卡波姆在药剂学中的应用 - 辅料中国
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· 458 · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6) 1Pa·s,pH为8时黏度增到50Pa·s,因此控制pH值可 调节制剂的稳定性和黏度。 2.3 溶剂 常用溶剂为水、乙醇、1,2-丙二醇等。卡波姆 可在水中自然溶胀,加甘油研磨润湿后再制凝胶的 效果更好。乙醇和1,2-丙二醇又有保湿、防腐等作 用,但在整个处方中比例以20%~30%为适,不宜 超过40%,以免刺激皮肤 [2] 。处方中如采用混合溶 剂,可用溶解相图来确定其比例。 3 在药剂学方面的应用 3.1 生物黏附释药系统 卡波姆为阴离子黏附剂时不能与二价碱性药物 合用,以免发生沉淀 [3] 。 生物黏附释药系统(bioadhesive drug delivery system,BDDS)作用部位为各种腔道表皮细胞黏膜 或皮肤表层,如胃肠道、阴道、口腔、鼻腔、表皮 等,剂型有片剂、膜剂、凝胶剂、棒剂等。其中凝 胶剂是近年来发展较快的一种新型生物黏附释药系 统,具分散性好、黏附力强、稳定性好、药效持 久、应用方便、可避开首过效应和给药部位浓度高 等优点 [4] 。 3.1.1 胃肠道生物黏附剂 胃肠道生物黏附制剂(gastrointestinal bioadhesive drug delivery system,GBDDS)是利用 高分子材料与胃、肠(主要为小肠)黏膜之间的黏附 作用延长药物在胃肠道停留时间的口服剂型。抗精 神病药舒必利口服生物利用度很低,该药主要从小 肠上段吸收,因此增加制剂在胃肠道上段的滞留时 间可增加其吸收。Kohri等 [5] 用卡波姆制成的舒必利 骨架型缓释滞留片可黏附在胃肠道黏蛋白或上皮细 胞表面,延长滞留时间,达到缓释目的。兔体内研 究表明,与口服溶液及粉针剂相比,该缓释滞留片 的AUC可增加1倍以上,平均滞留时间(MRT)可延长 4~5倍,生物利用度提高。黄静琳等 [6] 制备了乙基 纤维素(EC)-卡波姆934P(17∶3)、载药量为25%的 甲硝唑微球,给予SD大鼠后显示了良好的胃黏膜黏 附性能,8h累积释药95.4%。另有研究采用放射性 同位素 99m Tc标记卡波姆934,研究卡波姆934在犬消 化道内的黏附性,γ射线闪烁扫描试验表明卡波姆 934在犬体内具有较好的黏附性 [7] 。 3.1.2 阴道生物黏附剂 Pavelic等 [8] 用卡波姆974NF将甲硝唑脂质体和 克霉唑脂质体制成凝胶治疗阴道炎。体外试验表 明,这两种含药脂质体凝胶释药24h后,凝胶中分别 约残留50%甲硝唑和30%克霉唑。且稳定性试验表 明卡波姆974NF可维持两种脂质体粒径分布,表明 生物黏附脂质体凝胶适于阴道疾病局部治疗。为免 除子宫癌患者摘除子宫,以卡波姆为基质的制剂通 过阴道给药能使药物黏附于子宫黏膜,在不损伤正 常细胞的情况下杀死癌细胞,避免摘除子宫。用适 当比例的羟丙纤维素(HPC)与卡波姆为黏附剂,将 博莱霉素直接压片或制成鸭嘴型栓剂,可黏附在宫 颈部,24h后取出可见制剂仍保持原形 [9] 。由此推 测该剂型用于治疗子宫癌可取得较满意的效果。 3.1.3 口腔生物黏附剂 药物经口腔黏膜吸收后能直接进体循环,避 免首过效应。以羟丙甲纤维素(HPMC)K4M和卡波 姆974P为生物黏附聚合物制备的非洛地平口腔黏 膜黏附片表观释放速率常数为3.3%h -1 ,平均黏附 力为131.08~181.35g。经人体内试验验证,该制剂 与口腔的黏附力较适宜,且对口腔黏膜刺激性较 小 [10] 。