar (300 kPa) at+50°C. (ISO 10286).Compressed GasA gas which when packaged underpressure is entirely gaseous at -50°C.(ISO 10286).Liquefied gasA gas which when packaged underpressure,is partially liquid (gas over a liquid) at –50°C.Cryogenic GasGas which liquefies at 1.013 bar attemperature below –150°C.Medicinal gasAny gas or mixture of gases intended to beadministered to patients for therapeutic,diagnostic or prophylactic purposes usingpharmacological action and classified as amedicinal product.Bulk GasAny gas intended for medicinal use, whichhas completed all processing up to but notincluding final packaging.Liquefiable GasesGases that, at the normal filling temperatureand pressure, remain as a liquid in thecylinder.Actual YieldThe quantity that is actually produced atany phase of production of a particularpharmaceutical product from a givenamount of ingredient.Standard YieldThe quantity established by themanufacturer that should be obtained atany phase of production of a particularpharmaceutical product.Edisi 2006 - 243 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryHasil TeoritisJumlah yang dihasilkan pada tiap tahappembuatan produk tertentu, dihitungberdasarkan jumlah komponen yangdigunakan, apabila tidak terjadi kehilanganatau kesalahan selama pembuatan.Higiene PeroranganKewajiban tiap personil mengamati peraturanmengenai kesehatan kerja, pemeliharaan danperlindungan kesehatan personil, demikianpula pengawasan higiene terhadap prosespembuatan obat yang harus diterapkan olehpersonil.Impuritas Residual Teoritis Maksimum(IRTM) (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Impuritas gas yang kemungkinan berasal dariretro-polusi dan tertinggal sesudah tabung(gas) mengalami perlakuan awal sebelumproses pengisian. Penghitungan IRTM hanyarelevan bagi gas bertekanan dan anggapanbahwa gas tersebut adalah benar-benarmurni.Industri/Importir Obat Investigasi (dalamPembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis)Industri atau importir yang mendapatkanotorisasi dari pemerintah untuk membuat ataumengimpor obat investigasi untuk uji klinis.Inspeksi DiriAudit yang dilakukan oleh orang dalamorganisasi sendiri untuk memastikanpemenuhan terhadap CPOB danperaturan pemerintah.Investigator (dalam Pembuatan ObatInvestigasi untuk Uji Klinis)Personil yang bertangggung jawab terhadappelaksanaan uji klinis di tempat uji. Apabila ujidilakukan oleh suatu tim yang terdiri daribeberapa personil, maka investigator (ataudapat disebut Kepala Investigator) adalahpimpinan tim tersebut.Iradiasi atau Radiasi (dalam PembuatanProduk darah)Proses untuk menghasilkan produk steril, ataupengurangan kemungkinan adanyamikroorganisme viabel ke jumlah yang dapatditerima, atau yang digunakan untukTheoretical YieldThe quantity that would be obtained at anyphase of production of a particularpharmaceutical product, based on thequantity of components to be used, inabsence of any loss or error in production.Personal HygieneThe personal observance of health rules,preservation and protection of personalhealth as well as the hygienic control onmanufacturing processes to be performedby the personnel.Maximum Theoretical Residual Impurity(in Manufacture of Medicinal Gases)Gaseous impurity coming from a possibleretro-pollution and remaining after thecylinders pre-treatment before filling. Thecalculation of the maximum theoreticalimpurity is only relevant for compressedgases and supposes that these gases actas perfect gases.Manufacturer / Importer ofInvestigational Pharmaceutical ProductsAny holder of the authorisation tomanufacture/import pharmaceuticalproducts.Self InspectionAn audit carried out by people from withinthe organization to ensure compliance withGMP and regulatory requirements.Investigator (in Manufacture of Productsfor Clinical Trial)A person responsible for the conduct of theclinical trial at a trial site. If a trial isconducted by a team of individuals at a trialsite, the investigator is the responsibleleader of the team and may be called theprincipal investigator.IrradiationA process intended to produce sterilegoods, or reduction of the probability of thepresence of viable micro-organisms to an aacceptable level, or used to prevent GVHdisease by decreasing the number of viableEdisi 2006 - 244 - 2006 Edition

Glosariumpencegahan penyakit GVH melaluipengurangan jumlah limfosit T viabel dengancara radiasi ionisasi.Ijin Edar Obat dan PendaftaranDokumen yang disahkan hukum negara yangditerbitkan oleh otorita pengawasan obat danberisikan komposisi dan formulasi rinci darisuatu produk serta spesifikasi farmakope atauspesifikasi lain yang dikenal umum daribahan-bahan yang digunakan dalam produkakhir, termasuk juga rincian dari bahanpengemas dan penandaan serta masa edardari produk tersebut.KalibrasiSerangkaian tindakan pada kondisi tertentuuntuk menentukan tingkat kesamaan nilaiyang diperoleh dari sebuah alat atau sistemukur, atau nilai yang direpresentasikan daripengukuran bahan dan membandingkannyadengan nilai yang telah diketahui dari suatuacuan standar.KarantinaStatus bahan atau produk yang dipisahkansecara fisik atau dengan sistem tertentu,sementara menunggu keputusan apakahbahan atau produk tersebut ditolak ataudisetujui penggunaannya untuk pengolahan,pengemasan atau distribusi.Kasus TerburukSuatu kondisi atau kesatuan kondisi yangmeliputi batas atas dan bawah daripengolahan dan keadaan dalam prosedurtetap, yang dapat menimbulkan kemungkinanterbesar kegagalan pada produk atau prosesdibandingkan dengan kondisi ideal. Namunkondisi ini tidak akan menyebabkan kegagalanproduk atau proses.Katup (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Alat untuk membuka dan menutup wadah.Katup Retensi Tekanan Minimum (dalamPembuatan Gas Medisinal)Katup yang dilengkapi sistem satu arah untukmempertahankan tekanan yang ditentukan(kira-kira 3 - 5 bar di atas tekanan atmosfir)sehingga mencegah pencemaran selamapemakaian.GlossaryT lymphocytes by means of ionizingradiation.Marketing AuthorizationA legal document issued by the competentdrug regulatory authority that establishesthe detailed composition and formulation ofthe product and the pharmacopoeial orother recognized specifications of itsingredients of the final product itself, andincludes details of packaging, labelling andshelf-life.CalibrationThe set of operations which establish,under specified conditions the relationshipbetween values indicated by a measuringinstrument or measuring system, or valuesrepresented by a material measure, and thecorresponding know values of a referencestandard.QuarantineThe status of materials or products setapart physically or by system while awaitinga decision for rejection or release forprocessing, packaging or distribution.Worst CaseA condition or set of conditionsencompassing upper and lower processinglimits and circumstances, within standardoperating procedures, which pose thegreatest chance of product or processfailure when compared to ideal conditions.Such conditions do not necessarily induceproduct or process failure.Valve (in Manufacture of Medicinal Gases)Device for opening and closing containersMinimum Pressure Retention Valve (inManufacture of Medicinal Gases)Valve equipped with a non-return systemwhich maintains a definite pressure (about3 to 5 bars over atmospheric pressure) inorder to prevent contamination during use.Edisi 2006 - 245 - 2006 Edition

