海洋天然产物研究与新药开发

海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
史 清 文 , 李 力 更 , 王 于 方
( 河 北 医 科 大 学 药 学 院 天 然 药 物 化 学 教 研 室 )
摘 要 : 近 年 来 海 洋 天 然 产 物 越 来 越 引 起 科 学 家 们 的 关 注 。 在 浩 瀚 的 海 洋 中 存 在 着 大 量 超 乎 人 们
想 象 的 化 学 结 构 新 颖 、 生 物 活 性 多 样 、 作 用 机 制 独 特 的 次 生 代 谢 产 物 。 海 洋 天 然 产 物 已 成 为 发 现
重 要 先 导 药 物 的 主 要 源 泉 。 本 文 主 要 探 讨 近 年 来 发 现 的 重 要 的 海 洋 天 然 活 性 产 物 以 及 在 新 药 开 发
所 起 的 作 用 。
Research of marine natural products & new drugs development
SHI Qing-wen, LI Li-geng, WANG Yu-fang
Department of Medicinal Natural Product Chemistry,
College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University
Abstract: Marine natural products have increasingly captured the attention of scientists in the past few
decades. There are great secondary metabolites including unique chemical structure, various potent
biological activities and special physiological mechanism in the vast oceans. Marine natural products
have become the one of the most important resources of novel lead compounds especially for the critical
diseases. This article mainly discussed the roles of important marine natural products and development
of new drugs.
Key words: Marine natural products; New drugs; Research and development
生 命 起 源 于 海 洋 , 海 洋 特 殊 生 态 环 境 中 的 生 物 资 源 已 成 为 拓 展 天 然 药 用 资 源 的 新 空 间 , 也
是 目 前 资 源 最 丰 富 、 保 存 最 完 整 、 最 具 有 新 药 开 发 潜 力 的 新 领 域 。 海 洋 生 物 的 多 样 性 加 之 特 殊
的 生 活 环 境 注 定 了 海 洋 生 物 次 生 代 谢 产 物 的 多 样 性 。 在 浩 瀚 的 海 洋 中 一 定 存 在 着 大 量 超 乎 人 们
想 象 的 化 学 结 构 新 颖 、 活 性 多 种 多 样 、 作 用 机 制 独 特 的 次 生 代 谢 产 物 。 近 30 年 来 , 海 洋 天 然 产
物 越 来 越 受 到 重 视 , 已 经 成 为 发 现 重 要 先 导 药 物 的 主 要 源 泉 和 研 制 开 发 新 药 的 基 础 [1-3] 。 国 内 也
曾 有 专 家 对 海 洋 天 然 产 物 研 究 的 历 史 、 现 状 和 未 来 等 做 了 一 定 的 介 绍 [4,5] , 本 文 主 要 探 讨 近 年 来
发 现 的 可 能 作 为 先 导 化 合 物 的 海 洋 天 然 活 性 产 物 。
1 具 有 抗 肿 瘤 活 性 的 海 洋 天 然 产 物
大 量 研 究 表 明 海 洋 生 物 的 次 生 代 谢 产 物 中 很 多 具 有 非 常 好 的 抗 肿 瘤 活 性 , 而 抗 肿 瘤 药 物 的
研 究 也 是 目 前 药 物 研 究 与 开 发 中 的 重 中 之 重 。 专 家 预 言 : 新 一 代 抗 癌 药 物 很 可 能 就 来 自 海 洋 。
海 洋 大 环 内 酯 类 化 合 物 大 多 具 有 一 定 的 抗 癌 活 性 。Ecteinascidin 743(Et-743,1) 是 从 海 洋
被 囊 动 物 红 树 海 鞘 Ecteinascidia turbinata 中 发 现 的 含 有 四 氢 异 喹 啉 的 大 环 内 酯 类 生 物 碱 , 近 来
