海洋天然产物研究与新药开发
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海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
史 清 文 , 李 力 更 , 王 于 方<br />
( 河 北 医 科 大 学 药 学 院 天 然 药 物 化 学 教 研 室 )<br />
摘 要 : 近 年 来 海 洋 天 然 产 物 越 来 越 引 起 科 学 家 们 的 关 注 。 在 浩 瀚 的 海 洋 中 存 在 着 大 量 超 乎 人 们<br />
想 象 的 化 学 结 构 新 颖 、 生 物 活 性 多 样 、 作 用 机 制 独 特 的 次 生 代 谢 产 物 。 海 洋 天 然 产 物 已 成 为 发 现<br />
重 要 先 导 药 物 的 主 要 源 泉 。 本 文 主 要 探 讨 近 年 来 发 现 的 重 要 的 海 洋 天 然 活 性 产 物 以 及 在 新 药 开 发<br />
所 起 的 作 用 。<br />
Research of marine natural products & new drugs development<br />
SHI Qing-wen, LI Li-geng, WANG Yu-fang<br />
Department of Medicinal Natural Product Chemistry,<br />
College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University<br />
Abstract: Marine natural products have increasingly captured the attention of scientists in the past few<br />
decades. There are great secondary metabolites including unique chemical structure, various potent<br />
biological activities and special physiological mechanism in the vast oceans. Marine natural products<br />
have become the one of the most important resources of novel lead compounds especially for the critical<br />
diseases. This article mainly discussed the roles of important marine natural products and development<br />
of new drugs.<br />
Key words: Marine natural products; New drugs; Research and development<br />
生 命 起 源 于 海 洋 , 海 洋 特 殊 生 态 环 境 中 的 生 物 资 源 已 成 为 拓 展 天 然 药 用 资 源 的 新 空 间 , 也<br />
是 目 前 资 源 最 丰 富 、 保 存 最 完 整 、 最 具 有 新 药 开 发 潜 力 的 新 领 域 。 海 洋 生 物 的 多 样 性 加 之 特 殊<br />
的 生 活 环 境 注 定 了 海 洋 生 物 次 生 代 谢 产 物 的 多 样 性 。 在 浩 瀚 的 海 洋 中 一 定 存 在 着 大 量 超 乎 人 们<br />
想 象 的 化 学 结 构 新 颖 、 活 性 多 种 多 样 、 作 用 机 制 独 特 的 次 生 代 谢 产 物 。 近 30 年 来 , 海 洋 天 然 产<br />
物 越 来 越 受 到 重 视 , 已 经 成 为 发 现 重 要 先 导 药 物 的 主 要 源 泉 和 研 制 开 发 新 药 的 基 础 [1-3] 。 国 内 也<br />
曾 有 专 家 对 海 洋 天 然 产 物 研 究 的 历 史 、 现 状 和 未 来 等 做 了 一 定 的 介 绍 [4,5] , 本 文 主 要 探 讨 近 年 来<br />
发 现 的 可 能 作 为 先 导 化 合 物 的 海 洋 天 然 活 性 产 物 。<br />
1 具 有 抗 肿 瘤 活 性 的 海 洋 天 然 产 物<br />
大 量 研 究 表 明 海 洋 生 物 的 次 生 代 谢 产 物 中 很 多 具 有 非 常 好 的 抗 肿 瘤 活 性 , 而 抗 肿 瘤 药 物 的<br />
研 究 也 是 目 前 药 物 研 究 与 开 发 中 的 重 中 之 重 。 专 家 预 言 : 新 一 代 抗 癌 药 物 很 可 能 就 来 自 海 洋 。<br />
海 洋 大 环 内 酯 类 化 合 物 大 多 具 有 一 定 的 抗 癌 活 性 。Ecteinascidin 743(Et-743,1) 是 从 海 洋<br />
被 囊 动 物 红 树 海 鞘 Ecteinascidia turbinata 中 发 现 的 含 有 四 氢 异 喹 啉 的 大 环 内 酯 类 生 物 碱 , 近 来<br />
研 究 表 明 它 对 晚 期 软 组 织 癌 症 如 直 肠 癌 、 乳 腺 癌 、 肺 癌 、 黑 色 素 瘤 等 有 显 著 疗 效 [6] , 在 美 国 已<br />
进 入 了 III 期 临 床 而 且 用 于 乳 腺 癌 的 III 期 临 床 研 究 已 取 得 了 很 好 的 结 果 。2007 年 9 月 欧 盟 已 批 准 该<br />
药 ( 商 品 名 Yondelis) 用 于 晚 期 软 组 织 肿 瘤 的 治 疗 。 目 前 已 从 海 洋 代 谢 物 中 发 现 26 个 Ecteinascidin<br />
- 1 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
743 的 类 似 物 , 希 望 有 更 多 新 的 发 现 。 苔 藓 虫 素 (Bryostain-1,2) 是 1982 年 从 采 集 于 加 利 福 尼<br />
海 湾 的 总 合 草 苔 虫 中 分 离 得 到 的 [7] , 对 急 性 白 血 病 细 胞 、 慢 性 淋 巴 细 胞 及 HL 260 白 血 病 均 有 明<br />
显 的 诱 导 分 化 作 用 并 抑 制 其 生 长 , 目 前 已 完 成 80 多 例 II 期 临 床 研 究 。 研 究 表 明 , 苔 藓 虫 素 类 化<br />
