Farmacologie van de inhalatie-anesthetica

Volatile anesthetics
Pharmacodynamics
E. Vandermeersch
As a rule of thumb, the addition of every one percent of alveolar nitrous oxide to
another inhalation anesthetic will decrease in the MAC of that gas about one
percent.

History:
• Ether: Valerius Cordis 1540
Crawford Long 1842
• Nitrous oxide: Priestley 1776
Humphrey Davy 1799
• CO 2
• Chloroform: Liebig 1831
Simpson 1847
• Ethyl chloride: 1900
• 1930 ‐ 1940: Ethylene, Cyclopropane, Trichloroethylene,
Isopropenyl vinyl ether
History:
• 1951: Halothane: Suckling
• 1960’s: Mth Methoxyflurane
• 1970’s: Enflurane
Isoflurane ( isomer of enflurane)
Sevoflurane
Desflurane
• Xenon: first used in 1951 by Cullen

Mechanism of action 1:
of excitatory and enhancement of inhibitory transmission
Lipid solubility membrane changes ???
( historical )
Mechanism of action 2:
• GABA A receptor –chloride channel : inhibitory
• Voltage – sensitive calcium channels:
– T –type calcium channel
– L –type
– N –type
– Specific mechanism for Isoflurane
• NMDA receptor : Ketamine is inhibitor
• Nicotinic acetylcholine receptors
• Voltage – gated sodium channels

Minimum Alveolar Concentration:
MAC
• relatieve potentie van volatiele anesthetica
• alveolaire concentratie van het anestheticum (in %van atm. P) dat voorkomt dat
50% van de subjecten beweegt in respons op een standaard chirurgische incisie
• MAC = AD50 = ED50 (median effective dose)
• 1.5 ‐ 2.5 MAC is nodig om anesthesie te onderhouden met volatiel anestheticum
alleen
• MAC awake speelt een rol in ontwaaktijden: een lage MAC waarde en hoge MAC
awake is gunstiger (weinig invloed van opiaten)
The notion MAC: definitions:
• Mac awake : allows a voluntary response to commands in 50% of patients ( ~ amnestic dose: e.g. 0,7 MAC
Halothane)
• MAC 95 : prevents 95% of patients responding to defined noxious stimulus ( original standard MAC stimulus
= skin incision in humans) = 1,3 MAC Halothane (other stimulus = other MAC value for that particular
stimulus e.g.: intubation‐MAC)
• MAC BAR : blocks adrenergic response in 50% of patients = 1,5 MAC Halothane
• MAC BAR95 : blocks 95% of patients = 2 MAC Halothane ( = MAC intubation)

Interactive anesthesia library: P.Barash
The notion MAC

The notion MAC
Additiviteit van MAC
• MAC van gassen/dampen is additief : ieder
percent N2O verlaagt de MAC waarde van het
dampanestheticum met 1 %
• hypnotica/sedativa: daling MAC tot 100%
• opiaten: additief tot 80% daling MAC (ceiling)

Factoren die de MAC beïnvloeden
• leeftijd:
– prematuur (‐ 20%)
– a terme (+ 20%)
– 1 jaar (+ 40%)
– kind, volwassene (progressieve afname)
– 80 jaar (‐ 40%)
• interindividueel: 10 ‐ 20% verschil
• temperatuur: ‐ 5% per °C
Factors die MAC beïnvloeden
• zwangerschap: tot 40% lager
• obesitas, hematocriet, geslacht, ASA class.: weinig effect
• hypotensie, hypoxie, hypercarbie: daling
• geen tolerantie over tijd: MAC verandert niet tijdens
narcose
• species: grote verschillen

Halothane concentration

MAC
N2O Halo Enfl Isofl Desfl Sevo
MAC100% O2 105 0.75 1.58 1.28 6 1.7
MAC70% N2O 0.29 0.57 0.56 3 0.66
AD95 0.9 1.88 1.68 6-8 2.07
MACawake
multiple x
MAC
MACpart. P
mmHg
0.6-0.8 71 0,41 0.52 0.51 0.29 0,43 2.5 0.63
800 5.7 12 9.7 45.6 13
MAC loss of consciousness & recall = 0,4 – 0,5 MAC MAC awake = 0,15 – 0,5 MAC: this means some form of hysteresis

Stages of inhalation anesthesia
Chemistry:

F Br
F Cl F
F C C H H C O C C F
F
Cl
Halothane
F
H
Isoflurane
F F Cl F F
F
F
H C O C C H H C O C C F
F
N N O
Enflurane
F F
F
F C
F F
F C
F
H
C
F
O
H
Desflurane
F
C H
H
F
Sevoflurane

Interactive anesthesia library: P.Barash
Interactive anesthesia library: P.Barash

Nitrous Oxide: second gas effect &
diffussiehypoxie
• Second gas effect : concentrating effect
concentration effect
• Omgekeerd: vrijkomen van grote volumes lachgas
uit de weefsels naar de alveolen bij stoppen
toediening verdunt de concentratie van de er
aanwezige O 2 en CO 2
Nitrous oxide
• 30 maal meer oplosbaar in bloed dan stikstof: diffusie naar
luchthoudende holten met volume‐expansie of drukstijging:
gasembolen, pneumo‐encephalon, pneumothorax, darmen,
middenoor…
• Volume of pneumothorax will double in 10 min when 70 % N2O is
given
• Stop immediately with N2O administration if air embolism occurs
• Beware with the use of N2O in cavity surgery
• Nitrous oxide and intra‐ocular gas !!!!!
• Nitrous oxide and endoscopic surgery in general : combustion ? ( N2O
for establishing e.g. pneumoperitoneum )

Eger & Saidman
Interactive anesthesia library: P.Barash
= N2O
= Control
Munson & Merrick
Interactive anesthesia library: P.Barash

Nitrous oxide: circulatoire effecten
• verhoogt de sympathische tonus:
– hogere noradrenaline concentraties
– toegenomen perifere weerstand
– lichte daling hartdebiet
– minder bloeddrukdaling dan met MAC‐ equivalent
van volatiele anesthetica
– renale / splanchnische vasoconstrictie

Nitrous oxide: andere orgaan effecten
• No inhibition of HPV but rather increase in
PVR
• cerebraal: verhoging CMR, CBF, ICP
• Zeer beperkte spierrelaxatie
Nitrous oxide:
biotransformatie en toxiciteit
• Oxidation of cobalt in vit B12 which is needed for enzyme methionine synthase:
Δ synthese methionine i & tetrahydrofolate tt hd flt (DNA substraat): bt t)
– Neurologic deficits (prolonged heavy exposure ) (dentists) reversable
– Bone marrow depression: after 36 hour exposition: transient stop white cell
formation / megaloblastic anemia
• hyperhomocysteinemia ? (= pharmacogenetic question): vascular injury ???
• Rd Reduced dfertility, more spontaneous abortion
• No carcinogenicity or mutagenicity / teratogenicity not proven
• Weak trigger of MH
• May induce dependency
• UV‐rays: NO formation: ozonlayer !

Isoflurane: hemodynamica
• matige myocarddepressie (

isoflurane
+ BP
flow
No steal if no hypotension ?!
Desflurane: hemodynamica
• cfr. isoflurane: vasodilatatie, matige myocarddepressie, bewaard HD, toename
polsfrequentie
• adrenerge stimulatie bij snel toenemende concentratie (0.5 MAC) door
sympatische activatie langs respiratoire reflexboog
• geen sensitisatie voor catecholamines
• coronaire vasodilatator, geen steal

Sevoflurane: hemodynamica
• vermindering contractiliteit als isoflurane
• daling SVR minder groot dan isoflurane
• polsfrequentie verandert weinig
• geen adrenerge stimulatie bij snelle concentratiestijging, geen sensitisatie voor
catecholamines
• vermindering myocard VO2, coronair dilatatie, geen steal
Cardioprotective Effects
• Myocardial Protection:
• Protect against reversible and irreversible ischemia
• Reduce the infarct size
• Decrease myocardial reperfusion injury and improve
functional recovery after global ischemia
• Activation of intracellular transduction pathways involving
A1 receptors, PKC, G proteins and mitochondrial or
sarcolemmal K ATP Channels

Circulatoire effecten
BP
halo enfl isofl desfl sevo
HR
NC
NC
NC
SVR
NC
CO
NC
NC
SVR (dyn.s.cm -5 )
200
0
-200
-400
-600
-800
halothane
isoflurane
desflurane
sevoflurane
0.5 1 1.5 2 2.5 MAC
Eger EI II Anesthesiology 55:559,1981