研 究 表 明 它 对 晚 期 软 组 织 癌 症 如 直 肠 癌 、 乳 腺 癌 、 肺 癌 、 黑 色 素 瘤 等 有 显 著 疗 效 [6] , 在 美 国 已
进 入 了 III 期 临 床 而 且 用 于 乳 腺 癌 的 III 期 临 床 研 究 已 取 得 了 很 好 的 结 果 。2007 年 9 月 欧 盟 已 批 准 该
药 ( 商 品 名 Yondelis) 用 于 晚 期 软 组 织 肿 瘤 的 治 疗 。 目 前 已 从 海 洋 代 谢 物 中 发 现 26 个 Ecteinascidin
- 1 -

海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
743 的 类 似 物 , 希 望 有 更 多 新 的 发 现 。 苔 藓 虫 素 (Bryostain-1,2) 是 1982 年 从 采 集 于 加 利 福 尼
海 湾 的 总 合 草 苔 虫 中 分 离 得 到 的 [7] , 对 急 性 白 血 病 细 胞 、 慢 性 淋 巴 细 胞 及 HL 260 白 血 病 均 有 明
显 的 诱 导 分 化 作 用 并 抑 制 其 生 长 , 目 前 已 完 成 80 多 例 II 期 临 床 研 究 。 研 究 表 明 , 苔 藓 虫 素 类 化
合 物 除 了 直 接 杀 死 癌 细 胞 外 还 能 促 进 造 血 功 能 , 是 一 类 极 有 希 望 的 低 毒 性 抗 癌 药 物 。2008 年 从
新 西 兰 海 绵 Mycale sp. 和 M. hentscheli 中 分 得 的 Peloruside A(3) 具 有 抗 肿 瘤 细 胞 毒 性 且 与 紫 杉 醇
类 似 的 作 用 机 制 [8] 。 从 Amphidinium 属 不 同 的 菌 株 培 养 液 中 分 离 得 到 45 个 含 12~26 元 环 不 等 的 大
环 内 酯 类 化 合 物 Amphidinolides, 如 :Amphidinolides B、C、J、H、N(4~8) 和 Amphidinolide B4
(9), 它 们 大 多 具 有 很 强 的 细 胞 毒 性 , 对 L 1210 和 KB 细 胞 的 IC 50 最 低 分 别 可 达 到 0.14 ng/mL 和 0.06
ng/mL [9] 。 从 海 洋 甲 藻 Prorocentrum sp. 中 分 离 出 来 两 个 含 有 17 元 环 的 大 环 内 酯 类 细 胞 毒 素
Formosalides A 和 B(10、11), 其 分 子 结 构 中 的 双 键 均 为 顺 式 并 含 四 氢 吡 喃 环 和 四 氢 呋 喃 环 ,
还 含 有 一 个 14 个 碳 的 侧 链 [10] 。 体 外 实 验 表 明 Formosalides A and B 有 很 好 的 抗 人 类 T 细 胞 白 血 病
淋 巴 瘤 (LD 50 分 别 为 0.54、0.43 µg/mL) 和 DLD-1 恶 性 腺 瘤 活 性 (LD 50 分 别 为 :>40、2.73 µg/mL)。
化 合 物 1~11 的 结 构 式 见 图 1。
O
H 3 C
H 3 C
O
O
H 3 C
HO
O
O
O
CH 3
O
HO CH 3
H
H
N
S
H
N 3 C
H
OH
O
NH
1
MeOOC
O CH 3
HO
O O
O
O
OH H
O
OH
O
O
OH
O COOMe
2
HO
H 3 CO
O
O OCH 3
OH
OH O
OH
3
OCH 3
O
O
OH OH O
OH
O
HO
OH
H
O
OH H
O
H O
O
OH H O
O
4 5
OH
O
OH O
HO
6
OH
O
OH O
HO
OH
HO
HO
O
OH H
OH
OH
OH O
HO
OH
O
7
O
O
OH
O
OH
O
8
OH
O
O
9
O
O
O
HO
OH
O
O
R
O
OH
CH 3
H 3 C
OH
10 R=OH
11 R=OCH 3
图 1 化 合 物 1~11 的 结 构
Fig. 1 Structures of compounds 1~11
- 2 -

海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
脱 氢 膜 海 鞘 素 (Dehydrodidemnin B,12, 图 2) 是 来 自 海 鞘 Aplidium albicans 的 一 种 抗 肿 瘤
海 洋 环 肽 化 合 物 , 对 甲 状 腺 癌 、 直 肠 癌 、 结 肠 癌 、 淋 巴 瘤 、 肾 癌 等 的 体 内 外 试 验 均 表 现 出 广 泛
的 抗 肿 瘤 活 性 , 其 特 点 是 可 以 直 接 杀 死 癌 细 胞 , 活 性 是 紫 杉 醇 (Taxol) 的 80 倍 且 没 有 心 脏 毒 性 。