GlosariumKatup Satu Arah (dalam Pembuatan GasMedisinal)Katup yang didesain untuk aliran sistem satuarah saja.Kegiatan Ketersamaran (dalam PembuatanObat investigasi untuk Uji Klinis)Prosedur di mana satu pihak atau lebih dalamproses uji klinis dijaga agar tidak mengetahuiperlakuan uji. Kegiatan ketersamaran tunggalbiasanya mengacu pada subyek tidakmengetahui perlakuan yang diberikan dankegiatan ketersamaran ganda apabila subyek,penyelidik, pemantau uji dan pada beberapakasus juga analis data tidak mengetahuiperlakuan yang diberikan.Kemasan Langsung (dalam Pembuatan Obatinvestigasi untuk Uji Klinis)Wadah atau bentuk kemasan lain yangbersentuhan langsung dengan produk obatatau obat untuk investigasi.Kemasan LuarKemasan yang di dalamnya diletakkan wadahyang langsung berisi obat (wadah primer).Kepekaan (Sensitivitas)Suatu istilah yang menjelaskan batas deteksidari reaksi spesifik yang menggunakan bahanpereaksi atau sistem tes. Dokumenmenetapkan tingkat kepekaan yang harusdicapai.Kode Randomisasi (dalam Pembuatan ObatInvestigasi untuk Uji Klinis)Suatu daftar di mana perlakukan yangdiberikan kepada masing-masing subyek dariproses randomisasi teridentifikasi.Komponen Darah (dalam Pembuatan ProdukDarah)Komponen darah terapetik ( sel darah merah,sel darah putih, plasma, platelet) yangdisiapkan dengan cara sentrifugasi, filtrasi danpembekuan menggunakan metodologi bankdarah konvensional.Kontaminasi SilangPencemaran suatu bahan atau produk denganbahan atau produk lain.Kualifikasi Desain (KD)GlossaryNon-return Valve (particularly inManufacture of Medicinal Gases)Valve which permits flow in one directiononly.BlindingA procedure in which one or more parties tothe trial are kept unaware of the treatmentassignment(s). Single-blinding usuallyrefers to the subject(s) being unaware, anddouble-blinding usually refers to thesubject(s), investigator(s), monitor, and, insome cases, data analyst(s) being unawareof the treatment assignment(s).Immediate PackagingThe container or other form of packagingimmediately in contact with thepharmaceutical or investigationalpharmaceutical product.Outer PackagingThe packaging into which the immediatecontainer is placed.SensitivityA term defining the limit of detectablespecific reactions using reagents or testsystems. The document specifies levels ofsensitivity which must be achieved.Randomisation CodeA listing in which the treatment assigned toeach subject from the randomisationprocess is identified.Blood ComponentTherapeutic components of blood (red cells,white cells, plasma, platelets) that can beprepared by centrifugation, filtration, andfreezing using conventional blood bankmethodology.Cross ContaminationContamination of a material or a productwith another material or product.Design Qualification (DQ)Edisi 2006 - 246 - 2006 Edition

GlosariumDokumen yang memverifikasikan bahwadesain dari fasilitas, sistem dan peralatansesuai untuk tujuan yang diinginkan.Kualifikasi Instalasi (KI)Dokumentasi yang memverifikasikan bahwaseluruh aspek kunci dari instalasi peralatanatau sistem telah sesuai dengan tujuandesainnya dan mengikuti rekomendasi yangdiberikan oleh industri pembuat.Kualifikasi Kinerja (KK)Dokumentasi yang memverifikasikan bahwafasilitas, sistem dan peralatan, yang telahterpasang dan difungsikan, dapat bekerjasecara efektif dan memberi hasil yang dapatterulang, berdasarkan metode proses danspesifikasi yang disetujui.Kualifikasi Operasional (KO)Dokumentasi yang memverifikasikan bahwaseluruh fasilitas, sistem dan peralatan yangtelah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsisesuai rancangan pada rentang operasionalyang diantisipasi.Kultur Sel (dalam Pembuatan Produk Biologi)Hasil pertumbuhan sel in-vitro yang diisolasidari mikroba multisel.Leukaferesis (dalam Pembuatan ProdukDarah)Proses pengambilan darah dari donor,pemisahan leukosit konsentrat dari darahtersebut, kemudian komponen darah yangtersisa dan plasma residual diinfuskan kembalike donor.Leukosit (dalam Pembuatan Produk Darah)Leukosit yang diperoleh dengan carapemisahan dari darah utuh atau melaluiaferesis dan disuspensikan ke dalam sedikitvolume plasma dari donasi darah yang sama.Linearitas (metode analisis)Kemampuan metode memberikan hasil (dalambatas rentang yang ditetapkan) yang langsungatau tidak langsung sebanding dengankonsentrasi analit yang terdapat dalamsampel.GlossaryThe documented verification that theproposed design of the facilities, systemsand equipment is suitable for the intendedpurpose.Installation Qualification (IQ): Providesdocumented verification that all key aspectsof the installation of equipment adhere tothe approved design intentions, and are inaccordance with the advice of themanufacturer.Performance Qualification (PQ)The documented verification that thefacilities, systems and equipment, asconnected together, can perform effectivelyand reproducibly, based on the approvedprocess method and product specification.Operational Qualification (OQ)The documented verification that thefacilities, systems and equipment, asinstalled or modified, perform as intendedthroughout the anticipated operatingranges.Cell CultureThe result from the in-vitro growth of cellsisolated from multi cellular organisms.LeukapheresisThe procedure in which blood is removedfrom the donor, a leukocyte concentrate isseparated, and the remaining formedelements and residual plasma are returnedto the donor.LeukocytesLeukocytes obtained either by theseparation of whole blood or by apheresisand suspended in a small volume of plasmafrom the same donation.Linearity (of analytical method)The ability of the method to produce results(within a defined range) that are directly orindirectly proportional to the concentrationof the analyte in the sample.Edisi 2006 - 247 - 2006 Edition