为获得良好的治疗牙周炎效果,Perioli等 [11] 以卡波姆940及羟乙基纤维素(HEC)制备了甲硝唑 口腔黏附片,当两者比例为1∶1时,制品载药量为 20mg,在口腔内可缓慢释放,12h检出的药物浓度 高于最低抑菌浓度。 3.1.4 鼻用生物黏附剂 鼻腔给药可针对口服和静脉给药不便或难以实 施的特殊患者 [12] 。Ugwoke等 [13] 以卡波姆971P为辅 料,研制阿扑吗啡鼻腔粉雾剂,其持续性释药的研 究表明,该剂型的生物利用度与皮下注射相当,且 有缓释作用。Najafabadi等 [14] 报道将胰岛素制成卡波 姆凝胶喷雾剂。兔体内研究表明,与静脉注射方式 比较,前者有明显的降血糖作用,绝对生物利用度 为20.6%。结果表明,卡波姆凝胶可促进胰岛素在 兔鼻腔内的吸收,因此可优先考虑鼻腔给药方式。 3.2 缓控释给药系统 3.2.1 固体制剂
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6) · 459 · 以卡波姆为亲水凝胶骨架制成的片剂在释放 介质中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到片剂表面释 放,随着凝胶含量增加,膨胀层增厚,药物释放速 度逐渐减慢。王振国等 [15] 用卡波姆934p制得的曲 尼司特缓释片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放呈零 级模型,释放动力学符合膨胀控制机制。卢耀茹 等 [16] 以卡波姆934p等为辅料研制的多潘立酮胃内 滞留型缓释片具有起漂时间快、缓释的特点。徐刚 锋等 [17] 报道卡波姆971PNF含量约10%时,对诺氟 沙星有明显缓释作用,卡波姆含量从10%增加到 15%,诺氟沙星趋向于零级释放。卡波姆971PNF 含量约20%时,对盐酸二甲双胍也有明显的缓释作 用,体外释放行为符合Higuchi方程。Sastry等 [18] 以 卡波姆934P为含药层、卡波姆974P为渗透层,制备 了阿替洛尔双层渗透片,分别考察了卡波姆用量、 包衣厚度、渗透孔大小等影响药物释放的因素。结 果表明,药层中卡波姆934P对释药速度的影响较 大,控释时间达24h,若以HPMC代替,控释作用 显著下降。 3.2.2 注射剂 近年来,缓控释注射给药系统的发展吸引了 许多药学研究者的关注。该给药系统可定点植入、 局部释药、缓释长效,并可减轻药物不良反应,提 高患者的依从性。Yoshikawa等 [19] 用卡波姆941修 饰的环孢素脂质体对大鼠静脉给药,结果可见环孢 素向脾和肝等器官的转运量显著提高,组织/血浆 中环孢素浓度比为普通脂质体的2倍。心脏移植试 验中,用卡波姆修饰的脂质体组、普通脂质体组和 对照溶液组大鼠平均存活时间分别为18.8、14.2和 7.6d。依据Fick扩散第一定律推测,卡波姆修饰的 脂质体黏度增大,药物扩散速度减慢,药物在体内 的滞留时间延长,从而增强了药物的靶向转运及免 疫抑制作用。 3.3 外用凝胶剂 3.3.1 皮肤用凝胶剂 凝胶剂用于皮肤表面,涂抹性好、无油腻感、 不污染衣物,透皮吸收速度比乳膏剂快,与外用溶 液剂相较,凝胶剂在皮肤表面的停留时间更长 [20] 。 谢平等 [21] 研制的硝酸咪康唑凝胶24h内透皮吸收速 率为乳膏的1.5倍。Shahiwala等 [22] 以1%卡波姆934 制备了尼美舒利局部皮肤用制剂,以大鼠足肿胀 试验为模型,24h后水肿抑制率为66.68%,约为对 照组的3倍,表明该系统可延缓药物释放,延长药 物在皮肤上的保留时间。陈九义等 [23] 以1%卡波姆 940研制的富马酸氯马斯汀凝胶均匀性、分散性较 好,制备工艺简单,质量可控。 