CI (L/min/m 2 )
0.5
0
halothane
isoflurane
desflurane
sevoflurane
-0.5
-1
-1.5
0.5 1 1.5 2 2.5 MAC
Weiskopf Eger EI RB II et Anesthesiology al. Analg 75:517,1991 55:559,1981
HR (bts/min)
30
20
halothane
isoflurane
desflurane
sevoflurane
10
0
0.5 1 1.5 2 2.5 MAC
Weiskopf Eger EI RB II et Anesthesiology al. Analg 75:517,1991 55:559,1981

Orgaanperfusie
• huid en spieren: toename perfusie
• intestinum: daling van darm‐ en leverperfusie (vooral
vena porta)
– additie van N 2 O versterkt dit effect
– zuurstofvoorziening beter bewaard met iso‐, des‐ en
sevoflurane door vasodilatatie arteria hepatica
• nieren: perfusie afhankelijk van totaal
haemodynamisch effect
Cerebrale effecten
• cerebrale vasodilatatie, daling CMR
• CO 2 ‐gevoeligheid blijft bewaard bij normale
patiënt (ook in alle pathologische
omstandigheden dg ??)
• autoregulatie‐mechanisme wordt verstoord bij
hogere concentraties: CBF wordt druk‐afhankelijk

Cerebrale effecten
• Enflurane is epileptogeen bij hoge concentraties (2
MAC) vooral indien ook hyperventilatie
• Aan normale concentraties verhoogt Enflurane de
frequentie van aanvallen niet bij epilepsiepatiënten
• sevoflurane: pro‐convulsieve eigenschappen ?
Volatiele anesthetica:
respiratoire effecten
• Ventilatie‐controle
• Bronchomotor tonus
• Pulmonaire vasculaire li weerstand
• Mucociliaire functie

Ventilatie‐controle
• VT neemt af en AF neemt toe: oppervlakkig ademen: atelectasen,
(verhoogde ademhalingsarbeid) id)(inductie vertraagt)
t)
• MV neemt af en pCO2 neemt toe (meer uitgesproken bij COLD:
mechanisch ventileren)
• Enflurane en Desflurane meer invloed dan Halothane en
Sevoflurane
• Apnea periods in ex‐preterm up to 50 weeks post‐conceptual
Ventilatie‐controle
• CO 2 gevoeligheid neemt af: verhoogde rust PaCO 2 (Halothane <
Isoflurane, Sevoflurane < Enflurane, Desflurane, N 2 O weinig of
geen invloed )
• Ook reactieslope neemt af d.w.z. ventilatietoename op CO 2
stijging
• Aan 1 MAC is hypoxische respons afwezig, doch ook aan 0.1 MAC
reeds gestoord (initiele postoperatieve periode, Paza!)

PaCO2 (mmHg)
90
80
70
60
50
40
desflurane + O2
isoflurane
desflurane + N2O
halothane
N2O
30
0 0.5 1 1.5 2 MAC
Eger EI II Desflurane Compendium, 1993
100
% of awake CO2-response slope
50 enflurane halothane
0
isoflurane
0 1 2 MAC
Eger EI II Anesthesiology 55:559,1981

20 V (L/min)
15
10
5
25
20
15
10
hypoxic response
awake
halothane 0.1 MAC
awake
5
halothane 1.1 MAC
40 50 60 70 80 90 100
PO2 mmHg
Knill RL, Gelb AW Anesthesiology 49:244,1979
600
desflurane+60% N2O
desflurane
8
300
Vt
ml
4
V
L/min
40
30
20
10
awake 1 2 MAC
RR
(b/min)
85
75
65
55
45
awake 1 2 MAC
PaCO2
mmHg
awake 1 2 MAC
awake 1 2 MAC
male volunteers
Wartlier DC, Pagel PS Anest Analg 75:517,1992

Bronchomotor tonus
• Bronchodilatatie van acetylcholine
geïnduceerde bronchoconstrictie
• Directe bronchodilatatie vooral distaal
• Halothane/Sevoflurane >
Isoflurane/Enflurane/Desflurane
• (enkel wanneer toegediend langs luchtweg)
Pulmonaal vasculaire weerstand
• Dilatatie van pulmonaal vaten
• Hypoxische pulmonaire vasoconstrictie wordt
deficiënt: shunt fractie neemt toe
• Daardoor neemt het verschil tussen alveolaire en
arteriële O 2 spanning toe

Shuntberekening:
in PVR in respons se to hypoxia
% change
30
20
10
0
-20
-40
-60
-80
-100
1 2 3 MAC
halothane
halothane + N20
isolated lobe of the dog
isoflurane
isoflurane + N20
Benumoff JL and Wahrenbrock EA Anesthesiology 46:111, 1977