GlosariumLotBagian tertentu dari suatu bets yang memilikisifat dan mutu yang seragam dalam batasyang telah ditetapkan. Apabila suatu produkdiproduksi dengan proses terus-menerus, lotberarti suatu bagian tertentu yang dihasilkandalam suatu satuan waktu atau satuan jumlahsedemikian rupa sehingga menjamin bagianini memiliki sifat dan mutu yang seragamdalam batas yang telah ditetapkan.Lot Benih IndukBiakan suatu mikroorganisme dari suaturuahan yang dipindahkan sedemikian rupa kedalam wadah dalam suatu operasi tunggaluntuk memastikan homogenitasnya,mencegah pencemaran dan menjaminstabilitasnya. Sebuah lot benih induk dalambentuk cairan lazimnya disimpan pada suhuminus 70 o C atau kurang. Lot benih induk yangdikeringkan melalui pembekuan (freeze dried)disimpan pada suhu tertentu untuk menjaminstabilitasnya.Lot Benih KerjaLot Benih Kerja yang berasal dari Lot BenihInduk dan dimaksudkan untuk penggunaandalam produksi rutin. Lot Benih Kerjadidistribusikan dalam wadah-wadah dandisimpan seperti halnya dengan Lot BenihInduk.Lot Pengisian ( Lot Akhir)Sekumpulan produk akhir dalam wadahtertutup rapat, yang homogen dalam halkomposisi dan risiko pencemaran selamaproses pengisian dan, di mana perlu,pengeringan atau pengolahan lanjut lainseperti pemanasan. Dengan demikian suatulot pengisian adalah yang telah diisi danyang perlu dikeringkan dalam satu sesikerja.Manajemen MutuSemua aktivitas dari keseluruhan fungsimanajemen yang menentukan kebijakanmutu, sasaran, dan tanggung jawab sertapenerapannya melalui antara lainperencanaan mutu, pengendalian mutu,pemastian mutu, dan peningkatan mutu didalam sistem mutu.GlossaryLotA specific identified portion of a batchhaving uniform character and quality withinspecified limits. If a drug products isproduced by a continuous process, a “Lot”means a specific identified portionproduced in a unit of time or quantity in amanner assures its having uniformcharacter and quality within specified limits.Master Seed LotA culture of a microorganism distributedfrom a single bulk into containers in a singleoperation in such a manner as to ensureuniformity, to prevent contamination and toensure stability. A master seed lot in liquidfrom is usually stored at below -70 o C. Afreeze dried master seed lot is stored at atemperature known to ensure stability.Working Seed LotA culture of microorganism derived from themaster seed lot and intended for use inproduction. Working seed lots aredistributed into containers and stored asdescribed above for master seed lots.Filling Lot (Final Lot)A collection of sealed final containers thatare homogeneous with respect tocomposition and the risk of contaminationduring filling and (where appropriate) dryingor other further processing such as heattreatment. A filling lot must therefore havebeen filled and (where appropriate) dried inone working session.Quality ManagementAll activities of the overall managementfunction that determine the quality policy,objectives, and responsibilities andimplement them by such means as qualityplanning, quality control, quality assurance,and quality improvement within the qualitysystem.Edisi 2006 - 248 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryManifold (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Peralatan berbentuk pipa yang dirancangkhusus sehingga memungkinkan satu ataulebih wadah gas dapat diisi secara serempakdari satu sumber.MutuKeseluruhan karakteristik suatu barang yangmenyatakan kemampuannya memenuhipersyaratan yang ditetapkan dandiberlakukan. Kinerja yang handal dankonsisten dari suatu produk atau layanansesuai standar yang ditetapkan.Nomor Bets/Nomor LotPenandaan yang terdiri dari angka atau hurufatau gabungan keduanya, yang merupakantanda pengenal suatu bets, yangmemungkinkan penelusuran kembali riwayatlengkap pembuatan bets tersebut, termasukseluruh tahap produksi, pengawasan dandistribusi.ObatSemua sediaan untuk penggunaan manusiadengan tujuan memulihkan atau mengetahuikondisi fisiologis atau patologis untukkebaikan pengguna sediaan.Obat KembalianObat yang dikirimkan kembali ke gudangpabrik atau penyalur.Obat Untuk Investigasi (dalam PembuatanObat Investigasi untuk Uji Klinis)Bahan aktif atau plasebo dalam bentuk obatuntuk pengujian atau penggunaan sebagaipembanding dalam suatu uji klinis, termasukproduk yang telah memperoleh izin edar yangdigunakan atau dibentuk (diformulasi ataudikemas) dengan cara berbeda dari bentukyang telah diotorisasi, atau apabila digunakanuntuk indikasi yang tidak diotorisasi atau untukmendapatkan informasi tambahan tentangbentuk yang telah diotorisasi.Pabrik Pemisahan Komponen Udara (dalamPembuatan Gas Medisinal)Pabrik pemisahan komponen udaramengambil udara dari atmosfer danmelakukan pemisahan komponen udara kegas oksigen, nitrogen dan argon melaluiManifoldEquipment or apparatus designed to enableone or more gas containers to be filledsimultaneously from the some source.QualityTotality of characteristics of an entity thatbear on its ability to satisfy stated andimplied needs. Consistent and reliableperformance of services or products inconformity with specified standards.Batch Number/Lot NumberA designation in numbers or letters orcombination there of that identifies thebatch, and permits the tracing of thecomplete history of a batch, including allstages of its production, control anddistribution.Pharmaceutical ProductsAny preparation for human use that isintended to modify or explore physiologicalor pathological states for the benefit of therecipientReturned ProductAny product sent back to the manufactureror distributor.Investigational Pharmaceutical ProductA pharmaceutical form of an activesubstance or placebo being tested or usedas a reference in a clinical trial, including aproduct with a marketing authorisationwhen used or assembled (formulated orpackaged) in a way different from theauthorised form, or when used for anunauthorised indication, or when used togain further information about theauthorised form.Air Separation Plant (in Manufacture ofMedicinal Gases)Air separation plants take atmospheric airand through processes of purification,cleaning, compression, cooling, liquefactionand distillation which separates the air intoEdisi 2006 - 249 - 2006 Edition

Glosariumproses purifikasi, pembersihan, kompresi,pendinginan, pencairan dan distilasi.Pelepasan Tekanan [Blowing Down] (dalamPembuatan Gas Medisinal)Melepaskan tekanan hingga mencapaitekanan atmosfer.Pelulusan ProdukProses yang memungkinkan suatu produkdikeluarkan dari status karantina denganmenggunakan sistem dan prosedur untukmenjamin produk jadi tersebut memenuhispesifikasi pelulusannya.Pemantauan MutuBagian dari program pemastian mutu yangberhubungan dengan pemeliharaan danpeningkatan mutu khususnya mengenaipelaksanaan identifikasi dan penggunaanindikator untuk mendeteksi variasi daristandar atau spesifikasi.PemasokSeseorang yang menyediakan obat danbahan atas permintaan. Para pemasokmungkin adalah agen, perantara, distributor,industri atau pedagang. Apabilamemungkinkan, para pemasok harusmempunyai izin dari instansi yang berwenang.Pemasok BersertifikatPemasok yang disetujui yang secara formaltelah diaudit oleh pembeli dan memenuhipersyaratan serta disertifikasi oleh industrifarmasi. Lihat juga Pemasok yang Disetujui.Pemasok yang DisetujuiPemasok bahan awal yang diketahui asalusulnya,diakui dan dapat dipercayaberdasarkan pengalaman dari pasokan yangseluruhnya memenuhi spesifikasi, dikemasdengan benar serta utuh pada saatpenerimaan dan bila mungkin juga didasarkanpada proses penilaian pemasok.Pemastian MutuSeluruh kegiatan terencana dan sistematisyang dilakukan dalam sistem mutu dandilakukan sesuai kebutuhan untukmeyakinkan bahwa suatu barang akanmemenuhi persyaratan mutu yangGlossarythe gases oxygen, nitrogen and argon.Blowing down (in Manufacture ofMedicinal Gases)Blow the pressure down to atmosphericpressure.Product ReleaseThe process which enables a product to bereleased from a quarantine status by theuse of systems and procedures to ensurethat the finished product meets its releasespecification.Quality MonitoringThat part of a quality assurance programmeconcerned with maintenance andimprovement of quality which deals with theidentification and use of indicators to detectvariations from standards or specifications.SupplierA person providing pharmaceuticalproducts and materials on request.Suppliers may be agents, brokers,distributors, manufacturers or traders.Where possible, suppliers should beauthorized by a competent authority.Certified SupplierAn approved supplier who has beenformally audited by the purchaser and whomeets ISO requirements and is certified bythe manufacturer. (See also ApprovedSupplier).Approved SupplierA supplier of starting materials of knownorigin that is recognized as reliable basedon a long experience of deliveries that allmet specifications and were well packedand intact on receipt and, where possible,and based also on a vendor rating.Quality AssuranceAll planned and systematic activitiesimplemented within the quality system anddemonstrated as needed to provideadequate confidence that an entity will fulfillrequirements for quality.Edisi 2006 - 250 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryditetapkan.PembuatanSeluruh rangkaian kegiatan dalammenghasilkan suatu obat, meliputi produksidan pengawasan mutu, mulai dari pengadaanbahan awal dan bahan pengemas, prosespengolahan, pengemasan sampai obat jadiuntuk didistribusi.Pembuatan (dalam Pembuatan ProdukDarah)Seluruh proses kegiatan dalampembuatan produk darah, mulai daripenerimaan darah utuh, penerimaankomponen darah (sesudah pengambilandarah) sampai mendapatkan produk akhirdari komponen darah.Penandaan (dengan label)Tindakan yang melibatkan penyeleksian labelyang benar dengan informasi yangdibutuhkan, disusul dengan pemeriksaankesiapan jalur pengemasan dan aplikasi darilabel tersebut.Pengawasan MutuSemua upaya pengawasan yang dilakukanselama pembuatan produk dan dirancanguntuk menjamin agar produk senantiasamemenuhi spesifikasi, identitas, kekuatan,kemurnian dan karakteristik lain yang telahditetapkan.PencemaranMasuknya cemaran kimiawi ataumikrobiologis, atau benda asing yang tidakdiinginkan kepada atau terhadap bahan awalatau produk antara atau produk jadi selamaproduksi, pengambilan sampel, pengemasanatau pengemasan ulang, penyimpanan ataupengangkutan.Pendonor RutinSeseorang yang secara rutinmenyumbangkan darah atau plasma (dalamdua tahun terakhir] ), sesuai dengan intervalwaktu minimum, pada pusat donasi yangsama.Pendonor UlangSeseorang yang telah menyumbang darahatau plasma sebelumnya, namun tidak dalamManufacture or ManufacturingThe complete set of activities to produce adrug comprising of production and qualitycontrol from acquisition of all materialsthrough processing and subsequentpackaging to the release for distribution ofthe finished product.Preparation (in Manufacture of BloodProducts)All operations from the receipt of blood ofblood component (after its collection) to itscompletion as a finished blood component.LabellingThe action involving the selection of thecorrect label, with the required information,followed by line clearance and applicationof the label.Quality ControlAll control measure taken duringmanufacturing, designed to ensure that thedrug products consistently conform toestablished specification of identity,strength, purity and other characteristics.ContaminationThe undesired introduction of impurities of achemical or microbiological nature, or offoreign matter, into or onto a startingmaterial, or intermediate or finished productduring production, sampling, packaging orrepackaging, storage or transport.Regular DonorSomeone who routinely donates their bloodor plasma (i.e. within the last two years), inaccordance with minimum time intervals, inthe same donation centre.Repeat DonorSomeone who has donated before but notwithin the last two years in the sameEdisi 2006 - 251 - 2006 Edition

