å¤©ç„¶æŠ—ç™Œè¯ç‰©ç´«æ‰é†‡çš„å ¨åˆæˆTotal Synthesis of Taxol

天 然 抗 癌 药 物 紫 杉 醇 的 全 合 成
*
李 力 更 吴 明 史 清 文
( 河 北 医 科 大 学 药 学 院 天 然 药 物 化 学 教 研 室 , 河 北 石 家 庄 050017)
摘 要 : 紫 杉 醇 为 为 著 名 的 抗 肿 瘤 天 然 产 物 , 来 源 有 限 , 化 学 合 成 是 制 备 紫 杉 醇 的 可 能 途 径 之
一 。 本 文 综 述 了 目 前 已 公 开 报 道 的 6 条 全 合 成 紫 杉 醇 的 路 线 。
关 键 词 : 紫 杉 醇 , 全 合 成 , 二 萜
Total Synthesis of Taxol
LI Li-geng, WU Ming, SHI Qingwen *
Department of Medicinal Natural Product Chemistry, School of Pharmaceutical Sciences,
Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
Abstract: Taxol is one of the most important antitumor natural compounds. Chemical synthesis of
taxol is a challenge for organic synthesis. The total synthesis of taxol were reviewed with respect to
the skeleton constrction strategies.
Key words: taxol, total synthesis, diterpenoid
由 于 紫 杉 醇 (Taxol,1) [1] 对 乳 腺 癌 和 卵 巢 癌 的 神 奇 疗 效 、 独 特 的 抗 癌 机 制 、 新 颖 的 结
构 以 及 有 限 的 自 然 资 源 , 从 而 引 起 全 世 界 研 究 者 的 强 烈 关 注 。 许 多 合 成 化 学 家 对 紫 杉 醇 复 杂
而 新 颖 的 结 构 非 常 有 兴 趣 , 将 合 成 紫 杉 醇 看 作 是 极 富 刺 激 的 挑 战 , 且 出 于 对 商 业 利 益 的 考 虑 ,
全 世 界 范 围 内 约 有 四 十 多 个 第 一 流 的 研 究 团 队 从 事 紫 杉 醇 全 合 成 研 究 工 作 , 实 属 罕 见 。 目 前
已 有 美 国 和 日 本 的 6 个 研 究 团 队 公 开 报 道 完 成 了 具 有 各 自 特 点 的 紫 杉 醇 全 合 成 路 线 ,1994
年 R. A. Holton 和 K. C. Nicolaou 几 乎 同 时 宣 告 紫 杉 醇 的 全 合 成 获 得 成 功 ,1996 年 S. T.
Danishefsky、1997 年 P. A. Wender、1998 年 I. Kuwajima 和 1999 年 T. Mukaiyama 也 先 后 完
成 了 紫 杉 醇 的 全 合 成 工 作 。6 条 全 合 成 路 线 虽 然 各 异 , 但 都 具 有 优 异 的 合 成 战 略 , 把 天 然 有
机 合 成 化 学 提 高 到 一 个 崭 新 的 水 平 。 国 外 的 专 家 也 先 后 从 不 同 的 角 度 进 行 了 一 定 的 综 述 介 绍
[2-6] , 国 内 也 曾 有 不 完 全 的 综 述 报 道
[7-8] 。 我 们 在 此 将 已 公 开 报 道 的 紫 杉 醇 的 全 合 成 路 线 从 合
成 战 略 上 进 行 总 结 分 析 , 为 有 关 专 业 研 究 人 员 提 供 一 定 的 借 鉴 和 启 发 。
1 全 合 成 总 体 战 略
紫 杉 醇 (1) 由 含 有 四 个 环 的 母 核 (Baccatin III,2) 以 及 一 个 带 有 酰 胺 等 基 团 的 苯 丙 酸