Mucociliaire functie
• Andere factoren moeilijk te isoleren: positieve druk,
(cuffdruk ?), (droge gassen), hogere O 2 concentratie..
• Verminderde “beat frequentie” van ciliae bij protozoa en
in vitro‐celkweken
• De rol van volatiele anesthetica in de incidentie van
pulmonaire verwikkelingen is niet duidelijk
Neuromusculaire effecten
• Een eigen myorelaxerend effect door een postsynaptisch
mechanisme t.h.v. neuromusculaire junctie
• Potentiatie van de effecten van myorelaxantia (tot meer
dan 50% minder nodig)
• Isoflurane, Enflurane, Desflurane > Halothane en
Sevoflurane

Muscle relaxating effects of inhalation agents:
Uteriene en foetale effecten
• Concentratie‐afhankelijke myometrium ‐ relaxatie: cave
partale bloeding (enkel lage concentraties gebruiken)
• Wel placentaire overgang: geen klinische evidentie van
problemen
• N 2 O: interfereert met methionine‐synthetase (DNA
replicatie): quid belang bij zwangere?

Maligne hyperthermie
Alle volatiele anesthetica zijn potentiële triggers
van maligne hyperthermie !!!!!
Biotransformatie en toxiciteit
• Vooral metabolieten bepalen toxiciteit
• Groter metabolisme : meer risico !?
• Langere verblijfsduur in het lichaam : meer
metabolisme (oplosbaarheidscoëfficiënt)

Biotransformatie
Mth Methoxyflurane 40 - 50 %
Halothane 15 - 20 %
Sevoflurane 3 %
Enflurane 2 %
Isoflurane 0.2 %
Desflurane 0.02 %
HEPATOTOXICITY
• Correlates with extent of oxidative metabolism
• Halothane>Enflurane>Isoflurane>Desflurane
• Sevoflurane: different metabolism
• 50 case reports with Enflurane
• Fewer case reports with Isoflurane
• One case report with Desflurane

Hepatotoxicity: Halothane
• Reductieve metabolieten: type I
– meer bij leverischemie (Halothane reduces liver blood
flow)
• Immunologisch mechanisme: type II: acyl halide
intermediate breakdown molecule binds to liver cells, this
complex is recognized by immunocompetent cells
Toxiciteit: Sevoflurane
• Cytochroom P 450 2E1: hexafluoroisopropanol en inorganic fluoride
• Cave enzyme‐inductie: metabolisme x 3
• 7% van de patiënten: Fluoride > 50 µM/L (Subclinical nephrotoxicity:
50‐80 uM/lit; overt nephrotoxicity: 80‐175 uM/lit)
• Maar P450 2E1 (CYP2E1) niet in nieren en al bij al korte periode van
gestegen fluoride spiegel na Sevoflurane
• Tubulaire toxiciteit twijfelachtig met gevoelige test: N‐acetyl‐Bglucosamidase
(NAG) in urine
• Absence of Sevoflurane nephrotoxicity contradicts classical fluoride
hypothesis of 50 µM toxic threshold

Toxiciteit: Sevoflurane
• In contact met droge, warme (>50°C) CO2‐absorber: compound A,
B, C, D (olefins) especially with Baralyme and NaOH and KOH
containing absorbent
• Compound A: renale tubulusnecrose (in rat but not in human but β‐
lyase needed in both to produce reactive thiadacyl intermediates)
• Toxische concentratie: 110 ppm
• Verse gasflow > 1 L noodzakelijk to prevent ?????
• Compound A nephrotoxicity theoretical concern
Toxiciteit: Isoflurane en Desflurane
• Wegens de geringe metabolisatie de veiligste
producten ??
• Desflurane: keuzeproduct voor langdurige
g
anesthesies
• No degradation by absorbent

CARBON MONOXIDE
Factors influencing CO production:
• Choice of agent: Desflurane>Isoflurane>Enflurane
• Inspired anesthetic concentration
• Temperature and degree of dryness of CO 2 absorbent
• Type of absorbent: Baralyme > Soda lime
• Precautions: Use of fresh absorbent, use of soda lime
instead of baralyme and avoiding techniques drying CO 2
absorber: common scenario: “First case Monday morning”
• CO toxicity: Undetected in great proportion of cases: pulse
oxymeters can’t distinguish between carboxyhemoglobin
and oxyhemoglobin
Chronische toxiciteit
• Mutageen ?: enkel anesthetica met dubbele
bindingen (divinyl ether, fluroxene,
trichloorethyleen)
• Cancerogeen: surveys: zeer twijfelachtig: iets
meer kanker (1.3x) bij vrouwen met chronische
expositie