1991 年 被 投 入 到 抗 实 体 肿 瘤 和 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 I 期 临 床 试 验 , 目 前 正 进 行 治 疗 前 列 腺 癌 和 膀 胱
癌 的 II 期 临 床 试 验 , 已 有 400 多 病 人 得 到 了 治 疗 。 西 班 牙 的 Pharma Mar 公 司 于 2005 年 宣 布 脱 氢 膜
海 鞘 素 ( 商 品 名 :Aplidin) 是 目 前 最 有 希 望 进 入 医 药 市 场 的 海 洋 药 物 [11] 。
O
N
O
NH
O
O
O
O
N O
CH 3
O
O
OH
NH
NH
OMe
O
N
O
O
N
O
12
图 2 Dehydrodidemnin B 的 结 构
Fig. 2 Structure of Dehydrodidemnin B(Aplidin)
很 多 海 洋 聚 醚 类 化 合 物 也 有 很 强 的 抗 肿 瘤 细 胞 活 性 。 如 2005 年 从 海 洋 藻 类 Karenia mikimotoi
中 分 离 出 的 聚 醚 Gymnocin B(13), 其 分 子 结 构 中 含 有 15 个 连 续 的 饱 和 醚 环 , 这 是 迄 今 已 知 含
连 续 醚 环 数 量 最 多 的 聚 醚 类 化 合 物 [12] ,Gymnocin B 在 1.7 µg/mL 即 显 示 了 对 小 鼠 白 血 病 细 胞 P388
的 细 胞 毒 作 用 。 从 采 集 于 新 西 兰 深 海 的 海 绵 Lissodendoryx sp. 中 分 离 得 到 4 个 骨 架 异 构 化 聚 醚
Halichondrin B 类 化 合 物 (15~18), 在 对 体 外 小 鼠 白 血 病 细 胞 P388 活 性 试 验 中 , 这 些 化 合 物 与
Halichondrin B(14) 一 样 都 有 非 常 好 的 活 性 , 而 且 结 构 与 活 性 关 系 研 究 证 明 影 响 生 物 活 性 的 部
位 主 要 是 C1~C30 之 间 的 结 构 , 而 这 几 个 化 合 物 在 此 部 位 均 具 有 相 同 的 结 构 [13] 。 化 合 物 13~18 的
结 构 见 图 3。
H
O
Me
O
H
H
H
H H H H H
O O O
O O O
H H H H H
Me
O
H
H
13
H H
O
O
H
H
OH
Me
O H
H
O H
H O
H
H O
H
Me
O
Me
OH
OH
- 3 -

海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
OH
HO
HO
O
O
44
O
O
38
O
O
30 O 1
O
O
O
O
O
O
O
O
O
14
19
Cl
HO
O
O
O 44
HO
O
O
O 44
O
O
O 44
O
O
O
O 44
15
16
17
18
图 3 化 合 物 13~18 的 结 构
Fig. 3 Structures of compounds 13~18
2007 年 从 生 长 在 西 太 平 洋 巴 布 亚 新 几 内 亚 海 域 海 绵 Diacarnus levii 中 分 离 得 到 的 具 有 细 胞
毒 性 的 、 含 过 氧 链 降 倍 半 萜 类 化 合 物 Diacarnoxides A 和 B(19、20, 图 4) [14] 。 生 物 活 性 实 验 显
示 Diacarnoxide B(20) 在 缺 氧 条 件 下 对 MCF-7 和 MDA-MB-231 等 乳 腺 癌 细 胞 具 有 细 胞 毒 性
(MCF-7: 常 氧 组 IC 50 =13.8µM, 缺 氧 组 IC 50 =6.6µM;MDA-MB-231: 常 氧 组 IC 50 =13.3µM, 缺
氧 组 IC 50 =5.6 µM), 研 究 还 发 现 结 构 中 存 在 的 过 氧 基 团 使 活 性 增 加 。 这 也 是 第 一 个 与 广 泛 应 用
于 研 究 缺 氧 细 胞 毒 素 替 拉 扎 明 (Tirapazamine) 结 构 完 全 不 同 类 型 的 缺 氧 细 胞 毒 素 。
O
O
COOR
19 R=CH 3 20 R=H
图 4 化 合 物 Diacarnoxides A 和 B 结 构
Fig. 4 Structures of compounds Diacarnoxides A and B
从 新 西 兰 海 绵 Latrunculia sp. 中 发 现 了 三 个 属 于 Discorhabdins 类 生 物 碱 的 二 次 代 谢 产 物
(+)-(6R,8S)-1-Thiomethyldiscorhabdin G*/I(21) 和 一 对 对 映 体 16α,17α-Dehydrodiscorhabdin W