GlosariumGlossarydua tahun terakhir pada pusat donasi yangsama.Pengambilan Darah (dalam PembuatanProduk Darah)Prosedur di mana donasi darah tunggalditampung di dalam larutan antikoagulan dan /atau larutan stabilisasi.Pengawasan MutuSemua upaya pengawasan yang dilakukanselama pembuatan produk dan dirancanguntuk menjamin agar produk senantiasamemenuhi spesifikasi, identitas, kekuatan,kemurnian dan karakteristik lain yang telahditetapkan.Pengawasan-Selama-ProsesPemeriksaan dan pengujian yang ditetapkandan dilaksanakan selama proses pembuatanproduk, termasuk pemeriksaan dan pengujianterhadap lingkungan dan peralatan.PengemasanBagian siklus produksi yang dilakukanterhadap produk ruahan untuk menghasilkanproduk jadi.Catatan : Lazimnya proses pengisian steriltidak dianggap sebagai bagian daripengemasan. Dalam hal ini produk ruahansteril adalah produk yang sudah terisi dalamkemasan primer sebelum dilanjutkan keproses pengemasan akhir.Pengendalian PerubahanSistem formal yang digunakan untukmengkaji suatu usul perubahan atauperubahan yang terjadi yang mungkinmemengaruhi status validasi suatu fasilitas,sistem, peralatan atau proses. Tujuannyaadalah untuk menetapkan tindakan yang akanmemastikan dan mendokumentasikan bahwasistem tetap terjaga dalam keadaantervalidasi.Pengiriman (dalam Pembuatan ObatInvestigasi untuk Uji Klinis)Proses pengemasan untuk pengiriman danpengiriman produk yang dipesan untuk ujiklinis.PengolahanBagian dari siklus produksi mulai daridonation centre.Blood CollectionA procedure whereby a single donation ofblood is collected in an anticoagulant and/orstabilizing solution.Quality ControlAll control measure taken duringmanufacturing, designed to ensure that thedrug products consistently conform toestablished specification of identity,strength, purity and other characteristics.In-process ControlChecks and tests instituted and carried outin the course of the manufacture of aproduct including checks and tests appliedto the environment and equipment.PackagingThe part of the production cycle applied to abulk product to obtain the finished product.Note : Sterile filling normally is notregarded as part of packaging, the bulkproduct being the filled, but not finallypacked, primary containers.Change ControlA formal system by which qualifiedrepresentatives of appropriate disciplinesreview proposed or actual changes thatmight affect the validated status of facilities,systems, equipment or processes. Theintent is to determine the need for actionthat would ensure and document that thesystem is maintained in a validated state.Shipping (particularly in Manufacture ofProducts for Clinical Trial)The operation of packaging for shipmentand sending of ordered pharmaceuticalproducts for clinical trials.ProcessingThe part of production cycle starting fromEdisi 2006 - 252 - 2006 Edition

Glosariumpenimbangan bahan awal sampaimenghasilkan produk ruahan.Pengolahan Darah (dalam PembuatanProduk Darah)Prosedur yang ditetapkan sesudahpengambilan darah dan sebelum ujikompatibilitas darah, termasuk identifikasi unitdari darah yang didonasikan, pembuatankomponen dari unit darah tersebut, ujiserologi, pemberian label dan penyimpanandokumentasi terkait dengan kegiatan ini.Pengolahan UlangPengerjaan ulang seluruh atau sebagian betsproduk yang tidak memenuhi kualitas padasuatu langkah tertentu dari proses produksiagar mutunya dapat diterima sesudah melaluisatu atau lebih proses tambahan.Pengujian Tambahan (dalam PembuatanProduk Darah)Pengujian tambahan yang dilakukan untukuntuk memperjelas status serologi sampelyang reaktif berulang pada suatupengujian penyaringan utama.Penyemburan oleh Gas (dalam PembuatanGas Medisinal)Mengosongkan dan membersihkan tabunggas dengan cara:‣ menyembur tabung gas dengan gas yangakan diisi dan evakuasi gas di dalamtabung dengan cara vakum, atau‣ menyembur tabung gas dengan gas yangakan diisi sehingga sedikit bertekanan,setelah itu kelebihan tekanan gasdikeluarkan.PenyimpananPenyimpanan obat dan bahan sampai padasaat digunakan.Permukaan BersihPermukaan tertentu yang memerlukanpembersihan teratur dan digunakan selamapembuatan produk.Perolehan KembaliPenambahan seluruh atau sebagianproduk dari satu bets sebelumnya yangmemenuhi kualitas yang ditetapkan kebets berikut pada suatu langkah tertentuGlossaryweighing of starting materials to theobtaining of a bulk product.Processing of BloodAny procedure employed after collectionand before compatibility testing of bloodand includes the identification of a unit ofdonor blood, the preparation of componentsfrom such unit of donor blood, serologicaltesting, labeling and associated recordkeeping.ReprocessingThe reworking of all or part of a batch ofproduct of an unacceptable quality from adefined step of production in order itsquality may be rendered acceptable by oneor more additional operations.Supplemental Testing (in Manufacture ofBlood Products)Additional testing undertaken to clarify theserological status of a sample repeatablyreactive on a primary (or frontline)screening assay.Purge (in Manufacture of Medicinal Gases)To empty and clean a cylinder‣ by blowing down and evacuating, or‣ by blowing down, partial pressurizationwith the gas in question and thenblowing down.StorageThe storing of pharmaceutical products andmaterials up to their point of use.Clean SurfaceAny dedicated surface which is required tobe cleaned regularly, and is used forproduct during its manufacture.RecoveryThe introduction of all or part of previousbatches of the required quality into anotherbatch at a defined step of production.Edisi 2006 - 253 - 2006 Edition