酯 侧 链 构 成 , 母 核 中 的 四 个 环 分 别 标 记 为 A、B、C、D, 其 中 A 环 、C 环 为 六 元 碳 环 ,B
- 1 -

环 为 八 元 碳 环 ,D 环 为 含 氧 四 元 环 ; 此 外 还 有 十 一 个 手 性 碳 , 是 一 个 结 构 相 当 复 杂 的 天 然 有
机 化 合 物 ( 图 1)。
Ph
O
Ph
AcO
O
19 OH
18 11 10 9
7
12
8 6
NH O
17 B C
15 3
4 5 13 A 1 2 O
2`
16
D
3` 1` O
H 20
14
OH OAc
OH
OCOPh
1
AcO
O
19 OH
18 11 10 9
7
12
8 6
17
15 3
4 5 13 1 2
16
O
HO
H 20
14
OH OAc
OCOPh
2
图 1 紫 杉 醇 和 巴 卡 亭 Ш 的 结 构
Fig.1 Structures of taxol and baccatin III
紫 杉 醇 母 核 结 构 的 全 合 成 战 略 主 要 有 两 种 :1 线 性 战 略 , 即 由 A 环 到 ABC 环 或 由 C 环
到 ABC 环 。2 会 聚 战 略 , 即 由 A 环 和 C 环 会 聚 合 成 ABC 环 ( 图 2)。
A A ABC
A
B C A + C
C
C
ABC
图 2 紫 杉 醇 全 合 成 战 略
Fig.2 Strategies of total synthesis of taxol
Holton 和 Wender 选 择 了 直 线 法 合 成 路 线 , Nicolaou、Danishefsky 和 Kuwajima 则 选 择
了 会 聚 法 合 成 路 线 , 而 Mukaiyama 采 用 了 直 线 - 会 聚 联 合 合 成 路 线 。 在 得 到 含 有 紫 杉 醇 母 核
结 构 的 巴 卡 亭 III(Baccatin III,2) 后 , 再 通 过 酰 化 反 应 引 入 侧 链 从 而 完 成 了 紫 杉 醇 (1) 的
全 合 成 。 所 有 的 合 成 路 线 都 是 通 过 若 干 步 反 应 后 得 到 含 有 紫 杉 醇 的 母 核 结 构 的 化 合 物 即
[9]
Baccatin III( 化 合 物 2), 最 后 再 与 Ojima 内 酰 胺 (β-lactam,3) 进 行 偶 联 反 应 加 上 侧 链 ,
最 终 得 到 目 标 产 物 紫 杉 醇 ( 图 3)。
Bz O
N
Baccatin III + Taxol
Ph OTES
2 3 1
图 3
Ojima 偶 联 反 应
Fig.3 Ojima coupling reaction
2 全 合 成 路 线 分 析
2.1 Holton 全 合 成 路 线 (1994)
美 国 弗 罗 里 达 国 立 大 学 的 Robert. A. Holton 教 授 领 导 的 研 究 小 组 从 1983 年 开 始 进 行 紫
杉 醇 全 合 成 研 究 工 作 , 历 经 十 二 年 , 于 1994 年 成 功 完 成 了 全 合 成 [10-12] 。Holton 法 采 用 了 由
- 2 -

A 环 开 始 到 AB 环 、 然 后 到 C 环 、 最 后 到 D 环 的 的 线 性 合 成 战 略 。
Holton 法 以 氧 化 绿 叶 烯 (patchoulene oxide,4) 做 为 其 全 合 成 的 起 始 物 , 化 合 物 4 可 通
过 简 便 的 反 应 从 绿 叶 烯 (patchoulene) 或 藿 香 醇 (Patchoulol) 或 龙 脑 (borneol) 得 到 , 其 含
有 构 建 紫 杉 醇 母 核 骨 架 20 个 碳 原 子 中 的 15 个 。 化 合 物 4 在 基 团 保 护 条 件 下 经 历 重 排 、 环 氧