(22、23), 生 物 活 性 实 验 表 明 它 们 具 有 非 常 强 烈 的 抗 大 鼠 白 血 病 P388 恶 性 肿 瘤 细 胞 抗 增 殖 活
性 (IC 50 分 别 为 0.28、0.45µM) [15] [16]
。 最 近 有 报 道 发 现 从 海 绵 Xestospongia sp. 中 得 到 两 个 分 子
中 含 二 聚 四 氢 四 喹 啉 结 构 的 生 物 碱 即 同 时 含 有 Ecteinascidin 结 构 和 Renieramycin 结 构 的 天 然 产
物 Renieramycins T 和 U(24、25), 生 物 活 性 试 验 表 明 Renieramycins T(24) 显 示 了 对 几 种 人
类 肿 瘤 细 胞 很 强 的 细 胞 毒 性 (IC 50 值 范 围 在 4.7~98 nM)。 化 合 物 21~25 的 结 构 见 图 5。
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
H
N
O
NH +
H 3 CS
21
H
N
O
S
H
N
O
NH +
Br
H
N
S S
O O
22
H
N
Br
O
N
H
N
H
N
O
NH +
Br
H
N
S S
O O
23
H
N
Br
O
N
H
N
H 3 C
O
OR 1
O
O
O
OCH 3
CH 3
H
H
O
N
CH
N
3
R
H 2
CN
O CH 3
H
CH 3
24 R 1 =R 2 =H
25 R 1 =H R 2 =OH
图 5 化 合 物 21~25 的 结 构
Fig. 5 Structures of compounds 21~25
从 海 洋 链 霉 菌 (Marine Streptomycetes) 中 发 现 两 个 新 颖 结 构 的 抗 肿 瘤 抗 生 素 化 合 物
Chinikomycins A 和 B(26、27, 图 6), 后 者 实 际 为 前 者 的 醌 式 结 构 [17] 。 体 外 抗 肿 瘤 活 性 实 验 表
明 此 二 化 合 物 对 包 括 肺 癌 细 胞 系 LXFA629L 和 LXFL529L、 乳 腺 癌 细 胞 系 MAXF401NL、 黑 色 素
瘤 细 胞 系 MEXF462NL、 肾 肿 瘤 细 胞 系 RXF944L 和 子 宫 癌 细 胞 系 UXF1138L 等 人 体 肿 瘤 细 胞 有 明
显 的 抑 制 作 用 。
O
OH
Cl
OH
H
N
O
OH
Cl
O
H
N
H
N
O
OH
O
H
N
O
O
O
26 27
图 6 化 合 物 Chinikomycins A 和 B 的 结 构
Fig. 6 Structures of compounds Chinikomycins A and B
从 海 洋 微 生 物 菌 株 Chaetomium globosum 中 分 离 到 七 个 新 的 分 子 中 含 有 吡 喃 环 结 构 的 化 合
物 Chaetomugilins I~O(28~34), 生 物 活 性 试 验 表 明 这 几 个 化 合 物 均 有 明 显 抑 制 P388、HL-60、
L1210 和 KB 等 肿 瘤 细 胞 增 殖 的 作 用 [18] 。 从 海 绵 Rhabdastrella globostellata 中 又 分 离 到 11 个 新 的 异
臭 椿 烷 (Isomalabaricane) 类 三 萜 化 合 物 (35~45), 抗 肿 瘤 试 验 表 明 这 些 三 萜 类 化 合 物 都 具 有
非 常 强 的 抗 小 鼠 淋 巴 瘤 L5178Y 细 胞 活 性 , 但 对 人 宫 颈 癌 HeLa 细 胞 和 大 鼠 嗜 铬 细 胞 瘤 PC-12 仅 有
中 等 强 度 的 活 性 甚 至 没 有 活 性 [19] 。 化 合 物 28~45 的 结 构 见 图 7。
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
Cl
O
Cl
O
Cl
O
Cl
O
R
O
H
28 R=OH
29 R=H
O
O
OH
O
R
O
H
30 R=OH
31 R=H
O
OCH 3
O
OH
O
H
O
32
R 2 O
H O
O
OH
OH
R
O
O
H
O
H O
O
33 R=OH
34 R=H
R H
1
R 2 H
OH
R 3
H H
R 1 O
O
H
OH
37 R 1 =H R 2 =CH 3
38 R 1 =H R 2 =CH 2 CH 3
35 R 1 =OH R 2 =H R 3 =COOH
39 R 1 =COCH 3 R 2 =CH 2 CH 3
36 R 1 =H R 2 =OH R 3 =CH 3 40 R 1 =H R 2 =H
H
R 1 O
O
H
OH
H
41 R 1 =H R 2 =CH 3
