24. Ulusal Biyokimya Kongresi - Türk Biyokimya Dergisi

XXIV. ULUSAL B‹YOK‹MYA KONGRES‹
25 - 28 Eylül 2012
Dedeman Otel - Konya
24. Ulusal Biyokimya Kongresi, Konya [24 th National Biochemistry Congress, Konya / TURKEY]
İÇİNDEKİLER
S11- GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERDE AKTİF
KIT PROTEİNİNİ STABİLİZE EDEREK İMATİNİB SAĞALTIM
YANITLARINI ETKİLEYEN YENİ BİR MUTASYON (N567Y)
ÇALIBAŞI Gizem 1 , BASKIN Yasemin 1 , ALYÜRÜK Hakan 2 , ÇAVAŞ Levent 3 ,
ÖZTOP İlhan 4 , SAĞOL Özgül 5 , ELLİDOKUZ Hülya 6 , YILMAZ Uğur 7
S11 - A NOVEL MUTATİON (N567Y) CAN AFFECT IMATİNİB
THERAPY RESPONSE BY STABİLİZATİON OF ACTİVE KIT
PROTEİN İN GASTROİNTESTİNAL STROMAL TUMOURS
CALIBASI Gizem 1 , BASKİN Yasemin 1 , ALYURUK Hakan 2 , CAVAS Levent 3 ,
OZTOP Ilhan 4 , SAGOL Ozgul 5 , ELLİDOKUZ Hulya 6 , YILMAZ Ugur 7
CONTENTS
SÖZLÜ SUNUM ÖZETLERİ
1Dokuz Eylül Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Temel Onkoloji Anabilim Dalı, 35350,
İnciraltı, İzmir;
2Dokuz Eylül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Kaynaklar
Kampüs, 35160, İzmir;
3Dokuz Eylül Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Anabilim Dalı, Biyokimya Bilim Dalı,
Kaynaklar Kampüs, 35160, İnciraltı, İzmir;
4Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Anabilim Dalı, 35350, İnciralti,
İzmir;
5Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, 35350, İnciralti, İzmir;
6Dokuz Eylül Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Preventif Onkoloji Anabilim Dalı, 35350,
İnciralti, İzmir.
7Medical Park, İzmir Hastanesi, İzmir- Türkiye.
Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) gastrointestinal sistemin en yaygın
mezenkimal tümörlerindendir. GİST’lerin %85’inde KIT geni mutasyonları
bulunmaktadır. Bu mutasyonlar genellikle ekzon 9 (ekstraselleler domain) ve ekzon
11 (jukstamembran domain) yerleşimlidir. KIT proteininin fosforilasyon süreci
boyunca, fosfotirozin rezidüleri sinyal molekülleri için kenetlenme bölgesi olarak
işlev görür. Otofosforilasyon ve dimerizasyon sonucu KIT protein aktif hale gelir.
Aktif KIT ile etkinliği artan, imatinib gibi KIT inhibitor ilaçları efektif bir sağaltım
sağlamaktadır. KIT genotipi imatinib sağaltım yanıtlarını belirlemektedir. Tümör
progresyonu için medyan zaman, exon 11 mutasyonu olan GİST hastaları için ekzon
9 mutasyonu olan ve mutasyonu olmayan (yabanıl tip) hastalara göre bir yıldan daha
uzundur. Bu çalışmada KIT gen mutasyonları direkt sekanslama ile değerlendirildi ve
biyoinformatik araçlarla (Üç boyutlu yapısal analiz, protein modelleme ve homoloji
modellemesi) analiz edildi. Çalışmamızda, yeni bir mutasyon (N567Y) ile bilinen bir
KIT mutasyonu (Y553N) olan GİST olgusu sunulmaktadır. Jukstamembran bölgesinde
mutasyon içeren KIT proteininin üç boyutlu yapısında fosforilasyon rezidülerinin
konformasyonu değişiklik gösterir ve aktif KIT proteinini stabil halde tutabilir. Bu
nedenle protein fonksiyonu etkilenebilir. Sonuç olarak, farklı yapısal değişiklikler
aktif KIT proteinini stabilize eder. Genotip kaynaklı protein yapısındaki değişiklikler
KIT protein bağlanma cebi yapısı, ATP ve ilaçların afinitelerini değiştirdiğinden GİST
hastalarının tedaviye yanıtlarını etkiler.
1Dokuz Eylul University, Institute of Oncology, Department of Basic Oncology,
35350, Inciralti, Izmir;
2Dokuz Eylul University, Graduate School of Natural and Applied Sciences,
Department of Chemistry, Kaynaklar Campus, 35160, Izmir;
3Dokuz Eylul University, Faculty of Science, Department of Chemistry, Division of
Biochemistry, Kaynaklar Campus, 35160, Izmir;
4Dokuz Eylul University, Faculty of Medicine, Department of Medical Oncology,
35350, Inciralti, Izmir;
5Dokuz Eylul University, Faculty of Medicine, Department of Pathology, 35350,
Inciralti, Izmir;
6Dokuz Eylul University, Institute of Oncology, Department of Preventive Oncology,
35350, Inciralti, Izmir-Turkey.
7Medical Park, Izmir.Hospital, Izmir-Turkey.
Gastrointestinal stromal tumours (GIST) are the most common mesenchymal
tumours of the gastrointestinal tract. KIT mutations are found in 85 percent of GISTs.
Especially, they are localized in exon 9 (extracellular domain) and 11 (juxtamembrane
domain). Juxtamembrane region have the initial residues which have role of the
autophosphorylation process. During phosphorylation process, phosphotyrosine
residues role as docking sites for signal transduction molecules. As a result of
autophosphorylation and dimerization, KIT becomes active. Active KIT raised the
possibility that imatinib treatments could inhibit KIT activity would be an effective
treatment. KIT genotype correlates with imatinib treatment responses. The median
time to tumour progression for GIST patients who has exon 11 mutation is more
than one year longer than patients whose tumours have exon 9 mutation or wild-type
genotypes. KIT gene mutations were evaluated by direct sequencing and analyzed
with bioinformatic tools (Three dimensional structural analysis, protein modeling and
homology modeling). This study reports a GIST case with a novel (N567Y) and a
known (Y553N) mutation on KIT exon 11 region. Three dimensional structure of
KIT reveals that these juxtamembrane region mutations (N567Y and Y553N) might
have altered the conformation of phosphorylation residues and stabilized the active
KIT protein. Thus they might have affected the function of the protein. In conclusion,
different structural changes, can lead to stabilize the active KIT. Genetic properties of
the GIST patients show great variations in terms of structure of the binding pocket and
the affinity of ATP and drugs.
ABSTRACTS OF ORAL PRESENTATIONS
Turk J Biochem, 2012; 37 (S1)
http://www.TurkJBiochem.com