GlosariumGlossarydari proses produksi.Personil Penanggung jawabSeseorang yang mempunyai kualifikasi danpengalaman yang relevan dengan ruanglingkup aktivitas yang dilaksanakannya.PirogenZat yang mengakibatkan reaksi demamapabila disuntikkan ke dalam tubuh manusia.Sumber utama pirogen adalah zat endotoksin.Lihat juga Endotoksin.Plasma (untuk produksi lanjut) (dalamPembuatan Produk Darah)Fraksi cair yang tertinggal sesudah pemisahanunsur seluler dari darah yang dikumpulkandalam wadah berisikan zat antikoagulan, atauyang dipisahkan melalui proses penyaringansecara terus-menerus atau sentrifugasi darahyang telah diberikan zat antikoagulan dalamsuatu prosedur aferesis.Plasma, beku (dalam Pembuatan ProdukDarah)Plasma yang diperoleh melalui prosespemisahan darah melebihi waktu 8-jamsesudah donasi dan disimpan pada suhudi bawah minus 20 o C.Plasma beku-baru (dalam PembuatanProduk Darah)Plasma yang diperoleh melalui prosespemisahan darah dalam waktu 8-jamsesudah donasi, dibekukan secara cepatdan disimpan pada suhu di bawah minus20 o C (lebih baik di bawah minus 30 o C)Plasma, dikeringkan melaluipembekuan (freeze dried) (dalamPembuatan Produk Darah)Bentuk plasma lain (dari yang disebutkandi atas) yang dibekukan melaluipengeringan untuk diawetkan.Plasma, kaya-platelet (dalam PembuatanProduk Darah)Plasma yang mengandung sedikitnya 70%platelet dari darah utuh aslinya.Plasma, pulihan (dalam PembuatanProduk Darah)Plasma yang diperoleh kembali dari darahResponsible PersonnelIndividuals with relevant qualifications andexperience for the scope of activitiescarried out .PyrogenSubstances that elicit fever responses inthe body.The main sources of pyrogen isendotoxin. See also Endotoxin.Plasma (for further manufacture)The liquid portion remaining afterseparation of the cellular elements fromblood collected in a receptacle containingan anticoagulant, or separated bycontinuous filtration or centrifugation ofanticoagulated blood in an apheresisprocedure.Plasma, frozenA plasma separated more than 8 h aftercollection of the blood and stored below –20 o C.Plasma, fresh-frozenA plasma separated within 8 h of donation,frozen rapidly and stored below – 20 o C(and preferably below – 30 o C)Plasma, freeze-driedAnyone of the above forms of plasma thathas been freeze-dried for preservation.Plasma, platelet-richA plasma containing at least 70 % of theplatelets of the original whole blood.Plasma, recoveredPlasma recovered from a whole blooddonation.Edisi 2006 - 254 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryutuh yang didonasikan.Plasmaferesis (dalam Pembuatan ProdukDarah)Prosedur di mana darah diambil daridonor, kemudian fraksi plasma dipisahkandari komponen darah yang terbentuk dansedikitnya sel darah merah diinfuskankembali ke donor yang sama. Proses inidapat diulang sekali saja.Platelets (dalam Pembuatan ProdukDarah)Unsur darah platelet yang diperolehmelalui pemisahan dari darah utuh ataudengan cara aferesis dan disuspensikandalam sedikit volume plasma dari donoryang sama.Presisi (dari metode analisis)Tingkat variasi (atau kecocokan) antara hasiluji dari masing-masing sampel terpisah yangdiambil dari satu bets bahan atau produk yanghomogen. Termasuk dalam hal ini variasiantar analis, waktu analisis, antar pengujianterhadap ekstraksi yang sama dari sampelyang diberikan, antar ekstraksi yang berbedadan antar laboratorium yang melaksanakan ujiyang sama. Presisi lazimnya terdiri dari :‣ Ripitabilitas (dalam laboratorium yangsama)‣ Reprodusibilitas (antar laboratoriumyang berbeda).Produk AntaraTiap bahan atau campuran bahan yang masihmemerlukan satu atau lebih tahap pengolahanlanjutan untuk menjadi produk ruahan.Produk Darah (dalam Pembuatan ProdukDarah)Semua produk terapetik yang berasal daridarah dan plasma manusia, meliputi baikkomponen darah yang labil maupun plasmadan derivat sel yang stabil.Produk JadiProduk (Obat) yang telah melalui seluruhPlasmapheresisThe procedure in which blood is removedfrom the donor, the plasma is separatedfrom the formed elements and a least thered blood cells are returned to the donor.This process may be immediately repeated,once.PlateletsPlatelets obtained either by separation ofwhole blood or by apheresis andsuspended in a small volume of plasmafrom the same donation.Precision (of analytically assay andmethod)The degree of variation (hence, ofagreement) between individual test resultwhen the method is used separately toseparate samples drawn from the samehomogeneous batch of material. This willinclude variation between analysts,between days, between test on the sameprepared extract of a given sample,between extracts and between laboratoriesconducting the same test. It is normallydivided into two types:‣ repeatability (within laboratory), and‣ reproducibility (between laboratories).Intermediate ProductAny processed substances or mixture ofsubstances which has to undergo one ormore further stages of processing tobecome a bulk product.Blood ProductAny therapeutic product derived fromhuman blood or plasma, encompasses bothlabile blood components and stable plasmaand cell derivatives.Finished (Final) ProductA pharmaceutical product which hasEdisi 2006 - 255 - 2006 Edition