合 物 除 了 直 接 杀 死 癌 细 胞 外 还 能 促 进 造 血 功 能 , 是 一 类 极 有 希 望 的 低 毒 性 抗 癌 药 物 。2008 年 从<br />
新 西 兰 海 绵 Mycale sp. 和 M. hentscheli 中 分 得 的 Peloruside A(3) 具 有 抗 肿 瘤 细 胞 毒 性 且 与 紫 杉 醇<br />
类 似 的 作 用 机 制 [8] 。 从 Amphidinium 属 不 同 的 菌 株 培 养 液 中 分 离 得 到 45 个 含 12~26 元 环 不 等 的 大<br />
环 内 酯 类 化 合 物 Amphidinolides, 如 :Amphidinolides B、C、J、H、N(4~8) 和 Amphidinolide B4<br />
(9), 它 们 大 多 具 有 很 强 的 细 胞 毒 性 , 对 L 1210 和 KB 细 胞 的 IC 50 最 低 分 别 可 达 到 0.14 ng/mL 和 0.06<br />
ng/mL [9] 。 从 海 洋 甲 藻 Prorocentrum sp. 中 分 离 出 来 两 个 含 有 17 元 环 的 大 环 内 酯 类 细 胞 毒 素<br />
Formosalides A 和 B(10、11), 其 分 子 结 构 中 的 双 键 均 为 顺 式 并 含 四 氢 吡 喃 环 和 四 氢 呋 喃 环 ,<br />
还 含 有 一 个 14 个 碳 的 侧 链 [10] 。 体 外 实 验 表 明 Formosalides A and B 有 很 好 的 抗 人 类 T 细 胞 白 血 病<br />
淋 巴 瘤 (LD 50 分 别 为 0.54、0.43 µg/mL) 和 DLD-1 恶 性 腺 瘤 活 性 (LD 50 分 别 为 :>40、2.73 µg/mL)。<br />
化 合 物 1~11 的 结 构 式 见 图 1。<br />
O<br />
H 3 C<br />
H 3 C<br />
O<br />
O<br />
H 3 C<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
HO CH 3<br />
H<br />
H<br />
N<br />
S<br />
H<br />
N 3 C<br />
H<br />
OH<br />
O<br />
NH<br />
1<br />
MeOOC<br />
O CH 3<br />
HO<br />
O O<br />
O<br />
O<br />
OH H<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O COOMe<br />
2<br />
HO<br />
H 3 CO<br />
O<br />
O OCH 3<br />
OH<br />
OH O<br />
OH<br />
3<br />
OCH 3<br />
O<br />
O<br />
OH OH O<br />
OH<br />
O<br />
HO<br />
OH<br />
H<br />
O<br />
OH H<br />
O<br />
H O<br />
O<br />
OH H O<br />
O<br />
4 5<br />
OH<br />
O<br />
OH O<br />
HO<br />
6<br />
OH<br />
O<br />
OH O<br />
HO<br />
OH<br />
HO<br />
HO<br />
O<br />
OH H<br />
OH<br />
OH<br />
OH O<br />
HO<br />
OH<br />
O<br />
7<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
8<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
9<br />
O<br />
O<br />
O<br />
HO<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
R<br />
O<br />
OH<br />
CH 3<br />
H 3 C<br />
OH<br />
10 R=OH<br />
11 R=OCH 3<br />
图 1 化 合 物 1~11 的 结 构<br />
Fig. 1 Structures of compounds 1~11<br />
- 2 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
脱 氢 膜 海 鞘 素 (Dehydrodidemnin B,12, 图 2) 是 来 自 海 鞘 Aplidium albicans 的 一 种 抗 肿 瘤<br />
海 洋 环 肽 化 合 物 , 对 甲 状 腺 癌 、 直 肠 癌 、 结 肠 癌 、 淋 巴 瘤 、 肾 癌 等 的 体 内 外 试 验 均 表 现 出 广 泛<br />
的 抗 肿 瘤 活 性 , 其 特 点 是 可 以 直 接 杀 死 癌 细 胞 , 活 性 是 紫 杉 醇 (Taxol) 的 80 倍 且 没 有 心 脏 毒 性 。<br />
1991 年 被 投 入 到 抗 实 体 肿 瘤 和 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 I 期 临 床 试 验 , 目 前 正 进 行 治 疗 前 列 腺 癌 和 膀 胱<br />
癌 的 II 期 临 床 试 验 , 已 有 400 多 病 人 得 到 了 治 疗 。 西 班 牙 的 Pharma Mar 公 司 于 2005 年 宣 布 脱 氢 膜<br />
海 鞘 素 ( 商 品 名 :Aplidin) 是 目 前 最 有 希 望 进 入 医 药 市 场 的 海 洋 药 物 [11] 。<br />
O<br />
N<br />
O<br />
NH<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
N O<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
NH<br />
NH<br />
OMe<br />
O<br />
N<br />
O<br />
O<br />
N<br />
O<br />
12<br />
图 2 Dehydrodidemnin B 的 结 构<br />
Fig. 2 Structure of Dehydrodidemnin B(Aplidin)<br />