化 等 反 应 得 到 醇 的 结 构 ( 化 合 物 5), 进 而 构 建 成 具 有 AB 环 系 统 的 化 合 物 6, 然 后 通 过 Chan
重 排 和 Dieckmann 缩 合 反 应 将 化 合 物 6 经 过 化 合 物 7 转 化 为 具 有 ABC 环 系 统 的 化 合 物 8,
再 通 过 一 系 列 常 规 反 应 合 成 D 环 得 到 baccatin III(2), 将 2 其 与 化 合 物 3 反 应 完 成 侧 链 的
连 接 最 终 得 到 紫 杉 醇 (1)。 如 果 不 计 引 入 侧 链 反 应 而 从 起 始 物 计 , 此 路 线 经 历 37 步 , 产 率
约 为 0.1%。 在 此 全 合 成 路 线 中 ,Chan 重 排 反 应 是 最 关 键 的 反 应 ( 图 4)。
OTES
TESO
O OH
TBSO
4 5
6
O
TESO
TESO
O
O
Ph
TBSO
O
OH O
O
TBSO
O
O
O
OTMS
TESO
7
O
O
Ph
O
8
Bz
N
O
TBSO
O
O
OH
O
Baccatin III
2
Ph
3
OTES
Taxol
1
O
9
图 4
Holton 全 合 成 路 线
Fig.4
Holton’s total synthesis route
2.2 Nicolaou 全 合 成 路 线 (1994)
美 国 加 利 福 尼 亚 大 学 圣 迭 戈 分 校 Kyriacos Costa Nicolaou 教 授 领 导 的 研 究 小 组 1994 年
10 月 报 道 了 一 条 紫 杉 醇 全 合 成 的 路 线 [13-15] 。Nicolaou 法 采 用 非 常 简 明 的 会 聚 式 合 成 战 略 ,
先 分 别 得 到 含 六 元 环 的 A 环 化 合 物 和 C 环 化 合 物 , 然 后 通 过 反 应 将 A 环 与 C 环 连 接 起 来 并
形 成 在 其 中 间 的 含 有 8 元 环 的 B 环 , 这 样 就 得 到 了 含 有 ABC 环 的 化 合 物 , 最 后 完 成 D 环 的
构 建 并 连 接 上 侧 链 。
首 先 应 用 缩 合 反 应 、Diels-Alder 等 反 应 分 别 得 到 了 含 A 环 和 C 环 结 构 的 化 合 物 13 和
16, 然 后 通 过 Shairo coupling 反 应 将 A 环 与 C 环 连 接 在 一 起 构 建 含 AC 环 结 构 的 化 合 物 17,
再 将 化 合 物 17 的 C9 和 C10 位 氧 化 成 二 醛 ( 化 合 物 18), 化 合 物 18 经 过 McMurry coupling
- 3 -

反 应 得 到 了 含 ABC 环 结 构 的 化 合 物 19, 然 后 再 通 过 若 干 反 应 完 成 D 环 的 构 建 得 到 化 合 物
20, 从 而 得 到 了 Baccatin III(2), 最 后 再 与 β-lactam(3) 反 应 连 接 上 侧 链 而 得 到 最 终 产 物
紫 杉 醇 (1)。 此 合 成 法 路 线 最 初 原 料 为 半 乳 糖 二 酸 (Mucic acid), 最 终 产 率 由 此 原 料 计 算 约
为 0.01%。 此 合 成 路 线 最 关 键 的 步 骤 是 形 成 B 环 时 的 Shapiro coupling 反 应 ( 化 合 物 13 与
16 的 连 接 反 应 ), 母 核 中 ABCD 环 骨 架 为 由 此 反 应 的 产 物 (17) 构 建 而 成 ( 图 5)。
O
OTBS
OAc
+ Cl CN
NNHSO 2 Ar
10 11 12
O
13 +16
+
O
OEt
TPSO
OHC
OH
14 15 16
TBSO
O
TPSO O Ph
O
13 Li
O Ph
O
O
O
OTBS
Ph
HO
OH O
O
H
O H
OH
O
O
17 O 18
Ph AcO O OTES
O
