genomewide characterization of host-pathogen interactions by ...

Maren Depke
Z U S A M M E N F A S S U N G D E R D I S S E R T A T I O N
Mensch und Tier sind regelmäßig Mikroorganismen ausgesetzt. In der Interaktion mit pathogenen
Mikroorganismen entwickelten sich Abwehrmechanismen, die entweder Infektionen verhindern
oder sie zu überwinden helfen. Parallel dazu erwarben Pathogene Mechanismen, um der
Abwehr ihres Wirts zu entgehen. Außer der wirtseigenen Immunregulation und den Faktoren der
Pathogene üben weitere Faktoren wie körperliche Anstrengung und die psychische Verfassung
des Wirts Einfluß auf das Immunsystem aus. Während kurze Streßepisoden sogar die Immunantwort
fördern können, kann sie durch zu lang andauernde Streßphasen negativ beeinflußt
werden. Doch nicht nur die Immunantwort, sondern auch metabolische Prozesse unterliegen
Modifikationen durch solche Stressoren. Deshalb können Untersuchungen zu Wirt-Erreger-
Wechselwirkungen helfen, Mechanismen aufzuklären, die entweder für Wirt oder Pathogen von
Vorteil sind, und dazu beitragen, Interventionsstrategien im Fall von Infektionskrankheiten zu
etablieren. Diese Dissertation beschreibt die Ergebnisse aus Transkriptomstudien zu verschiedenen
Aspekten von Wirt-Erreger-Wechselwirkungen.
Zunächst wurde das Lebergenexpressionsprofil aus einem Mausmodell für chronischen,
psychologischen Streß verwendet, um den Einfluß von Streß auf Metabolismus und Immunantwort
der Tiere zu verdeutlichen. Psychische und physische Stressoren können neuroendokrine,
immunologische, verhaltensbezogene und metabolische Funktionen stören. Vor kurzem wurde
von Kiank et al. publiziert, daß BALB/c-Mäuse ein schwere systemische Immunsuppression,
neuroendokrine Störungen und depressionsähnliches Verhalten entwickeln, wenn sie in einem
Modell für starken, chronischen, psychischen Streß über 4,5 Tage periodisch akustischem Streß in
Kombination mit Bewegungseinschränkung ausgesetzt wurden (Kiank et al. 2006; Brain Behav
Immun. 20(4):359). Außerdem litten diese Mäuse unter deutlichem Gewichtsverlust. Um Gründe
dafür aufzuklären, wurde das Genexpressionsprofil der Leber, die eine Hauptrolle im Stoffwechsel
übernimmt, analysiert. Die Leber übt außerdem eine Wächterfunktion zwischen dem
Verdauungstrakt und dem Blutsystem aus. Deshalb wurde in dem Genexpressionsdatensatz
zusätzlich der Einfluß von psychischem Streß auf immunregulierende Prozesse untersucht.
Bereits nach einer einzelnen, akuten Streßphase wies das hepatische Genexpressionsmuster
deutliche Veränderungen auf. Auch wenn zu diesem Zeitpunkt noch keine metabolischen Veränderungen
sichtbar wurden, begann dennoch eine Genexpressionskaskade, die zu den beobachteten
Störungen führte, nachdem der Streß die chronische Phase erreicht hatte. Dort waren
dann besonders stoffwechselbezogene Gene in ihrer Expression verändert. Die differentielle
Expression betraf Kohlenhydrat-, Aminosäure- und Fettmetabolismus. Es wurde gezeigt, daß
chronischer Streß in weiblichen BALB/c-Mäusen zu einem hypermetabolischen Syndrom einschließlich
Auslösung von Gluconeogenese und Hypercholesterinämie und dem Verlust von
essentiellen Aminosäuren führte. Des weiteren deckte diese Analyse eine veränderte Expression
von Genen der Immunantwort auf. Darin war die Auslösung einer Akute-Phase-Antwort, aber
auch von immunsupprimierenden Abläufen und die Unterdrückung von hepatischer Antigenpräsentation
enthalten. In chronisch gestreßten Mäusen wurde gesteigerte Leukozyteneinwanderung,
verstärkter oxidativer Streß, der aber auch mit gegenregulatorischen Expressionsveränderungen
einherging, sowie Apoptose detektiert.
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