很 多 海 洋 聚 醚 类 化 合 物 也 有 很 强 的 抗 肿 瘤 细 胞 活 性 。 如 2005 年 从 海 洋 藻 类 Karenia mikimotoi<br />
中 分 离 出 的 聚 醚 Gymnocin B(13), 其 分 子 结 构 中 含 有 15 个 连 续 的 饱 和 醚 环 , 这 是 迄 今 已 知 含<br />
连 续 醚 环 数 量 最 多 的 聚 醚 类 化 合 物 [12] ,Gymnocin B 在 1.7 µg/mL 即 显 示 了 对 小 鼠 白 血 病 细 胞 P388<br />
的 细 胞 毒 作 用 。 从 采 集 于 新 西 兰 深 海 的 海 绵 Lissodendoryx sp. 中 分 离 得 到 4 个 骨 架 异 构 化 聚 醚<br />
Halichondrin B 类 化 合 物 (15~18), 在 对 体 外 小 鼠 白 血 病 细 胞 P388 活 性 试 验 中 , 这 些 化 合 物 与<br />
Halichondrin B(14) 一 样 都 有 非 常 好 的 活 性 , 而 且 结 构 与 活 性 关 系 研 究 证 明 影 响 生 物 活 性 的 部<br />
位 主 要 是 C1~C30 之 间 的 结 构 , 而 这 几 个 化 合 物 在 此 部 位 均 具 有 相 同 的 结 构 [13] 。 化 合 物 13~18 的<br />
结 构 见 图 3。<br />
H<br />
O<br />
Me<br />
O<br />
H<br />
H<br />
H<br />
H H H H H<br />
O O O<br />
O O O<br />
H H H H H<br />
Me<br />
O<br />
H<br />
H<br />
13<br />
H H<br />
O<br />
O<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
Me<br />
O H<br />
H<br />
O H<br />
H O<br />
H<br />
H O<br />
H<br />
Me<br />
O<br />
Me<br />
OH<br />
OH<br />
- 3 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
OH<br />
HO<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
44<br />
O<br />
O<br />
38<br />
O<br />
O<br />
30 O 1<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
14<br />
19<br />
Cl<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
O 44<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
O 44<br />
O<br />
O<br />
O 44<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O 44<br />
15<br />
16<br />
17<br />
18<br />
图 3 化 合 物 13~18 的 结 构<br />
Fig. 3 Structures of compounds 13~18<br />
2007 年 从 生 长 在 西 太 平 洋 巴 布 亚 新 几 内 亚 海 域 海 绵 Diacarnus levii 中 分 离 得 到 的 具 有 细 胞<br />
毒 性 的 、 含 过 氧 链 降 倍 半 萜 类 化 合 物 Diacarnoxides A 和 B(19、20, 图 4) [14] 。 生 物 活 性 实 验 显<br />
示 Diacarnoxide B(20) 在 缺 氧 条 件 下 对 MCF-7 和 MDA-MB-231 等 乳 腺 癌 细 胞 具 有 细 胞 毒 性<br />
(MCF-7: 常 氧 组 IC 50 =13.8µM, 缺 氧 组 IC 50 =6.6µM;MDA-MB-231: 常 氧 组 IC 50 =13.3µM, 缺<br />
氧 组 IC 50 =5.6 µM), 研 究 还 发 现 结 构 中 存 在 的 过 氧 基 团 使 活 性 增 加 。 这 也 是 第 一 个 与 广 泛 应 用<br />
于 研 究 缺 氧 细 胞 毒 素 替 拉 扎 明 (Tirapazamine) 结 构 完 全 不 同 类 型 的 缺 氧 细 胞 毒 素 。<br />
O<br />
O<br />
COOR<br />
19 R=CH 3 20 R=H<br />
图 4 化 合 物 Diacarnoxides A 和 B 结 构<br />
Fig. 4 Structures of compounds Diacarnoxides A and B<br />
从 新 西 兰 海 绵 Latrunculia sp. 中 发 现 了 三 个 属 于 Discorhabdins 类 生 物 碱 的 二 次 代 谢 产 物<br />
(+)-(6R,8S)-1-Thiomethyldiscorhabdin G*/I(21) 和 一 对 对 映 体 16α,17α-Dehydrodiscorhabdin W<br />
(22、23), 生 物 活 性 实 验 表 明 它 们 具 有 非 常 强 烈 的 抗 大 鼠 白 血 病 P388 恶 性 肿 瘤 细 胞 抗 增 殖 活<br />
性 (IC 50 分 别 为 0.28、0.45µM) [15] [16]<br />
。 最 近 有 报 道 发 现 从 海 绵 Xestospongia sp. 中 得 到 两 个 分 子<br />
中 含 二 聚 四 氢 四 喹 啉 结 构 的 生 物 碱 即 同 时 含 有 Ecteinascidin 结 构 和 Renieramycin 结 构 的 天 然 产<br />
物 Renieramycins T 和 U(24、25), 生 物 活 性 试 验 表 明 Renieramycins T(24) 显 示 了 对 几 种 人<br />
类 肿 瘤 细 胞 很 强 的 细 胞 毒 性 (IC 50 值 范 围 在 4.7~98 nM)。 化 合 物 21~25 的 结 构 见 图 5。<br />
- 4 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
H<br />
N<br />
O<br />
NH +<br />
H 3 CS<br />