42 R 1 =COCH 3 R 2 =CH 2 CH 3
43 R 1 =H R 2 =H
R 2 O
OH
O
O
ribose
O
H
AcO
O
H
H
OH
44
ribose
O
H
HO
O
OH
H
H
45
图 7 化 合 物 28~45 的 结 构
Fig. 7 Structures of compounds 28~45
2 具 有 抗 菌 抗 炎 抗 病 毒 活 性 的 海 洋 天 然 产 物
Karatungiols A 和 B(46、47) 为 从 海 洋 甲 藻 Amphidinium sp. 中 分 离 出 来 的 具 有 抗 真 菌 活 性 的
多 羟 基 化 合 物 , 它 们 结 构 中 含 有 一 个 69 个 碳 原 子 的 骨 架 , 骨 架 上 含 有 一 个 羰 基 、24 或 25 个 羟 基
和 两 个 四 氢 吡 喃 环 [20] 。 从 海 洋 甲 藻 Amphidinium carterae 菌 株 中 分 离 出 一 个 多 羟 基 鱼 毒 素 化 合 物
Carteraol E(48), 在 其 69 个 碳 原 子 组 成 的 线 性 结 构 中 含 有 3 个 四 氢 吡 喃 环 和 19 个 羟 基 以 及 羰 基 。
Carteraol 具 有 非 常 强 的 鱼 毒 性 (Ichthyotoxicity)(LD 50 =0.28 µM) 和 抗 真 菌 活 性 [21] 。 化 合 物 46~48
的 结 构 见 图 8。
HO
OH
OH
46
X=
OH O
OH CH 3 OH
OHOH
X
CH 3 OH
14 15
OH
14 15
OH OH OH CH 3
OH
HO
OH
OH
OH
OH
H OH
OH
O
OH
OH
47
X= 14
15
OH
O
H
OH
HO
OH
O
H H
O O CH 3
CH 3 OHOH CH 3
OH
OH
OH
OH OH
OH
OH CH 3 OH O
H
OH
OH
HO
OH
48
O
H H
OH
OH
OH
图 8 化 合 物 46~48 的 结 构
Fig. 8 Structures of compounds 46~48
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
从 生 长 在 希 腊 海 域 的 海 草 Cymodocea nodosa 中 分 离 得 到 4 个 新 的 代 谢 物 (49~52, 图 9), 其
中 化 合 物 52 是 第 一 个 从 海 洋 生 物 中 发 现 的 含 溴 原 子 的 西 松 烷 (Briarane) 型 二 萜 类 化 合 物 。 在 对
它 们 进 行 多 药 耐 药 性 (Multidrug-resistant,MDR) 以 及 抗 菌 活 性 试 验 中 , 它 们 的 活 性 均 强 于 现
有 抗 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ATCC 25923 药 物 标 准 , 特 别 是 化 合 物 51 是 活 性 最 强 的 化 合 物 [22] 。 由 于 它 们
结 构 比 较 简 单 , 可 成 为 通 过 结 构 修 饰 或 化 学 合 成 开 发 抗 菌 活 性 药 物 的 前 体 化 合 物 。
OCH 3
OH
Br
OAc
HO
HO
OH
H
OH
H H
OAc
49
50
OH
51
52
图 9 化 合 物 49~52 的 结 构
Fig. 9 Structures of compounds 49~52
Scalaradial(53) 是 从 海 绵 Cacospongia mollior 中 得 到 的 含 有 1,4- 二 醛 基 特 殊 结 构 的 海 洋 二 倍
半 萜 类 化 合 物 , 体 外 和 体 内 试 验 表 明 可 通 过 选 择 性 抑 制 sPLA 2 酶 而 具 有 抗 炎 活 性 [23] 。 从 海 绵
Coscinoderma mathewsi 中 分 离 到 两 个 新 的 含 N 原 子 的 粉 背 蕨 烷 型 (Cheilanthane) 二 倍 半 萜 类 化
合 物 Coscinolactams A、B(54、55), 具 有 中 等 程 度 的 抗 炎 活 性 如 抑 制 PGE 2 和 促 进 NO 生 成 [24] 。
此 三 个 化 合 物 均 可 作 为 新 型 抗 炎 药 物 的 前 体 化 合 物 。 从 海 绵 Dysidea 中 分 离 得 到 了 Puupehenone
(56) 及 其 同 系 物 (57~61) 并 对 所 有 化 合 物 进 行 了 NADH 氧 化 酶 活 性 试 验 以 及 抗 菌 、 抗 真 菌 活
性 实 验 [25] 。Puupehenone(56) 具 有 强 力 抑 制 NADH 氧 化 酶 的 活 性 (IC 50 ≈1.3 μΜ), 其 它 化 合 物