Glosariumtahap proses pembuatan.Produk Komparator (dalam Pembuatan Obatinvestigasi untuk Uji Klinis)Obat investigasi atau yang telah dipasarkan(produk pembanding) atau plasebo, yangdigunakan dalam uji klinis.Produk RuahanBahan yang telah selesai diolah dan tinggalmemerlukan kegiatan pengemasan untukmenjadi obat jadi.Produk Ruahan AkhirLarutan steril dari produk ruahan dengannomor bets yang sama, yang diisi dalamwadah akhir.Produk SimulasiBahan yang hampir sama secara fisik dan,apabila memungkinkan, karakteristikkimiawinya (seperti viskositas, ukuran partikel,pH, dan lain-lain) dengan produk yang sedangdivalidasi. Dalam banyak kasus, karakteristiktersebut terpenuhi dengan cara menggunakansuatu bets produk plasebo.ProduksiSeluruh kegiatan dalam pembuatan obat,mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkandengan pengolahan, pengemasan danpengemasan ulang, penandaan danpenandaan ulang sampai menghasilkanproduk jadi.Produksi Komponen Darah (dalamPembuatan Produk darah)Seluruh kegiatan dalam pembuatankomponen darah, mulai dari pengambilandarah atau komponen darah, dilanjutkandengan pengolahan sampai menghasilkanproduk jadi komponen darah.ProsedurUraian kegiatan yang harus dilakukan sertaperingatan yang harus diperhatikan, baikyang langsung maupun tidak langsungberkaitan dengan pembuatan obat.Glossaryundergone all stages of manufacturingoperations.Comparator ProductAn investigational or marketed product (i.e.active control), or placebo, used as areference in a clinical trial.Bulk ProductAny processed product which still has toundergo the packaging operation in order tobecome a finished product.Final BulkA sterile solution prepared from bulkmaterial and bearing the correspondingbatch number. It is used to fill the finalcontainers.Simulated ProductA material that closely approximates thephysical and, where practical, the chemicalcharacteristics (e.g. viscosity, particle size,pH etc.) of the product under validation. Inmany cases, these characteristics may besatisfied by a placebo product batch.ProductionAll operations involved in the preparation ofa pharmaceutical product, from receipt ofmaterials, through processing, packagingand repackaging, labelling and relabelling,to completion of the finished product.Production of Blood ComponentAll operations involved in the preparation ofblood components, from the collection ofblood or blood component, throughprocessing to its completion as a finishedblood component.ProceduresDescription of the operations to beexecuted, the precautions to beimplemented directly or indirectly related tothe manufacture of a pharmaceuticalproduct.Edisi 2006 - 256 - 2006 Edition

GlosariumProsedur Pengolahan Induk / ProsedurPengemasan IndukDokumen yang penggandaannya dibuatuntuk digunakan dalam tiap tahap prosespengolahan dan pengemasan produk(termasuk pengujian sampel donor dalamPembuatan Produk darah). ProsedurInduk diperiksa, diotorisasi dan diarsipkansampai kemudian dibutuhkan untukpenggandaan. Lihat Bab 10, Butir 10.16dan 10.17).Randomisasi (dalam Pembuatan Obatinvestigasi untuk Uji Klinis)Suatu proses yang menetapkan subyekpercobaan menjadi kelompok yang mendapatperlakuan atau kelompok yang dikendalikan(kontrol) dengan menggunakan suatu unsurkesempatan dalam rangka menentukanperlakuan yang akan mengurangi bias.RekonsiliasiPerbandingan nilai ketidakcocokan jumlahbahan-bahan masuk dan keluar sesudahselesai suatu proses atau serangkaian prosesproduksi.Re-validasiSuatu pengulangan validasi proses untukmemastikan bahwa perubahan proses /peralatan dilakukan sesuai prosedurpengendalian perubahan dan tidakmemengaruhi karakteristik proses dan mutuproduk.Ruang BersihRuang atau area di bawah pengawasan danpengendalian lingkungan terhadap cemaranpartikulat dan mikroba pada tingkat yang telahditetapkan. Konstruksi dan penggunaan areaini dibuat sedemikian rupa untuk mengurangimasuknya, tumbuhnya dan tertahannyacemaran dalam ruang atau area.Ruang bersih zona A, B atau Cdikategorisasikan sebagai ruang steril yangdigunakan untuk kegiatan steril.Ruang Penyangga UdaraRuang tertutup berpintu dua atau lebih yangdihubungkan ke dua atau lebih ruang lainyang berbeda kelas kebersihan dandimaksudkan untuk mengendalikan aliranudara saat pintu dari ruang lain terbuka.GlossaryMaster Processing Procedure/MasterPackaging ProcedureA document from which copies are madefor use in any step in the manufacturingprocess (including testing of donor samplesin Manufacture of Blood Products). Themaster is checked, authorized and filed untilrequired for copying. See also Chapter10,Sections 10.16. and 10.17..RandomisationThe process of assigning trial subjects totreatment or control groups using anelement of chance to determine theassignments in order to reduce bias.ReconciliationA comparison of an assessment of anydiscrepancy between the amounts ofmaterial entering and leaving a givenoperation or series of operations.Re-validationA repeat of the process validation toprovide an assurance that changes in theprocess/equipment introduced inaccordance with change control proceduresdo not adversely affect processcharacteristics and product quality.Clean RoomA room or area with defined environmentalcontrol of particulate and microbialcontamination constructed and used insuch a way as to minimize the introduction,generation and retention of contaminantswithin the room or area.The grade A, B, or C zone Clean Roomsare categorized as Sterile Rooms which areutilized for sterile operations.AirlockAn enclosed space with two or more doors,which is interposed between two or morerooms (e.g. of different class of cleanliness)for the purpose of controlling the air flowbetween those rooms when they need to beEdisi 2006 - 257 - 2006 Edition

GlosariumSuatu ruang penyangga udara dapatdigunakan sebagai tempat lewatnya personilatau bahan yang akan digunakan produksi,dalam hal terakhir ini ruang penyangga udaradisebut juga “kotak penyangga”. Ruangpenyangga udara dapat juga berfungsisebagai “ruang antara” menuju ruang bersihtempat penanganan barang steril.Ruang Steril atau Daerah SterilLihat Ruang Bersih.Sampel RepresentatifSampel yang menggambarkan secara tepatsuatu lot atau bets atau sejumlah bahan yangdiambil sampel.SanitasiPengendalian higiene terhadap prosesproduksi, termasuk bangunan, peralatan danpenanganan bahan.SerumBagian cairan dari darah atau plasmayang dikoagulasi.Silinder (dalam Pembuatan Gas Medisinal)Wadah yang didesain untuk menyimpan gaspada tekanan tinggi.SistemSuatu kelompok peralatan dengan suatumaksud / tujuan yang sama.Sistem Bank Sel (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Sistem di mana bets berurutan dari suatuproduk dibuat dengan proses pembiakan selyang berasal dari satu bank sel induk yangmemiliki identitas lengkap serta bebascemaran. Sejumlah wadah dari bank sel indukdigunakan untuk mendapatkan sebuah banksel kerja. Sistem bank sel divalidasi tingkatpasasenya atau jumlah penggandaanpopulasinya di luar jumlah yang diperolehselama produksi rutin.Sistem Lot Benih (dalam Cara PembuatanProduk Biologi)Sistem lot benih adalah satu sistem di manapembuatan bets produk yang dibuat dari LotBenih Induk yang sama dengan jumlahGlossaryentered. An airlock may be designed forand used by either people or materials inthe latter case it can be termed a ”passthrough hatch”. An airlock can also be the“anteroom” to a clean room in which sterilegoods are handled.Sterile Room or Sterile AreaSee “Clean Room”.Representative SampleA sample accurately portraying the lot, thebatch, or the total amount of materialsbeing sampled.SanitationThe hygienic control on manufacturingprocesses, including premises, equipmentand material handling.SerumThe liquid part of coagulated blood orplasma.Cylinder (in Manufacture of MedicinalGases)A container designed to store gas at highpressure.SystemA group of equipment with a commonpurpose.Cell Bank SystemA system whereby successive batches of aproduct are manufactured by culture in cellsderived from the same master cell bank thatis fully characterised for identity andabsence of contamination. A number ofcontainers from the master cell bank areused to prepare a working cell bank. Thecell bank system is validated for a passagelevel or number of population doublingsbeyond that achieved during routineproduction.Seed Lot System (in Manufacture ofBiological Products)A seed lot system is a system according towhich successive batches of product arederived from the same master seed lot at aEdisi 2006 - 258 - 2006 Edition