21<br />
H<br />
N<br />
O<br />
S<br />
H<br />
N<br />
O<br />
NH +<br />
Br<br />
H<br />
N<br />
S S<br />
O O<br />
22<br />
H<br />
N<br />
Br<br />
O<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
NH +<br />
Br<br />
H<br />
N<br />
S S<br />
O O<br />
23<br />
H<br />
N<br />
Br<br />
O<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H 3 C<br />
O<br />
OR 1<br />
O<br />
O<br />
O<br />
OCH 3<br />
CH 3<br />
H<br />
H<br />
O<br />
N<br />
CH<br />
N<br />
3<br />
R<br />
H 2<br />
CN<br />
O CH 3<br />
H<br />
CH 3<br />
24 R 1 =R 2 =H<br />
25 R 1 =H R 2 =OH<br />
图 5 化 合 物 21~25 的 结 构<br />
Fig. 5 Structures of compounds 21~25<br />
从 海 洋 链 霉 菌 (Marine Streptomycetes) 中 发 现 两 个 新 颖 结 构 的 抗 肿 瘤 抗 生 素 化 合 物<br />
Chinikomycins A 和 B(26、27, 图 6), 后 者 实 际 为 前 者 的 醌 式 结 构 [17] 。 体 外 抗 肿 瘤 活 性 实 验 表<br />
明 此 二 化 合 物 对 包 括 肺 癌 细 胞 系 LXFA629L 和 LXFL529L、 乳 腺 癌 细 胞 系 MAXF401NL、 黑 色 素<br />
瘤 细 胞 系 MEXF462NL、 肾 肿 瘤 细 胞 系 RXF944L 和 子 宫 癌 细 胞 系 UXF1138L 等 人 体 肿 瘤 细 胞 有 明<br />
显 的 抑 制 作 用 。<br />
O<br />
OH<br />
Cl<br />
OH<br />
H<br />
N<br />
O<br />
OH<br />
Cl<br />
O<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
O<br />
O<br />
26 27<br />
图 6 化 合 物 Chinikomycins A 和 B 的 结 构<br />
Fig. 6 Structures of compounds Chinikomycins A and B<br />
从 海 洋 微 生 物 菌 株 Chaetomium globosum 中 分 离 到 七 个 新 的 分 子 中 含 有 吡 喃 环 结 构 的 化 合<br />
物 Chaetomugilins I~O(28~34), 生 物 活 性 试 验 表 明 这 几 个 化 合 物 均 有 明 显 抑 制 P388、HL-60、<br />
L1210 和 KB 等 肿 瘤 细 胞 增 殖 的 作 用 [18] 。 从 海 绵 Rhabdastrella globostellata 中 又 分 离 到 11 个 新 的 异<br />
臭 椿 烷 (Isomalabaricane) 类 三 萜 化 合 物 (35~45), 抗 肿 瘤 试 验 表 明 这 些 三 萜 类 化 合 物 都 具 有<br />
非 常 强 的 抗 小 鼠 淋 巴 瘤 L5178Y 细 胞 活 性 , 但 对 人 宫 颈 癌 HeLa 细 胞 和 大 鼠 嗜 铬 细 胞 瘤 PC-12 仅 有<br />
中 等 强 度 的 活 性 甚 至 没 有 活 性 [19] 。 化 合 物 28~45 的 结 构 见 图 7。<br />
- 5 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
Cl<br />
O<br />
Cl<br />
O<br />
Cl<br />
O<br />
Cl<br />
O<br />
R<br />
O<br />
H<br />
28 R=OH<br />
29 R=H<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
R<br />
O<br />
H<br />
30 R=OH<br />
31 R=H<br />
O<br />
OCH 3<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
H<br />
O<br />
32<br />
R 2 O<br />
H O<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
R<br />
O<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H O<br />
O<br />
33 R=OH<br />
34 R=H<br />
R H<br />
1<br />
R 2 H<br />
OH<br />
R 3<br />
H H<br />
R 1 O<br />
O<br />
H<br />
OH<br />
37 R 1 =H R 2 =CH 3<br />
38 R 1 =H R 2 =CH 2 CH 3<br />
35 R 1 =OH R 2 =H R 3 =COOH<br />
39 R 1 =COCH 3 R 2 =CH 2 CH 3<br />
36 R 1 =H R 2 =OH R 3 =CH 3 40 R 1 =H R 2 =H<br />
H<br />
R 1 O<br />
O<br />
H<br />
OH<br />
H<br />
41 R 1 =H R 2 =CH 3<br />
42 R 1 =COCH 3 R 2 =CH 2 CH 3<br />
43 R 1 =H R 2 =H<br />
R 2 O<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
ribose<br />
O<br />
H<br />
AcO<br />
O<br />
H<br />
H<br />
OH<br />
44<br />
ribose<br />
O<br />
H<br />
HO<br />
O<br />