O
O
H
O
O
O
O
H
O
OH
O
Baccatin III
2
3
Taxol
1
O
19 O 20
图 5
Nicolaou 全 合 成 路 线
Fig.5 Nicolaou’s total synthesis route
2.3 Danishefsky 全 合 成 路 线 (1996)
在 Holton 和 Nicolaou 取 得 紫 杉 醇 全 合 成 成 就 两 年 后 , 美 国 哥 伦 比 亚 大 学 化 学 系 Samuel
J. Danishefsky 教 授 领 导 的 研 究 小 组 也 公 开 发 表 了 一 条 紫 杉 醇 全 合 成 路 线 [16] 。 与 Nicolao 法 全
合 成 路 线 有 许 多 类 似 之 处 , 如 先 分 别 得 到 含 A 环 和 C 环 的 化 合 物 ,Danishefsky 法 也 归 入 “ 会
聚 式 ” 全 合 成 策 略 。Danishefsky 法 最 主 要 的 不 同 点 是 在 开 始 阶 段 就 在 C 环 上 引 入 含 氧 D 环 ,
得 到 含 CD 环 化 合 物 , 然 后 再 连 接 上 A 环 , 最 后 再 完 成 八 元 B 环 的 构 建 从 而 得 到 ABCD 环 。
Danishefsky 法 路 线 的 关 键 是 对 C-4 位 的 羟 基 采 用 了 苄 基 进 行 保 护 而 非 乙 酰 基 , 因 此 可 避 免
邻 位 基 团 的 参 予 干 扰 。
制 备 CD 环 体 系 ( 化 合 物 22) 是 通 过 Wieland-Mischer 酮 ( 化 合 物 21) 为 起 始 物 完 成 的 ,
化 合 物 21 作 为 较 易 得 到 手 性 化 合 物 决 定 了 以 后 反 应 产 物 以 及 最 终 产 物 紫 杉 醇 的 立 体 构 型 。
化 合 物 22 与 含 A 环 的 化 合 物 23 连 接 得 到 含 A-CD 环 的 化 合 物 24。 化 合 物 24 再 利 用 分 子 内
- 4 -

的 Heck 反 应 环 合 成 B 环 从 而 得 到 含 ABCD 环 的 化 合 物 25, 再 通 过 进 一 步 的 氧 化 等 反 应 得
到 化 合 物 26,26 最 终 通 过 适 当 的 氧 化 等 反 应 转 化 Baccatin III(2) 和 紫 杉 醇 (1)。 在 最 后 引
入 侧 链 时 也 采 用 了 Ojima coupling 反 应 ( 图 6)。
OTMS
CN
O
MeO
MeO
OTBS
MeO
O
OMe
OTBS
Li
O
O H OBz
21 22
OTBS
O
O
23
OTES
H
OH OBz
24
Bz
N
O
O
O
Ph OTES
Baccatin III Taxol
3
O
O
H
H 2
1
O OBz
OH OAc
OCOC 6 H 5
O 25 26
图 6
Danishefsky 全 合 成 路 线
2.4 Wender 全 合 成 路 线 (1997)
Fig.6 Danishefsky’s total synthesis route
[17,18]
美 国 斯 坦 弗 大 学 Paul A. Wender 教 授 领 导 的 小 组 研 究 的 紫 杉 醇 全 合 成 路 线 类 似
Holton 路 线 , 采 用 了 直 线 合 成 战 略 , 即 由 含 A 环 化 合 物 合 成 含 AB 环 化 合 物 , 然 后 构 建 含
ABC 环 化 合 物 , 最 后 完 成 ABCD 环 的 合 成 。
将 天 然 产 物 蒎 烯 (pinene) 的 氧 化 物 verbenone( 化 合 物 27) 为 起 始 原 料 , 化 合 物 27 含
有 A 环 结 构 且 可 提 供 紫 杉 醇 母 核 骨 架 中 20 个 碳 中 的 10 个 碳 原 子 。 经 过 若 干 步 反 应 将 27 转