Glosariumpasase yang telah ditentukan. Vaksin yangdigunakan dalam uji klinik dibuat dari LotBenih Kerja yang diperoleh dari beberapa kalipasase Lot Benih Induk.Produk akhir (vaksin dalam produksi rutin)dibuat dari Lot Benih Kerja yang diperoleh daribeberapa kali pasase Lot Benih Induk yangsama. Jumlah pasase dari Lot Benih Induksampai menjadi produk akhir tidak bolehmelebihi jumlah pasase untuk membuat vaksinyang digunakan dalam uji klinis yang telahterbukti memuaskan baik dari aspekkeamanan dan kemanfaatan.Asal dan riwayat pasase Lot Benih Induk danLot Benih Kerja hendaklah dicatat.Sistem Terbuka (dalam Pembuatan ProdukDarah)Sistem tertutup yang telah dilanggar namunseluruh upaya dilakukan untukmempertahankan sterilitas sistem dengan caramenggunakan bahan steril dan teknikpenanganan aseptik di dalam suatu areabersih.Lihat juga Sistem Tertutup.Sistem Tertutup (dalam Pembuatan ProdukDarah)Suatu sistem (seperti sistem kemasan ganda)yang rakitannya sudah terdaftar, dibuat dalamkondisi bersih, terlindung dari lingkungan luardan disterilisasi dengan metode yangdisetujui. Di luar dari persyaratan pengambilan/pemulihan, seperti dalam pelaksanaanvenepuncture untuk mengambil darah,keutuhan rakitan tidak boleh dilanggar.Apabila komponen sistem saling berhubungan(misalnya untuk melaksanakan aferesis),maka hubungan tersebut dapat dikategorikansebagai “sistem tertutup” selama dapatditunjukkan bahwa proses penyambungan danpenyegelan dua kemasan tidak menimbulkankemungkinan terjadinya pencemaran mikorbapada produk dalam tiap kemasan. Lihat jugaSistem Terbuka.Sistem Tertutup untuk Pengambilan danPemrosesan Darah (dalam PembuatanProduk Darah)Sistem pengambilan dan pemprosesan darahdalam wadah yang telah dirakit olehpembuatnya sebelum sterilisasi, sehinggatidak ada kemungkinan terjadi cemaran bakteriGlossarygiven passage level. For routine production,a working seed lot is prepared from themaster seed lot. The final product is derivedfrom the working seed lot and has notundergone more passage from the masterseed lot than the vaccine shown in clinicalstudies to be satisfactory with respect tosafety and efficacy. The origin and thepassage history of the master seed lot andthe working seed lot are recorded.Open System (in Manufacture of BloodProducts)A system which has been breached butwhere every effort is made to maintainsterility by the use of sterile material andaseptic handling techniques in a clean area.See also Closed System.Closed System (in Manufacture of BloodProducts)A system (such as a multiple pack system)where the registered assembly ismanufactured under clean conditions,sealed to the external environment andsterilized by an approved method. Apartfrom collection/ retrieval requirements, suchas venepuncture for blood, the integrity ofthe assembly must not be breached.When components of a system areconnected (such as for apheresis), theseconnections can be regarded as “closedsystem” provided it can be shown that theprocess of joining and sealing two packdoes not lead to the possible microbialcontamination of the products in eitherpack. See also Open System.Closed Blood – Collection andProcessing SystemA system for collecting and processingblood in containers that have beenconnected together by the manufacturerbefore sterilization, so that there is nopossibility of bacterial or viral contaminationEdisi 2006 - 259 - 2006 Edition

Glosariumatau virus dari luar setelah pengambilan darahdari donor.Spesifikasi BahanDeskripsi suatu bahan awal, produk antara,produk ruahan atau obat jadi mengenai sifatkimiawi, fisis dan biologis jika ada. Spesifikasitersebut menyatakan standar dan toleransiyang diperbolehkan yang biasanya dinyatakansecara deskriptif dan numeris.Spesifisitas (dari metode analisis)Kemampuan untuk menilai dengan jelas analitdi antara adanya komponen lain di dalamsuatu sampel. Komponen ini biasanyamerupakan impuritas, hasil urai atau matrikssampel dll.Sponsor (dalam Pembuatan Obat investigasiuntuk Uji Klinis)Perorangan, perusahaan, institusi atauorganisasi yang mempunyai tanggung jawabdalam melaksanakan, mengelola dan/ataumembiayai suatu uji klinik.StatusPenggolongan bahan atau produk dalamhubungan dengan diterima (atau tidakditerima) untuk penggunaan, pengolahanlanjut atau distribusi. Terminologi yangdigunakan dapat berupa " Karantina",“Diluluskan", “Ditahan”, atau " Ditolak".SterilBebas dari mikroorganisme viabel.SterilitasKonsep ketiadaan mutlak darimikroorganisme hidup.SterilisasiInaktivasi atau pengurangan mikroba hidupsampai batas yang dapat diterima, yangdilakukan dengan cara yang sesuai.Studi StabilitasSerangkaian uji yang didesain untukmendapatkan jaminan stabilitas suatuproduk, yaitu pemeliharaan spesifikasisuatu produk yang dikemas dalam bahanpengemas yang telah ditentukan dandisimpan dalam kondisi penyimpananGlossaryfrom outside after collection of blood fromthe donor.Specification of MaterialA description of starting material,intermediate, bulk or finished product interms of its chemical, physical, andbiological characteristics if any. Aspecification normally includes descriptiveand numerical clauses stating standardsand tolerated deviations.Specificity (of analytical method)The ability to assess unequivocally theanalyte in the presence of othercomponents in a sample. Typically thesecomponents may be impurities, degradantsor the sample matrix, etc..SponsorAn individual, company, institution ororganisation which takes responsibility forthe initiation, management and/or financingof a clinical trial.StatusThe classification of any material or productin relation to their acceptance (or otherwise)for use, further processing or distribution.Terms used could include “Quarantine”,“Released”, “Hold”, or “Rejected”.SterileFree from viable micro-organism.SterilityThe concept of the complete absence ofliving micro-organisms.SterilizationInactivation or reduction to an acceptablelevel of all viable microorganisms by asuitable process.Stability StudyA series of tests designed in order to obtainan assurance of stability of a product,namely maintenance of specifications of theproduct packed in its specified packagingmaterials and stored in the establishedstorage condition within the determinedEdisi 2006 - 260 - 2006 Edition