也 都 有 中 等 强 度 的 抗 菌 、 抗 真 菌 活 性 。 化 合 物 53~61 的 结 构 见 图 10。
OAc
CHO
CHO
OSO 3 H
OSO 3 H
O
53
O N
COOH
54 55
N
COOH
H
O
H
O
O
OH
O
O
O
O
HO
O
H
H
O
OH
O
HO
O
O
HO
O
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
56
H
57
H
58
H
59
H
60
H
61
图 10 化 合 物 53~61 的 结 构
Fig. 10 Structures of compounds 53~61
从 生 长 在 牙 买 加 海 域 的 海 绵 Monanchora unguifera 中 分 离 得 到 五 个 新 的 多 环 胍 类 生 物 碱
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
16β-hydroxycrambescidin 359(62) 和 Batzelladines K、L、M、N(63~66) [26] , 其 中 Batzelladines
L 和 M 等 显 示 了 对 抗 AIDS 病 毒 强 烈 的 活 性 。 生 物 活 性 实 验 显 示 Batzelladine L(128) 对 抗 结 核 分
枝 杆 菌 (Mycobacterium intracellulare) 的 IC 50 值 为 0.25 µg/mL, 活 性 甚 至 略 高 于 环 丙 沙 星
(Ciprofloxacin); 对 抗 肿 瘤 细 胞 株 如 DU-145、IGROV、SK-BR3、Leukemia L-562、PANCL、
HeLa、SK-MEL-28、A549、HT-29、LOVO 和 LOVO-DOX 等 也 有 明 显 的 活 性 (GI 50 =0.23~4.96
µg/mL)。
H
N
H
H
N
O
N
N
N
62
H
N
H O
H
OH
65
H
O
N
H
O
N
N
63
N
H
N
N
H
H
CH 2 6 CH 3
H
H
N
H
N
N
H
N
N
N
H
H
64
66
O
H
O
O
O
N
N
N
N
N
H
N
H
H
H
CH 2 8 CH 3
CH 2 6 CH 3
图 11 化 合 物 62~66 的 结 构
Fig. 11 Structures of compounds 62~66
3 具 有 心 脑 血 管 活 性 的 天 然 海 洋 产 物
岩 沙 海 葵 毒 素 (Palytoxin,PTX) 是 目 前 已 知 的 最 强 的 冠 脉 收 缩 剂 , 作 用 强 度 比 血 管 紧 张
素 强 100 倍 。 从 Gambierdiscus toxicus 中 分 离 得 到 的 Gambierol(67) 为 岩 沙 海 葵 毒 素 的 类 似 物 ,
其 可 抑 制 K + 通 道 ,IC 50 =1.8 ng/mL、LD 50 =50 µg/kg [27] 。 岩 沙 海 葵 毒 素 类 化 合 物 目 前 的 作 用 机 制
还 不 是 特 别 清 楚 , 目 前 对 其 毒 理 学 和 药 理 学 研 究 正 在 进 深 入 研 究 , 非 常 有 希 望 开 发 成 特 效 抗 肿
瘤 和 新 型 治 疗 心 脑 血 管 疾 病 药 物 。
HO
HO
O
H
H H
O
O
O O
H H H H
67
H
O
H
O
H
H H
O
OH
图 12 化 合 物 67 的 结 构
Fig. 12 Structure of compound 67
从 Symbiodinium sp. 中 分 离 得 到 Zooxanthellatoxins 类 型 、 在 已 知 结 构 中 含 有 最 大 环 的 大 环 内
酯 类 化 合 物 Zooxanthellamides(68~73), 它 们 都 具 有 促 使 血 管 收 缩 作 用 ,EC 50 为 0.39 µM [28] 。 其
中 含 六 十 二 元 环 、 分 子 量 高 达 2859 的 Symbiodinolide(73) 则 是 强 效 电 压 依 赖 性 N- 型 Ca 2+ 通 道 激
动 剂 [29] 。 化 合 物 68~73 的 结 构 见 图 13。
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
OH
HO
HO OH OH
O
O(H) O(H)
O
39' 37' 34'
O(H) O(H)
H
N
OH OH OH O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
HO
OH
OH
HO 3 SO
HO
OH
OH
OH
OH
OH
O
OH