OH<br />
H<br />
H<br />
45<br />
图 7 化 合 物 28~45 的 结 构<br />
Fig. 7 Structures of compounds 28~45<br />
2 具 有 抗 菌 抗 炎 抗 病 毒 活 性 的 海 洋 天 然 产 物<br />
Karatungiols A 和 B(46、47) 为 从 海 洋 甲 藻 Amphidinium sp. 中 分 离 出 来 的 具 有 抗 真 菌 活 性 的<br />
多 羟 基 化 合 物 , 它 们 结 构 中 含 有 一 个 69 个 碳 原 子 的 骨 架 , 骨 架 上 含 有 一 个 羰 基 、24 或 25 个 羟 基<br />
和 两 个 四 氢 吡 喃 环 [20] 。 从 海 洋 甲 藻 Amphidinium carterae 菌 株 中 分 离 出 一 个 多 羟 基 鱼 毒 素 化 合 物<br />
Carteraol E(48), 在 其 69 个 碳 原 子 组 成 的 线 性 结 构 中 含 有 3 个 四 氢 吡 喃 环 和 19 个 羟 基 以 及 羰 基 。<br />
Carteraol 具 有 非 常 强 的 鱼 毒 性 (Ichthyotoxicity)(LD 50 =0.28 µM) 和 抗 真 菌 活 性 [21] 。 化 合 物 46~48<br />
的 结 构 见 图 8。<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
46<br />
X=<br />
OH O<br />
OH CH 3 OH<br />
OHOH<br />
X<br />
CH 3 OH<br />
14 15<br />
OH<br />
14 15<br />
OH OH OH CH 3<br />
OH<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
H OH<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
47<br />
X= 14<br />
15<br />
OH<br />
O<br />
H<br />
OH<br />
HO<br />
OH<br />
O<br />
H H<br />
O O CH 3<br />
CH 3 OHOH CH 3<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH OH<br />
OH<br />
OH CH 3 OH O<br />
H<br />
OH<br />
OH<br />
HO<br />
OH<br />
48<br />
O<br />
H H<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
图 8 化 合 物 46~48 的 结 构<br />
Fig. 8 Structures of compounds 46~48<br />
- 6 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
从 生 长 在 希 腊 海 域 的 海 草 Cymodocea nodosa 中 分 离 得 到 4 个 新 的 代 谢 物 (49~52, 图 9), 其<br />
中 化 合 物 52 是 第 一 个 从 海 洋 生 物 中 发 现 的 含 溴 原 子 的 西 松 烷 (Briarane) 型 二 萜 类 化 合 物 。 在 对<br />
它 们 进 行 多 药 耐 药 性 (Multidrug-resistant,MDR) 以 及 抗 菌 活 性 试 验 中 , 它 们 的 活 性 均 强 于 现<br />
有 抗 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ATCC 25923 药 物 标 准 , 特 别 是 化 合 物 51 是 活 性 最 强 的 化 合 物 [22] 。 由 于 它 们<br />
结 构 比 较 简 单 , 可 成 为 通 过 结 构 修 饰 或 化 学 合 成 开 发 抗 菌 活 性 药 物 的 前 体 化 合 物 。<br />
OCH 3<br />
OH<br />
Br<br />
OAc<br />
HO<br />
HO<br />
OH<br />
H<br />
OH<br />
H H<br />
OAc<br />
49<br />
50<br />
OH<br />
51<br />
52<br />
图 9 化 合 物 49~52 的 结 构<br />
Fig. 9 Structures of compounds 49~52<br />
Scalaradial(53) 是 从 海 绵 Cacospongia mollior 中 得 到 的 含 有 1,4- 二 醛 基 特 殊 结 构 的 海 洋 二 倍<br />
半 萜 类 化 合 物 , 体 外 和 体 内 试 验 表 明 可 通 过 选 择 性 抑 制 sPLA 2 酶 而 具 有 抗 炎 活 性 [23] 。 从 海 绵<br />
Coscinoderma mathewsi 中 分 离 到 两 个 新 的 含 N 原 子 的 粉 背 蕨 烷 型 (Cheilanthane) 二 倍 半 萜 类 化<br />
合 物 Coscinolactams A、B(54、55), 具 有 中 等 程 度 的 抗 炎 活 性 如 抑 制 PGE 2 和 促 进 NO 生 成 [24] 。<br />
此 三 个 化 合 物 均 可 作 为 新 型 抗 炎 药 物 的 前 体 化 合 物 。 从 海 绵 Dysidea 中 分 离 得 到 了 Puupehenone<br />
(56) 及 其 同 系 物 (57~61) 并 对 所 有 化 合 物 进 行 了 NADH 氧 化 酶 活 性 试 验 以 及 抗 菌 、 抗 真 菌 活<br />
性 实 验 [25] 。Puupehenone(56) 具 有 强 力 抑 制 NADH 氧 化 酶 的 活 性 (IC 50 ≈1.3 μΜ), 其 它 化 合 物<br />
也 都 有 中 等 强 度 的 抗 菌 、 抗 真 菌 活 性 。 化 合 物 53~61 的 结 构 见 图 10。<br />
OAc<br />
CHO<br />
CHO<br />
OSO 3 H<br />
OSO 3 H<br />
O<br />
53<br />
O N<br />
COOH<br />
54 55<br />
N<br />
COOH<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