3.3.2 眼用凝胶剂 许多眼用药物吸收差,主要由于眼泪使其消除 加快,用卡波姆制得的眼用凝胶可延长药物在眼内 的滞留时间,增加药物的吸收。宁德俄等 [24] 用卡 波姆940研制了滞留型复方氧氟沙星滴眼液,不但 可增稠和延长滞留,且与其它增稠滞留剂相比,卡 波姆在高温灭菌过程中稳定,并可保持滴眼剂的黏 度不变。汪荣军 [25] 以卡波姆940制备了左氧氟沙星 眼用凝胶,延长了药物作用时间,刺激性小。 3.3.3 齿用凝胶剂 Kockisch等 [26] 以卡波姆974P制备的三氯生 (triclosan)牙科糊剂呈零级释放规律。另有报道, 利用卡波姆凝胶基质具有较好的黏合性和成膜性, 加入含有脱敏药物甲醛和麝香草酚的蛋白质凝固 剂,可延长药物在牙齿局部停留的时间,增强了脱 敏效果 [27] 。 3.4 混悬剂 卡波姆用于口服混悬剂的主要功能是增稠、改 善体系流变性、悬浮和提供生物黏附性。卡波姆在 水中能形成一个均匀分散骨架体系,不溶性组分可 包裹在体系的骨架间隙中。张志燕等 [28] 研究了树 脂微囊混悬剂物理稳定性及稳定机制,表明卡波姆 通过与树脂微囊间单点或多点吸附产生空间架桥, 发挥稳定作用。刘荣等 [29] 以卡波姆934为助悬剂制 备氢氧化铝混悬液,振摇分装后,微粒沉降缓慢, 沉降后不结块,分散性好,克服了贮藏期间凝胶易 发生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。周树忠 [30] 等 用0.3%~0.5%的卡波姆974P NF作为助悬剂制备的 克拉霉素干混悬剂,整个体系较均匀、稳定,沉降 比符合中国药典2000年版的规定。 4 结语 卡波姆是优良的高分子材料和药用辅料,型号
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6) · 459 ·<br />
以卡波姆为亲水凝胶骨架制成的片剂在释放<br />
介质中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到片剂表面释<br />
放,随着凝胶含量增加,膨胀层增厚,药物释放速<br />
度逐渐减慢。王振国等 [15] 用卡波姆934p制得的曲<br />
尼司特缓释片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放呈零<br />
级模型,释放动力学符合膨胀控制机制。卢耀茹<br />
等 [16] 以卡波姆934p等为辅料研制的多潘立酮胃内<br />
滞留型缓释片具有起漂时间快、缓释的特点。徐刚<br />
锋等 [17] 报道卡波姆971PNF含量约10%时,对诺氟<br />
沙星有明显缓释作用,卡波姆含量从10%增加到<br />
15%,诺氟沙星趋向于零级释放。卡波姆971PNF<br />
含量约20%时,对盐酸二甲双胍也有明显的缓释作<br />
用,体外释放行为符合Higuchi方程。Sastry等 [18] 以<br />
卡波姆934P为含药层、卡波姆974P为渗透层,制备<br />
了阿替洛尔双层渗透片,分别考察了卡波姆用量、<br />
包衣厚度、渗透孔大小等影响药物释放的因素。结<br />
果表明,药层中卡波姆934P对释药速度的影响较<br />
大,控释时间达24h,若以HPMC代替,控释作用<br />
显著下降。<br />
3.2.2 注射剂<br />
近年来,缓控释注射给药系统的发展吸引了<br />
许多药学研究者的关注。该给药系统可定点植入、<br />
局部释药、缓释长效,并可减轻药物不良反应,提<br />
高患者的依从性。Yoshikawa等 [19] 用卡波姆941修<br />
饰的环孢素脂质体对大鼠静脉给药,结果可见环孢<br />