% increase above control women wives of exposed men
abortion major anomaly abortion major anomaly
Askrog 1970
Cohen 1971
Knill-Jones 1972
65
270
30
negative
-
160
170
-
-
negative
-
-
Rosenberg 1973
Corbett 1974
ASA 1974
Knill-Jones 1975
Cohen 1975
Pharoah 1977
70
-
30
40
-
negative
negative
190
60
negative
-
negative
-
-
negative
negative
80
-
-
-
30
negative
negative
-
Ericson 1979
Cohen 1980
Axelsson 1985
Hemminki 1985
Guirguis 1990
negative
160
negative
negative
98
negative
60
-
negative
124
-
50
-
-
130
-
negative
-
-
46
Xenon :

Xenon :

Xenon :
Allowed for clinical use since 2005 / since 2007 in a few other countries

Toxiciteit: halothane
• halothane hepatitis: 1/10 000 volw.; extremely rare in children: type I & type II
• type I: asymptomatic transient transam. increase 2 w post anest. requires no
treatment
• type II: onset from 7 –28 d post anest. mortaliteit 50%
• spontaneous decomposition: Thymol

Volatiele anesthetica voor inductie
• halothane: geschikt doch cave hemodynamische effecten
• sevoflurane: geschikt, single‐breath inductie, minder
hemodynamische effecten, cave excitatie
• isoflurane: mogelijk doch onaangenaam en niet
ongevaarlijk
• enflurane: niet populair
• desflurane: gecontraindiceerd, luchtwegirritatie,
larynxspasme
Halothane: hemodynamica
• myocarddepressie met daling van het hartdebiet
• gering effect op perifeer vasculaire weerstand (SVR)
• geen orthosympatische activatie; bij neonaten depressie en parasympathisch
overwicht
• weinig Δ polsfrequentie, baroreceptor reflex on hypovolemia impaired
• geen coronaire vasodilatatie
• coronaire bloedflow daalt

Partitiecoëfficiënten (37°)
bloed/
hersenen
lever/
spier/
vet/
olie/
gas /bloed bloed bloed bloed gas
N 2
O 0.47 1.1 0.8 1.2 2.3 1.4
Halothane 2.54 1.9 2.1 3.4 51 224
Enflurane 1.91 1.4 2.1 1.7 36 98.5
Isoflurane 1.46 1.6 1.8 2.9 45 90.8
Desflurane 0.42 1.29 1.31 2.02 27.2 18.7
Sevoflurane 0.69 1.7 1.85 3.13 47.5 53.4

Fysische kenmerken
MG Kookpunt Dampdruk
N 2
O 44 - 88 39 000
Halothane 197 50.2 243
Enflurane 184 56.5 175
Isoflurane 184 48.5 238
Desflurane 168 23.5 664
Sevoflurane 201 58.5 160

HEMATOPOIETIC AND NEUROLOGIC EFFECTS OF
N 2 O
• N 2 O by oxidation of vit B12 inhibits methionine synthetase
preventing conversion of methyltetrahydrofolate y to
tetrahydrofolate
• Reduced synthesis of thymidine
• 50% N 2 O for 12 hrs‐mild megaloblastic changes
• Marked changes after exposure for 24 hrs
• Complete bone marrow failure after exposure for several
days
• Subacute combined degeneration of spinal cord after
exposure for several months
• Should not be used in vit B12 deficient patients
Enflurane: hemodynamica
• daling myocardcontractiliteit (>halo)
• daling SVR (halothane

Prikkelgeleiding
• halothane vermindert sino‐atriale geleiding:
atrioventriculair ritme
• halothane sensitiseert myoard voor catecholamines:
ritmestoornissen (VES)
• enflurane: negatief lusotroop (diastolic function = ability
to relax), junctioneel ritme frequent (daling HD)
Toxiciteit: enflurane
• cytochroom P 450 mediated : difluoromethoxydifluoroacetaat,
inorganic fluoride
• nefrotoxiciteit (tubuluscel beschadiging met
polyure nierinsufficiëntie) indien F > 50 µM/L (
which is never reached ) / not to be used in renal
i ffi i ?