HO<br />
O<br />
H<br />
H<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
HO<br />
O<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
56<br />
H<br />
57<br />
H<br />
58<br />
H<br />
59<br />
H<br />
60<br />
H<br />
61<br />
图 10 化 合 物 53~61 的 结 构<br />
Fig. 10 Structures of compounds 53~61<br />
从 生 长 在 牙 买 加 海 域 的 海 绵 Monanchora unguifera 中 分 离 得 到 五 个 新 的 多 环 胍 类 生 物 碱<br />
- 7 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
16β-hydroxycrambescidin 359(62) 和 Batzelladines K、L、M、N(63~66) [26] , 其 中 Batzelladines<br />
L 和 M 等 显 示 了 对 抗 AIDS 病 毒 强 烈 的 活 性 。 生 物 活 性 实 验 显 示 Batzelladine L(128) 对 抗 结 核 分<br />
枝 杆 菌 (Mycobacterium intracellulare) 的 IC 50 值 为 0.25 µg/mL, 活 性 甚 至 略 高 于 环 丙 沙 星<br />
(Ciprofloxacin); 对 抗 肿 瘤 细 胞 株 如 DU-145、IGROV、SK-BR3、Leukemia L-562、PANCL、<br />
HeLa、SK-MEL-28、A549、HT-29、LOVO 和 LOVO-DOX 等 也 有 明 显 的 活 性 (GI 50 =0.23~4.96<br />
µg/mL)。<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
N<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
62<br />
H<br />
N<br />
H O<br />
H<br />
OH<br />
65<br />
H<br />
O<br />
N<br />
H<br />
O<br />
N<br />
N<br />
63<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
H<br />
H<br />
CH 2 6 CH 3<br />
H<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
N<br />
H<br />
H<br />
64<br />
66<br />
O<br />
H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
H<br />
H<br />
CH 2 8 CH 3<br />
CH 2 6 CH 3<br />
图 11 化 合 物 62~66 的 结 构<br />
Fig. 11 Structures of compounds 62~66<br />
3 具 有 心 脑 血 管 活 性 的 天 然 海 洋 产 物<br />
岩 沙 海 葵 毒 素 (Palytoxin,PTX) 是 目 前 已 知 的 最 强 的 冠 脉 收 缩 剂 , 作 用 强 度 比 血 管 紧 张<br />
素 强 100 倍 。 从 Gambierdiscus toxicus 中 分 离 得 到 的 Gambierol(67) 为 岩 沙 海 葵 毒 素 的 类 似 物 ,<br />
其 可 抑 制 K + 通 道 ,IC 50 =1.8 ng/mL、LD 50 =50 µg/kg [27] 。 岩 沙 海 葵 毒 素 类 化 合 物 目 前 的 作 用 机 制<br />
还 不 是 特 别 清 楚 , 目 前 对 其 毒 理 学 和 药 理 学 研 究 正 在 进 深 入 研 究 , 非 常 有 希 望 开 发 成 特 效 抗 肿<br />
瘤 和 新 型 治 疗 心 脑 血 管 疾 病 药 物 。<br />
HO<br />
HO<br />
O<br />
H<br />
H H<br />
O<br />
O<br />
O O<br />
H H H H<br />
67<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
H<br />
H H<br />
O<br />
OH<br />
图 12 化 合 物 67 的 结 构<br />
Fig. 12 Structure of compound 67<br />
从 Symbiodinium sp. 中 分 离 得 到 Zooxanthellatoxins 类 型 、 在 已 知 结 构 中 含 有 最 大 环 的 大 环 内<br />
酯 类 化 合 物 Zooxanthellamides(68~73), 它 们 都 具 有 促 使 血 管 收 缩 作 用 ,EC 50 为 0.39 µM [28] 。 其<br />
中 含 六 十 二 元 环 、 分 子 量 高 达 2859 的 Symbiodinolide(73) 则 是 强 效 电 压 依 赖 性 N- 型 Ca 2+ 通 道 激<br />
动 剂 [29] 。 化 合 物 68~73 的 结 构 见 图 13。<br />
- 8 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
OH<br />
HO<br />
HO OH OH<br />
O<br />
O(H) O(H)<br />
O<br />
39' 37' 34'<br />
O(H) O(H)<br />
H<br />
N<br />
OH OH OH O<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
HO 3 SO<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
OSO 3 H<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
HO<br />
H<br />
HO O<br />
H<br />
N<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