OSO 3 H
O
OH
OH
OH
O
OH
HO
H
HO O
H
N
OH
OH
OH
68 Lactonised at 34'
69 Lactonised at 35'
70 Lactonised at 36'
71 Lactonised at 37'
72 Lactonised at 39'
OH
OH
OH
O
O
OH
HO
HO
OH
OH
OH
OH
HO
O
NaO 3 SO
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO
HO
OH
O
OH
OH
OH OH
OH
OH
OH
O
O
O
OH
O
OH
OH HOHO
O
HO
NH
OH
OH
O
H
OH
HO
OH
73
OH
OH
OH
图 13 化 合 物 68~73 的 结 构
Fig. 13 Structures of compounds 68~73
4 具 有 其 它 生 物 活 性 的 天 然 海 洋 产 物
大 田 软 海 绵 酸 (Okadaic acid,OA) 最 初 是 从 海 绵 Halichondria okadaii 中 分 离 得 到 含 有 38
[30]
个 碳 脂 肪 酸 的 多 醚 结 构 化 合 物 。 近 期 研 究 表 明 大 田 软 海 绵 酸 不 仅 是 一 种 肿 瘤 促 进 剂 还 能 抑 制
由 钙 激 活 的 磷 脂 依 赖 的 蛋 白 激 酶 , 是 一 种 特 殊 的 蛋 白 质 磷 酸 酯 酶 -1、2A 和 2B 的 抑 制 剂 , 可 以
用 于 研 究 细 胞 调 控 的 工 具 药 。 从 生 长 在 澳 大 利 亚 的 海 绵 Acanthella costata 中 又 得 到 一 个 新 的
Phakellins 类 生 物 碱 (-)-Dibromophakellin(74), 其 可 做 为 α 2B 肾 上 腺 激 动 剂 (EC 50 =4.2µM)。
通 过 衍 生 化 反 应 对 其 进 行 结 构 与 活 性 的 研 究 证 明 若 C-5 位 上 的 Br 被 其 它 基 团 所 取 代 , 则 其 肾 上
腺 兴 奋 活 性 将 消 失
[31] 。 从 海 绵 中 得 到 的 生 物 碱 Xestospongin B(75) 可 以 抑 制 IP 3 诱 导 的 Ca 2+
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
信 号 [32] 。 化 合 物 74、75 的 结 构 见 图 14。
H 2 N
H
N
N
Br
N
N
5
Br
O
N
H
O
H
H
O
H
N
74
HO
75
H
图 14 化 合 物 74 和 75 的 结 构
Fig. 14 Structures of compounds 74 and 75
从 海 洋 链 霉 菌 代 谢 物 Streptomyces sp. strain H668 中 分 离 出 一 个 新 的 聚 醚 类 化 合 物 (76, 图
15), 体 外 活 性 试 验 表 明 其 对 抗 恶 性 疟 原 虫 有 非 常 明 显 的 活 性 (IC 50 值 范 围 在 100~200 ng/mL),
但 对 正 常 的 细 胞 没 有 毒 性 , 有 望 成 为 第 一 个 来 自 海 洋 的 抗 疟 药 物 [33] 。
OH
H 3 CO
O
H O
3 CO
H O
3 C
OCH 3
OCH 3 OH
76
O
O
OH
图 15 化 合 物 76 的 结 构
Fig. 15 Structure of compound 76
从 甲 藻 Amphidinium klebsii 中 分 离 出 十 余 个 多 羟 基 长 链 代 谢 物 即 Amphidinols 类 化 合 物 , 如 具
有 最 短 碳 骨 架 主 链 和 硫 酸 酯 基 的 AM7(77, 图 16) 等 。 此 类 化 合 物 的 结 构 与 活 性 关 系 实 验 表 明
结 构 中 所 具 有 疏 水 性 的 多 烯 链 是 增 强 生 物 活 性 所 必 须 的 , 而 多 羟 基 链 的 长 度 与 化 合 物 分 子 形 成
的 中 心 通 道 孔 径 大 小 没 有 太 大 关 系 [34,35] 。 从 海 洋 甲 藻 Karlodinium veneficum 中 产 生 的 代 谢 产 物 最
近 也 发 现 一 个 新 的 Amphidinols 的 类 似 物 KmTx 1(78, 图 16) [36] 。 多 羟 基 结 构 可 能 在 进 入 细 胞
膜 中 起 着 关 键 作 用 , 所 以 此 类 化 合 物 也 可 用 于 聚 合 羟 基 链 与 细 胞 膜 通 透 性 关 系 方 面 的 研 究 。
HO
OSO 3 Na CH 3 OH
OH CH 3 OH OH
OH CH 3 OHOH