化 为 化 合 物 31, 再 将 31 转 化 为 化 合 物 32, 完 成 了 AB 环 的 构 建 。 然 后 通 过 在 C-3 位 上 设 计
的 反 应 以 及 氧 化 反 应 得 到 化 合 物 34、35, 进 一 步 通 过 醇 醛 缩 合 得 到 得 到 化 合 物 36、37, 这
样 就 完 成 了 C 环 的 构 建 。 再 通 过 C-5 位 溴 代 、C-4 和 C-20 臭 氧 化 完 成 了 含 氧 D 环 的 构 建 ( 化
合 物 38), 最 后 得 到 了 Baccatin III(2), 再 完 成 C-10 乙 酰 化 及 与 侧 链 的 加 成 反 应 等 , 最 终
完 成 了 紫 杉 醇 的 全 合 成 ( 图 7)。 如 果 按 verbenone( 化 合 物 27) 作 为 起 始 原 料 计 ,Wender
全 合 成 路 线 只 需 37 步 , 是 目 前 公 开 报 道 的 全 合 成 紫 杉 醇 最 短 的 路 线 。
- 5 -

CHO
OH
OTMS
27
O
28
O
O
OH
O
29 O O 30
O
O
O
O
O
O
O
OH
31
TIPSO
OTBS
O OTES
32
O
OTBS
AcO
TIPSO
O
O O
O 33
O
CHO
TIPSO
O
O
OH
TIPSO
HO
OBz
OBOM
AcO
O 34
O OH
AcO
35
O
OTroc
TIPSO
OBOM
H
TIPSO
H
HO OBz
HO OBz
36 37
AcO O OTroc
Bz
N
Br
OH
OH
O
TIPSO
H
HO OBz OH
38
O
Baccatin III
2
Ph
3
OTES
Taxol
1
图 7
Wender 全 合 成 路 线
Fig.7 Wender’s total synthesis route
2.5 Kuwajima 全 合 成 路 线 (1998)
日 本 东 京 科 技 研 究 院 Isao Kuwajima 教 授 领 导 的 紫 杉 醇 全 合 成 研 究 小 组 采 用 了
A+C→AC→ABC→ABCD 的 会 聚 法 合 成 路 线 [19,20] , 其 类 似 于 Nicolaou 法 和 Danishefsky 法 。
由 炔 丙 醇 (propargyl alcohol) 为 起 始 物 经 过 16 步 反 应 制 备 了 含 A 环 体 系 的 化 合 物 39, 再 与
含 C 环 结 构 的 化 合 物 40 偶 合 得 到 含 AC 环 的 化 合 物 41、42, 化 合 物 40 是 由 2- 溴 -2- 环 已 烯
酮 经 八 步 反 应 制 得 。 化 合 物 42 通 过 一 个 新 颖 的 环 化 反 应 完 成 八 元 B 环 的 构 建 从 而 得 到 含
ABC 环 骨 架 的 化 合 物 43, 进 一 步 反 应 可 得 到 化 合 物 44、45, 通 过 环 丙 烷 中 间 体 在 化 合 物
45 中 引 入 C-8 位 甲 基 得 到 化 合 物 46, 在 通 过 一 系 列 引 入 保 护 基 团 完 成 C-10 位 乙 酰 化 得 到 化
合 物 47, 再 通 过 臭 氧 化 等 反 应 完 成 含 氧 D 环 的 合 成 。 最 终 制 备 出 baccatin III(2) 和 紫 杉 醇
(1)( 图 8)。
- 6 -

HO
OHC
OTIPS
+
SPh
Br
CH(OBn) 2
39 40
PhS
CH(OBn) 2
PhS
TIPSO
OBn
PhS
OH
OH
CH(OBn) 2
41
PhS
OBn
TIPSO
B
42
Ph
O
B
43
O
HO
44
OH
O
O
OH
OH
TBSO
AcO
O O OH
Si
t-But t-But
45
O OMOB
TBSO
O O
Ph
46
Bz
N
O
O
TBSO
O
O
Cl
Baccatin III
2
Ph
3
OTES
Taxol
1
Ph
47
图 8 Kuwajima 全 合 成 路 线