素向脾和肝等器官的转运量显著提高,组织/血浆<br />
中环孢素浓度比为普通脂质体的2倍。心脏移植试<br />
验中,用卡波姆修饰的脂质体组、普通脂质体组和<br />
对照溶液组大鼠平均存活时间分别为18.8、14.2和<br />
7.6d。依据Fick扩散第一定律推测,卡波姆修饰的<br />
脂质体黏度增大,药物扩散速度减慢,药物在体内<br />
的滞留时间延长,从而增强了药物的靶向转运及免<br />
疫抑制作用。<br />
3.3 外用凝胶剂<br />
3.3.1 皮肤用凝胶剂<br />
凝胶剂用于皮肤表面,涂抹性好、无油腻感、<br />
不污染衣物,透皮吸收速度比乳膏剂快,与外用溶<br />
液剂相较,凝胶剂在皮肤表面的停留时间更长 [20] 。<br />
谢平等 [21] 研制的硝酸咪康唑凝胶24h内透皮吸收速<br />
率为乳膏的1.5倍。Shahiwala等 [22] 以1%卡波姆934<br />
制备了尼美舒利局部皮肤用制剂,以大鼠足肿胀<br />
试验为模型,24h后水肿抑制率为66.68%,约为对<br />
照组的3倍,表明该系统可延缓药物释放,延长药<br />
物在皮肤上的保留时间。陈九义等 [23] 以1%卡波姆<br />
940研制的富马酸氯马斯汀凝胶均匀性、分散性较<br />
好,制备工艺简单,质量可控。<br />
3.3.2 眼用凝胶剂<br />
许多眼用药物吸收差,主要由于眼泪使其消除<br />
加快,用卡波姆制得的眼用凝胶可延长药物在眼内<br />
的滞留时间,增加药物的吸收。宁德俄等 [24] 用卡<br />
波姆940研制了滞留型复方氧氟沙星滴眼液,不但<br />
可增稠和延长滞留,且与其它增稠滞留剂相比,卡<br />
波姆在高温灭菌过程中稳定,并可保持滴眼剂的黏<br />
度不变。汪荣军 [25] 以卡波姆940制备了左氧氟沙星<br />
眼用凝胶,延长了药物作用时间,刺激性小。<br />
3.3.3 齿用凝胶剂<br />
Kockisch等 [26] 以卡波姆974P制备的三氯生<br />
(triclosan)牙科糊剂呈零级释放规律。另有报道,<br />
利用卡波姆凝胶基质具有较好的黏合性和成膜性,<br />
加入含有脱敏药物甲醛和麝香草酚的蛋白质凝固<br />
剂,可延长药物在牙齿局部停留的时间,增强了脱<br />
敏效果 [27] 。<br />
3.4 混悬剂<br />
卡波姆用于口服混悬剂的主要功能是增稠、改<br />
善体系流变性、悬浮和提供生物黏附性。卡波姆在<br />
水中能形成一个均匀分散骨架体系,不溶性组分可<br />
包裹在体系的骨架间隙中。张志燕等 [28] 研究了树<br />
脂微囊混悬剂物理稳定性及稳定机制,表明卡波姆<br />
通过与树脂微囊间单点或多点吸附产生空间架桥,<br />
发挥稳定作用。刘荣等 [29] 以卡波姆934为助悬剂制<br />
备氢氧化铝混悬液,振摇分装后,微粒沉降缓慢,<br />
沉降后不结块,分散性好,克服了贮藏期间凝胶易<br />
发生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。周树忠 [30] 等<br />
用0.3%~0.5%的卡波姆974P NF作为助悬剂制备的<br />
克拉霉素干混悬剂,整个体系较均匀、稳定,沉降<br />
比符合中国药典2000年版的规定。<br />
4 结语<br />
卡波姆是优良的高分子材料和药用辅料,型号
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