GlosariumGlossaryyang telah ditetapkan pada rentang waktutertentu.Tanggal DaluwarsaTanggal yang diberikan pada tiap wadahproduk (umumnya pada label) yangmenyatakan sampai tanggal tersebut produkdiharapkan masih tetap memenuhispesifikasinya, bila disimpan dengan benar.Ditetapkan untuk tiap bets dengan caramenambahkan masa simpan pada tanggalpembuatan.Tanggal PembuatanTanggal yang ditentukan untuk suatu betsyang menunjukkan tanggal penyelesaianpembuatannya.Tanggal Uji UlangTanggal pada saat suatu bahan harus diujiulang untuk memastikan bahwa bahantersebut masih dapat digunakan.Tanki (dalam pembuatan gas medicinal)Wadah statis untuk penyimpanan gas cairatau kriogenis.Tanker (dalam Pembuatan Gas Medicinal)Wadah yang terpasang pada kendaraan untukpengiriman gas cair atau kriogenis.Teknik AseptisRangkaian tindakan yang dilakukan untukmenghindarkan kontaminasi produk olehmikroorganisme.Tempat Pengambilan Darah Berpindahpindah(dalam Pembuatan Produk Darah)Fasilitas yang ditentukan serta diizinkanberoperasi di luar fasiltas tetap berizin. Produkdarah yang diambil disalurkan ke fasilitastetap.(Ter)Infeksi (dalam Pembuatan ProdukBiologi)Kondisi tercemar oleh agens biologi selain daribahan biologi yang seharusnya ada padaproduk sehingga dapat menyebabkanpenyebaran infeksi.Uji Klinis (dalam Pembuatan Obat investigasiuntuk Uji Klinis)time period.Expiration Date or Expiry DateThe date given on the individual container(usually on the label) of a product up to andincluding which the product is expected toremain within specifications, if storedcorrectly. It is established for each batch byadding the shelf-life to the date ofmanufacture.Date of ManufactureA date fixed for the individual batch,indicating the completion date ofmanufacture.Retest DateThe date when a material should be reexaminedto ensure that it is still suitable foruse.Tank ( in Manufacture of Medicinal Gases)Static container for the storage of liquefiedor cryogenic gas.Tanker (in Manufacture of MedicinalGases)Container fixed on a vehicle for thetransport of liquefied or cryogenic gas.Aseptic TechniqueThe measures used to preventcontamination of the product by microorganism.Blood Mobile SiteDesignated premises licensed to operateoff-site from a licensed fixed site. Theblood products collected from a mobile siteare directed to the fixed site.InfectedContaminated with extraneous biologicalagents and therefore capable of spreadinginfection.Clinical TrialAny investigation in human subjectsEdisi 2006 - 261 - 2006 Edition

GlosariumPengujian pada subjek manusia yangbertujuan untuk menemukan ataumemverifikasi efek klinis, farmakologisdan/atau farmakodinamis dari suatu obatinvestigasi dan/atau untuk mengidentifikasireaksi merugikan dari produk investigasidan/atau untuk mempelajari absorpsi,distribusi, metabolisme dan ekskresi dari satuatau lebih obat investigasi dengan tujuanuntuk menentukan keamanan dan/ataukhasiatnya.Uji Kompatibilitas ( dalam Pembuatan ProdukDarah)Uji serologi in-vitro yang dilakukan terhadapdonor dan penerima sampel darah untukmenentukan kecocokan serologi darah ataukomponen darah donor dengan calonpenerima.Uji Konfirmasi (dalam pembuatan produkdarah)Uji tambahan, menggunakan metode alternatifatau penanda (marker), yang dilaksanakanpada sampel yang berulang kali reaktif padaskrining utama penentuan kadar, untukmengonfirmasikan atau mengesampingkankeberadaan penanda viral (viral marker) yangspesifik.Uji Tekanan Hidrostatis (dalam PembuatanGas Medisinal)Pengujian yang dilakukan untuk alasankeamanan sebagaimana dipersyaratkan olehperaturan nasional atau internasional untukmenjamin silinder atau tangki dapat bertahanterhadap tekanan tinggi dari gas di dalamnya.Unit ( dari Darah)Volume darah atau salah satu darikomponennya dalam suatu volume yangsesuai dari antikoagulan yang diperoleh daripengambilan darah tunggal dari satu donor.Unit Gerak (dalam Pembuatan Produk Darah)Unit pengambil darah yang beroperasi di luarpusat pengambilan darah yang mempunyaikedudukan tetap.Unit Pengambilan Darah (dalam PembuatanProduk Darah)Lembaga atau badan yang terlibat dalamsemua aspek pengambilan dan pengujiandarah atau komponen darah manusia, terlepasGlossaryintended to discover or verify the clinical,pharmacological and/or otherpharmacodynamic effects of aninvestigational product(s) and/or to identifyany adverse reactions to an investigationalproduct(s), and/or to study absorption,distribution, metabolism, and excretion ofone or more investigational medicinalproduct(s) with the object of ascertainingits/their safety and/or efficacy.Compatibility TestingThe in-vitro serological tests performed ondonor and recipient blood samples toestablish the serological matching of adonor’s blood or blood components withthat of a potential recipientConfirmatory TestingAdditional testing, using an alternativemethod or marker, undertaken on a samplerepeatably reactive on a primary screeningassay, to confirm or exclude the presenceof a specific viral marker.Hydrostatic Pressure Test (inManufacture of Medicinal Gases)Test performed for safety reasons asrequired by national or internationalguideline in order to make sure thatcylinders or tanks can withhold highpressures.Unit (of Blood)The volume of blood or one of itscomponents in a suitable volume ofanticoagulant obtained from a singlecollection of blood from one donor.Mobile SiteBlood collection unit operated off-site froma permanent collection site.Blood EstablishmentAny enterprise or body that is involved inany aspect of the collection and testing ofhuman blood or blood components,Edisi 2006 - 262 - 2006 Edition

Glosariumdari tujuan penggunaannya, sertapemprosesan, penyimpanan dan distribusi bilatujuannya untuk transfusi.ValidasiSuatu tindakan pembuktian dengan cara yangsesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur,kegiatan, sistem, perlengkapan ataumekanisme yang digunakan dalam produksidan pengawasan akan senantiasa mencapaihasil yang diinginkan.Validasi KonkurenValidasi yang dilakukan pada saat pembuatanrutin produk untuk dijual.Validasi PembersihanTindakan pembuktian yang didokumentasikanbahwa prosedur pembersihan yang disetujuiakan senantiasa menghasilkan peralatanbersih yang sesuai untuk pengolahan obat.Validasi ProsesTindakan pembuktian yang didokumentasikanbahwa proses yang dilakukan dalam batasparameter yang ditetapkan dapat bekerjasecara efektif dan memberi hasil yang dapatterulang untuk menghasilkan produk jadi yangmemenuhi spesifikasi dan atribut mutu yangditetapkan sebelumnya.Validasi ProspektifValidasi yang dilakukan sebelum pelaksanaanproduksi rutin dari produk yang akandipasarkan.Validasi RetrospektifValidasi dari suatu proses untuk suatu produkyang telah dipasarkan berdasarkan akumulasidata produksi, pengujian dan pengendalianbets.Glossarywhatever their intended purpose, and theirprocessing, storage and distribution whenintended for transfusion.ValidationThe action of proving by appropriatemeans, that any material, process,procedure, activity, system, equipment ormechanism used in production and controlconsistently achieves the desired results.Concurrent ValidationValidation carried out during routineproduction of products intended for sale.Cleaning ValidationDocumented evidence that an approvedcleaning procedure will provide equipmentwhich is suitable for processingpharmaceutical products.Process ValidationThe documented evidence that the process,operated within established parameters, canperform effectively and reproducibly toproduce a medicinal product meeting itspredetermined specifications and qualityattributes.Prospective ValidationValidation carried out before routineproduction of products intended for sale.Retrospective ValidationValidation of a process for a product whichhas been marketed based uponaccumulated manufacturing, testing andcontrol batch data.Edisi 2006 - 263 - 2006 Edition