Fig.8 Kuwajima`s total synthesis route
2.6 Mukaiyama 全 合 成 路 线 (1998)
1998 年 日 本 东 京 大 学 应 用 化 学 系 Teruaki Mukaiyama 教 授 领 导 的 研 究 小 组 报 道 了 一 条 采
用 直 线 - 会 聚 联 合 战 略 合 成 紫 杉 醇 的 独 特 路 线 [21,22] 。Mukaiyama 全 合 成 法 战 略 是 先 建 造 B 环 ,
然 后 得 到 BC 环 骨 架 , 再 由 BC 环 构 建 含 ABC 环 骨 架 的 化 合 物 , 进 而 继 续 反 应 得 到 含 ABCD
环 的 化 合 物 , 最 终 得 到 Baccatin III(2) 和 目 标 产 物 紫 杉 醇 (1)。
以 开 链 化 合 物 48 为 起 始 反 应 物 , 通 过 加 入 适 合 的 保 护 基 团 等 反 应 可 得 到 构 象 非 常 合 适
的 线 型 化 合 物 49、50, 再 通 过 醇 醛 缩 合 进 行 环 化 得 到 立 体 化 学 非 常 明 确 的 含 有 B 环 的 化 合
物 51、52, 然 后 通 过 Michael 加 成 得 到 化 合 物 53, 再 通 过 分 子 内 的 醇 醛 缩 合 完 成 C 环 与 B
环 的 构 建 ( 化 合 物 54)。 通 过 在 化 合 物 54 上 C-1 引 入 烯 丙 基 和 分 子 内 的 Pinacol 反 应 完 成 了
ABC 环 的 结 构 ( 化 合 物 55、56、57), 再 通 过 溴 代 及 臭 氧 化 等 反 应 引 入 D 环 。 最 后 再 完 成
侧 链 的 加 入 , 从 而 最 终 得 到 了 目 标 产 物 紫 杉 醇 (1)( 图 9)。
- 7 -

HO
OBn OBn
OBn OBn
OMe
MeO
OTBS
Br
CHO
O
O OTBS OPMB
O OH OPMB
48 49 50
BnO O
BnO O
BnO O O
TBSO
TBSO
TBSO
OH
PMBO OBn
51
PMBO OBn
52
PMBO
H
OBn
53
TBSO
BnO
O
O
HO
BnO
O
O
HO
HO
HO
O
O
O
AcO
HO
HO
H
OBn
54
O
O
H
O O O
H
OH OBn
55
Baccatin III
2
Bz
N
Ph
3
O
HO
OTES
H
OH O
56
Taxol
1
O
57
图 9 Mukaiyama 全 合 成 路 线
Fig.9 Mukaiyama`s total synthesis route
3 结 语
从 总 体 上 看 , 对 天 然 药 物 紫 杉 醇 的 化 学 全 合 成 方 法 路 径 太 长 、 合 成 步 骤 太 多 , 不 仅 需 要
使 用 昂 贵 的 化 学 试 剂 , 而 且 反 应 条 件 极 难 控 制 , 收 率 也 偏 低 ( 最 高 产 率 不 超 过 2%), 因 此
不 适 合 工 业 化 生 产 。 但 是 , 在 研 究 紫 杉 醇 全 合 成 过 程 中 发 现 了 许 多 新 的 、 独 特 的 反 应 , 尤 其
在 反 应 过 程 中 基 团 的 保 护 以 及 独 到 的 战 略 思 路 与 反 应 创 新 对 有 机 合 成 化 学 以 及 有 机 反 应 理
论 起 到 重 要 的 发 展 和 补 充 。
无 论 如 何 , 全 合 成 紫 杉 醇 的 研 究 成 果 仍 为 有 机 化 学 合 成 历 史 上 的 一 座 丰 碑 , 同 时 有 机 合
成 化 学 家 仍 在 积 极 进 行 化 学 合 成 紫 杉 醇 的 研 究 工 作 , 为 使 紫 杉 醇 全 合 成 走 上 工 业 化 道 路 而 不
懈 努 力 。
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