68 Lactonised at 34'<br />
69 Lactonised at 35'<br />
70 Lactonised at 36'<br />
71 Lactonised at 37'<br />
72 Lactonised at 39'<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
HO<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
HO<br />
O<br />
NaO 3 SO<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
HO<br />
HO<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
OH OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
OH HOHO<br />
O<br />
HO<br />
NH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
H<br />
OH<br />
HO<br />
OH<br />
73<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
图 13 化 合 物 68~73 的 结 构<br />
Fig. 13 Structures of compounds 68~73<br />
4 具 有 其 它 生 物 活 性 的 天 然 海 洋 产 物<br />
大 田 软 海 绵 酸 (Okadaic acid,OA) 最 初 是 从 海 绵 Halichondria okadaii 中 分 离 得 到 含 有 38<br />
[30]<br />
个 碳 脂 肪 酸 的 多 醚 结 构 化 合 物 。 近 期 研 究 表 明 大 田 软 海 绵 酸 不 仅 是 一 种 肿 瘤 促 进 剂 还 能 抑 制<br />
由 钙 激 活 的 磷 脂 依 赖 的 蛋 白 激 酶 , 是 一 种 特 殊 的 蛋 白 质 磷 酸 酯 酶 -1、2A 和 2B 的 抑 制 剂 , 可 以<br />
用 于 研 究 细 胞 调 控 的 工 具 药 。 从 生 长 在 澳 大 利 亚 的 海 绵 Acanthella costata 中 又 得 到 一 个 新 的<br />
Phakellins 类 生 物 碱 (-)-Dibromophakellin(74), 其 可 做 为 α 2B 肾 上 腺 激 动 剂 (EC 50 =4.2µM)。<br />
通 过 衍 生 化 反 应 对 其 进 行 结 构 与 活 性 的 研 究 证 明 若 C-5 位 上 的 Br 被 其 它 基 团 所 取 代 , 则 其 肾 上<br />
腺 兴 奋 活 性 将 消 失<br />
[31] 。 从 海 绵 中 得 到 的 生 物 碱 Xestospongin B(75) 可 以 抑 制 IP 3 诱 导 的 Ca 2+<br />
- 9 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
信 号 [32] 。 化 合 物 74、75 的 结 构 见 图 14。<br />
H 2 N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
Br<br />
N<br />
N<br />
5<br />
Br<br />
O<br />
N<br />
H<br />
O<br />
H<br />
H<br />
O<br />
H<br />
N<br />
74<br />
HO<br />
75<br />
H<br />
图 14 化 合 物 74 和 75 的 结 构<br />
Fig. 14 Structures of compounds 74 and 75<br />
从 海 洋 链 霉 菌 代 谢 物 Streptomyces sp. strain H668 中 分 离 出 一 个 新 的 聚 醚 类 化 合 物 (76, 图<br />
15), 体 外 活 性 试 验 表 明 其 对 抗 恶 性 疟 原 虫 有 非 常 明 显 的 活 性 (IC 50 值 范 围 在 100~200 ng/mL),<br />
但 对 正 常 的 细 胞 没 有 毒 性 , 有 望 成 为 第 一 个 来 自 海 洋 的 抗 疟 药 物 [33] 。<br />
OH<br />
H 3 CO<br />
O<br />
H O<br />
3 CO<br />
H O<br />
3 C<br />
OCH 3<br />
OCH 3 OH<br />
76<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
图 15 化 合 物 76 的 结 构<br />
Fig. 15 Structure of compound 76<br />
从 甲 藻 Amphidinium klebsii 中 分 离 出 十 余 个 多 羟 基 长 链 代 谢 物 即 Amphidinols 类 化 合 物 , 如 具<br />
有 最 短 碳 骨 架 主 链 和 硫 酸 酯 基 的 AM7(77, 图 16) 等 。 此 类 化 合 物 的 结 构 与 活 性 关 系 实 验 表 明<br />
结 构 中 所 具 有 疏 水 性 的 多 烯 链 是 增 强 生 物 活 性 所 必 须 的 , 而 多 羟 基 链 的 长 度 与 化 合 物 分 子 形 成<br />
的 中 心 通 道 孔 径 大 小 没 有 太 大 关 系 [34,35] 。 从 海 洋 甲 藻 Karlodinium veneficum 中 产 生 的 代 谢 产 物 最<br />
近 也 发 现 一 个 新 的 Amphidinols 的 类 似 物 KmTx 1(78, 图 16) [36] 。 多 羟 基 结 构 可 能 在 进 入 细 胞<br />
膜 中 起 着 关 键 作 用 , 所 以 此 类 化 合 物 也 可 用 于 聚 合 羟 基 链 与 细 胞 膜 通 透 性 关 系 方 面 的 研 究 。<br />
HO<br />
OSO 3 Na CH 3 OH<br />
OH CH 3 OH OH<br />
OH CH 3 OHOH<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
H<br />
OH<br />
OH<br />
77<br />
OH<br />
O<br />