HO
OH
OH
OH
O
OH
H
OH
OH
77
OH
O
H
OH
HO
OH OH OH OH CH 3
OHOH
CH 3 OH
OHOHOH CH 3 OH
OH
HO
OH
OH
OH
OH
O
OH
OH
78
OH
O
OH
图 16 化 合 物 77 和 78 的 结 构
Fig. 16 Structures of compounds 77 and 78
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
5 结 语
近 三 十 多 年 来 尤 其 是 近 五 年 各 国 科 学 家 对 海 洋 生 物 及 其 代 谢 产 物 进 行 了 较 广 泛 深 入 地 研
究 , 海 洋 天 然 产 物 与 陆 生 天 然 产 物 相 比 所 具 有 的 更 加 复 杂 多 样 、 新 颖 奇 特 的 结 构 以 及 多 元 化 的
生 物 活 性 和 机 制 远 远 超 出 科 学 家 们 的 想 象 。 目 前 已 从 海 洋 生 物 中 分 离 鉴 定 出 超 过 三 万 个 海 洋 天
然 物 质 , 这 些 丰 富 多 彩 的 海 洋 次 生 代 谢 产 物 已 经 成 为 研 制 开 发 新 药 的 基 础 , 其 中 已 有 五 十 余 种
生 物 活 性 显 著 的 海 洋 天 然 产 物 进 入 了 I 期 和 II 临 床 或 临 床 前 研 究 , 还 有 一 些 海 洋 天 然 产 物 的 衍 生
物 也 已 经 进 入 了 临 床 研 究 (79~84, 图 17), 有 望 成 为 人 类 目 前 亟 需 的 药 物 [37-41] 。
HO
N
H
N
HO
NH
O
O
N
O
NH
O
O
O
O
N
CH 3
O
OMe
O
O
O
OH NH
NH
N
O
O
N
O
79 NVP-LAQ824
80 Aplidin
N
N
O
O
H
N
H
N
O
N
N
Me OH O
MeO
81 TZT-1027
O
N
N
Me OH O
O
82 LU-10379
O
N
O
H
N
H
N
H 2 N
MeO
OH
H
O
H
O
O
O
H
83 E7398
图 17 化 合 物 79~84 的 结 构
H
O
O
H H
O
O
O
OH
Fig. 17 Structures of compounds 79 ~ 84
N
H
O
O
84 HTI 286
我 国 海 洋 天 然 产 物 的 研 究 与 国 际 水 平 还 有 相 当 大 的 差 距 , 目 前 还 主 要 集 中 在 海 洋 小 分 子 化
合 物 的 研 究 , 结 构 复 杂 的 聚 醚 、 大 环 内 酯 、 超 级 碳 链 化 合 物 基 本 上 还 没 有 涉 及 , 研 究 单 位 也 只
有 少 数 几 家 。 我 国 目 前 陆 地 植 物 天 然 产 物 研 究 水 平 已 与 国 际 水 平 接 近 , 但 普 遍 存 在 化 学 研 究 与 生
物 学 研 究 脱 节 、 未 能 形 成 有 机 整 体 的 问 题 。 化 学 与 生 物 学 功 能 研 究 结 合 不 紧 密 , 突 出 表 现 为 : 追 求
新 化 合 物 的 发 现 及 文 章 发 表 , 而 活 性 研 究 较 少 或 研 究 不 深 入 ; 研 究 对 象 偏 倚 , 重 视 研 究 容 易 产 生 新
化 合 物 且 前 人 研 究 少 的 冷 僻 植 物 , 忽 视 临 床 疗 效 确 切 的 常 用 中 药 和 民 间 药 研 究 ; 缺 少 适 合 天 然 药
物 特 点 的 生 物 活 性 筛 选 模 型 或 筛 选 模 型 选 择 不 合 理 ; 更 缺 乏 深 入 的 化 学 生 物 学 研 究 工 作 。
随 着 社 会 的 迅 猛 发 展 、 科 技 的 飞 速 进 步 、 人 类 对 药 物 的 巨 大 需 求 以 及 对 海 洋 研 究 与 开 发 的
逐 渐 重 视 , 我 们 相 信 , 占 地 球 表 面 积 71.2%、 生 物 总 量 占 地 球 总 生 物 量 87% 的 海 洋 必 将 为 人 类 健
康 的 发 展 做 出 更 大 贡 献 。
N
O
致 谢 : 感 谢 河 北 省 引 进 留 学 人 员 基 金 (2008-2010)、 河 北 省 自 然 科 学 基 金 (08B032)、 河 北 省 卫 生 厅 基 金 (05089)
以 及 河 北 省 中 医 药 管 理 局 基 金 (2006053)、 河 北 医 科 大 学 教 育 科 学 研 究 重 点 课 题 (09zd-17) 的 支 持 。
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发
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