24. Ulusal Biyokimya Kongresi - Türk Biyokimya Dergisi

XXIV. ULUSAL B‹YOK‹MYA KONGRES‹
25 - 28 Eylül 2012
Dedeman Otel - Konya
24. Ulusal Biyokimya Kongresi, Konya [24 th National Biochemistry Congress, Konya / TURKEY]
İÇİNDEKİLER
P014 - SİKLOFOSFAMİD METABOLİK YOLAĞINDA YER ALAN EN
ZİMLERİN(CYP2C9,CYP2C8,ALDH1A, ALDH3A1) POLİMORFİK
ÖZELLİKLERİ
1
Arsalan AMIRFALLAH, 1 Gizem ÇALIBAŞI, 2 Hülya ELLIDOKUZ,
3
Nur OLGUN, 1 Yasemin BASKIN
P014 - POLYMORPHISMS CHARACTERISTICS OF ENZYMES
(CYP2C9,CYP2C8,ALDH1A, ALDH3A1) IN CYCLOPHOSPHAMIDE
METABOLIC PATHWAY
1
Arsalan AMIRFALLAH, 1 Gizem ÇALIBAŞI, 2 Hülya ELLIDOKUZ,
3
Nur OLGUN, 1 Yasemin BASKIN
CONTENTS
1
Dokuz Eylül Üniversitesi,Onkoloji Enstitüsü, Temel Onkoloji Anabilim Dalı,
İzmir
2
Dokuz Eylül Üniversitesi,Onkoloji Enstitüsü, Preventif Onkoloji Anabilim Dalı,
İzmir
3
Dokuz Eylül Üniversitesi,Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Onkoloji Bilim Dali,
İzmir
1
Department of Basic Oncology, Dokuz Eylul University,Oncology Institute,
İzmir
2
Department of Preventive Oncology, Dokuz Eylul University,Oncology
Institute, İzmir
3
Division of Pediatric Oncology, Dokuz Eylul University,Oncology Institute,
İzmir
Anti kanser ajan olan siklofosfamid, sitokrom P450 (CYP), glutatyon S-transferaz
(GST) ve aldehit dehidrogenaz (ALDH) enzimleri tarafından metabolize edilir.
Siklofosfamid, dar bir terapötik indekse ve yan etkiye sahiptir. Siklofosfamid
yanıtları ve toksisiteleri değişkenlik göstermektedir. CYP, GST ve ALDH enzim
polimorfizmleri siklofosfamidin farmakokinetiğini, toksisitesini ve tedaviye
yanıtını etkileyebilir. Çalışmaya, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik
Onkoloji Bölümünde siklofosfamid sağaltımı alan solid tümörlü 10 pediatri hastası
alındı. Genomik DNA, periferik kandan izole edildi. Siklofosfamidin metabolik
sürecinde görevli enzimleri kodlayan genler (CYP2C9,CYP2C8,ALDH1A,
ALDH3A1) tek nükleotid değişiklikleri (single nucleotid polimorphisms- SNP)
açısından yeni nesil olan Sequenom MassARRAY Analyzer 4 ile analiz edildi.
CYP2C9(*2*3tag), CYP2C9_50298A>T, CYP2C9_50196C>T, rs10509680
G>T, rs 4086116 C>T, rs1934968 G>A, rs1058932C>T, CYP2C8*3, rs11572177
A>G, rs 17110453A>C, ALDH3A1*2 allelleri açısından heterozigot frekansları
sırasıyla 60%, 40%, 10%, 30%, 20%, 20%, 20%,30%,60%,10%,40% olarak;
CYP2C8*3, ALDH1A1*2 alleleri için homozigot frekansları da 10% olarak
saptandı. ALDH1A1*2 allelindeki mutasyon siklofosfamid metabolik yolağındakı
4 hidroksisiklofosfamid konsantrasyonun artmasına sebep olmaktadır. Kanser
tedavilerindeki yaygın farmako-etnisitenin varlığının tanımlanması dünya çapında
ilaç keşfi ve geliştirilmesi için önemlidir. Bu alanda çok sayıda çalışma vardır
ancak Türk popülasyonuna ait fazla veri yoktur. Bizim çalışmamız bu açıdan bir ön
çalışmadır. Seçilen enzimlerin genotiplerinin belirlenmesi siklofosfamid toksisitesi
riskini tahmin etmek için önemlidir. Toksisite ile genotip ve etnik kökenin ilişkisini
doğrulamak için popülasyonu temsil gücüne sahip bir çalışmaya ihtiyaç vardır.
The anticancer agent, cyclophosphamide, is metabolized by cytochrome P450 (CYP),
glutathione S-transferase (GST) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) enzymes.
Cyclophosphamide has a relatively narrow therapeutic index, and side effects.
Toxicity and response to cyclophosphamide is quite variable. Polymorphisms of
the metabolizing enzymes may affect the pharmacokinetic, toxicity and response to
cyclophosphamide based therapy. Blood samples were collected from 10 pediatric
patients with solid tumors who were receiving cyclophosphamide chemotherapy in
the Dokuz Eylul University School of Medicine Department of Pediatric Oncology.
Genomic DNA was extracted from peripheral blood. The genes coding the enzymes
in the metabolic processes of the cyclophosphamide (CYP2C9, CYP2C8, ALDH1A
and ALDH3A1) were analyzed with the new genaration Sequenom MassARRAY
Analyzer 4 in terms of single nucleotid polymorphizm. The observed frequencies of
the variant alleles CYP2C9(*2*3tag), CYP2C9_50298A>T, CYP2C9_50196C>T,
rs10509680 G>T, rs 4086116 C>T, rs1934968 G > A, rs1058932C>T, CYP2C8*3,rs
11572177 A>G, rs 17110453A>C, ALDH3A1*2 were 60%, 40%, 10%, 30%, 20%,
20%, 20%, 30%, 60%, 10%, 40% carrier respectively and also 10% homozygote
(mutant) for CYP2C8*3 allele and ALDH1A1*2 allele.Mutation in ALDH1A1*2
allele decrease 4hydroxycyclophosphamide concentration in the metabolic pathway.
Recognition of the widespread presence of pharmacoethnicity in cancer therapeutics
is important in worldwide drug discovery and development. There are many studies in
this field but there isn’t much data from Turkish population. Our study is a preliminary
work . Determination of selected enzymes genotypes may be valuable for predicting
the risk of cyclophosphamide toxicity. The association of these genotypes with toxicity
and ethnicity needs further population base validations.
Turk J Biochem, 2012; 37 (S1)
http://www.TurkJBiochem.com