H<br />
OH<br />
HO<br />
OH OH OH OH CH 3<br />
OHOH<br />
CH 3 OH<br />
OHOHOH CH 3 OH<br />
OH<br />
HO<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
OH<br />
78<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
图 16 化 合 物 77 和 78 的 结 构<br />
Fig. 16 Structures of compounds 77 and 78<br />
- 10 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
5 结 语<br />
近 三 十 多 年 来 尤 其 是 近 五 年 各 国 科 学 家 对 海 洋 生 物 及 其 代 谢 产 物 进 行 了 较 广 泛 深 入 地 研<br />
究 , 海 洋 天 然 产 物 与 陆 生 天 然 产 物 相 比 所 具 有 的 更 加 复 杂 多 样 、 新 颖 奇 特 的 结 构 以 及 多 元 化 的<br />
生 物 活 性 和 机 制 远 远 超 出 科 学 家 们 的 想 象 。 目 前 已 从 海 洋 生 物 中 分 离 鉴 定 出 超 过 三 万 个 海 洋 天<br />
然 物 质 , 这 些 丰 富 多 彩 的 海 洋 次 生 代 谢 产 物 已 经 成 为 研 制 开 发 新 药 的 基 础 , 其 中 已 有 五 十 余 种<br />
生 物 活 性 显 著 的 海 洋 天 然 产 物 进 入 了 I 期 和 II 临 床 或 临 床 前 研 究 , 还 有 一 些 海 洋 天 然 产 物 的 衍 生<br />
物 也 已 经 进 入 了 临 床 研 究 (79~84, 图 17), 有 望 成 为 人 类 目 前 亟 需 的 药 物 [37-41] 。<br />
HO<br />
N<br />
H<br />
N<br />
HO<br />
NH<br />
O<br />
O<br />
N<br />
O<br />
NH<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
N<br />
CH 3<br />
O<br />
OMe<br />
O<br />
O<br />
O<br />
OH NH<br />
NH<br />
N<br />
O<br />
O<br />
N<br />
O<br />
79 NVP-LAQ824<br />
80 Aplidin<br />
N<br />
N<br />
O<br />
O<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
N<br />
N<br />
Me OH O<br />
MeO<br />
81 TZT-1027<br />
O<br />
N<br />
N<br />
Me OH O<br />
O<br />
82 LU-10379<br />
O<br />
N<br />
O<br />
H<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H 2 N<br />
MeO<br />
OH<br />
H<br />
O<br />
H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
H<br />
83 E7398<br />
图 17 化 合 物 79~84 的 结 构<br />
H<br />
O<br />
O<br />
H H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
Fig. 17 Structures of compounds 79 ~ 84<br />
N<br />
H<br />
O<br />
O<br />
84 HTI 286<br />
我 国 海 洋 天 然 产 物 的 研 究 与 国 际 水 平 还 有 相 当 大 的 差 距 , 目 前 还 主 要 集 中 在 海 洋 小 分 子 化<br />
合 物 的 研 究 , 结 构 复 杂 的 聚 醚 、 大 环 内 酯 、 超 级 碳 链 化 合 物 基 本 上 还 没 有 涉 及 , 研 究 单 位 也 只<br />
有 少 数 几 家 。 我 国 目 前 陆 地 植 物 天 然 产 物 研 究 水 平 已 与 国 际 水 平 接 近 , 但 普 遍 存 在 化 学 研 究 与 生<br />
物 学 研 究 脱 节 、 未 能 形 成 有 机 整 体 的 问 题 。 化 学 与 生 物 学 功 能 研 究 结 合 不 紧 密 , 突 出 表 现 为 : 追 求<br />
新 化 合 物 的 发 现 及 文 章 发 表 , 而 活 性 研 究 较 少 或 研 究 不 深 入 ; 研 究 对 象 偏 倚 , 重 视 研 究 容 易 产 生 新<br />
化 合 物 且 前 人 研 究 少 的 冷 僻 植 物 , 忽 视 临 床 疗 效 确 切 的 常 用 中 药 和 民 间 药 研 究 ; 缺 少 适 合 天 然 药<br />
物 特 点 的 生 物 活 性 筛 选 模 型 或 筛 选 模 型 选 择 不 合 理 ; 更 缺 乏 深 入 的 化 学 生 物 学 研 究 工 作 。<br />
随 着 社 会 的 迅 猛 发 展 、 科 技 的 飞 速 进 步 、 人 类 对 药 物 的 巨 大 需 求 以 及 对 海 洋 研 究 与 开 发 的<br />
逐 渐 重 视 , 我 们 相 信 , 占 地 球 表 面 积 71.2%、 生 物 总 量 占 地 球 总 生 物 量 87% 的 海 洋 必 将 为 人 类 健<br />
康 的 发 展 做 出 更 大 贡 献 。<br />
N<br />
O<br />
致 谢 : 感 谢 河 北 省 引 进 留 学 人 员 基 金 (2008-2010)、 河 北 省 自 然 科 学 基 金 (08B032)、 河 北 省 卫 生 厅 基 金 (05089)<br />
以 及 河 北 省 中 医 药 管 理 局 基 金 (2006053)、 河 北 医 科 大 学 教 育 科 学 研 究 重 点 课 题 (09zd-17) 的 支 持 。<br />
- 11 -
海 洋 天 然 产 物 研 究 与 新 药 开 发<br />
参 考 文 献 :<br />
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