Lil Valentin - SFOG

Progesteronbehandling
som prematurprofylax
Lil Valentin
Skånes Universitetssjukhus Malmö

Progesteronbehandling kan minska
risken för prematurbörd i vissa grupper
av gravida…….

Vilka gravida nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population
– behandla högriskgruppen?
• De som fött prematurt tidigare?
• Flerbörd?
• ”Prematura värkar”?

JA, vi kan förhindra prematur förlossning
hos kvinnor med simplex graviditet
genom att mäta längden på deras cervix
med vaginalt ultraljud vid 20 veckor
och behandla dem med progesteron
som har en cervix som är 10-20 mm lång
Hassan et al UOG 2011; 38: 18

RCT, asymptomatisk simplexgraviditet
19-23 weeks
2.3%
Certifierad
undersökare
Gel varje dag
från 20 veckor
till 36+6 veckor
Hassan et al
UOG 2011; 38: 18

RCT, asymptomatisk simplexgraviditet
Frekvensen prematur förlossning och neonatal
morbititet/mortalitet var lägre i progesterongruppen
Prematuritet Prog. Placebo
< 28 veckor 5% 10%
< 33 veckor 9% 16%
< 35 veckor 14.5% 23%
Neonatal morbiditet/
mortalitet 8% 14%
RDS 3% 8%
Hassan et al UOG 2011; 38: 18

RCT, asymptomatisk simplexgraviditet
“Number needed to treat (NNT)”
med progesteron gel för att förhindra
En prematur förlossning

Är screening kostnadseffektiv?
JA, mycket kostnadseffektiv
För 100 000 screenade gravida
• 12 miljoner US dollar sparas
• 424 “quality-adjusted life-years” sparas
Cahill et al Am J Obstet Gynecol 2010;202:548.e1-8
Werner et al Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 32

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– JA, behandla om cervix 10-20 mm vid 20
veckor
• De som fött prematurt tidigare?

Progesteron behandling av simplex
med tidigare prematurbörd
Studie Beh. Beh. tid Preterm

Progesteronbehandling av kvinnor med kort
cervix (

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– JA, behandla om cervix 10-20 mm vid 20 veckor
• De som fött prematurt tidigare?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• Flerbörd?

Progesteron behandling
INGEN effekt
• Prematurbörd
i tvillinggraviditet
• Neonatal morbiditet/mortalitet
Combs et al 2011, Norman et al 2009, Rode et al 2011,
Rouse et al 2007, Lim et al 2011, Briery 2009, Hartikkainen 1980

Progesteronprofylax
för tvillinggravida med cervix < 25 mm
Ingen specifikt designad RCT
IPD meta-analys (n =52)
Preterm < v33
Relativ risk
0.70 (0.34 -1.44)
Neonatal morbiditet/ 0.52 (0.29 – 0.93)
mortalitet
Romero et al. Am JOG 2012; 206:124

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– JA, behandla om cervix 10-20 mm vid 20 veckor
• Alla som fött prematurt tidigare?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• Flerbörd?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• ”Prematura värkar”?

Progesteron efter tokolys vid
idiopatiska prematura värkar
3 RCT
• Förlängd tid till förlossning* † ‡
• Lägre frekvens
– RDS†
– låg födelsevikt †
– preterm < 37 veckor‡
*Seyede Hajar Sharami et al 2010: † Borna and Sahabi 2008;
Fachinetti 2007‡

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– JA, behandla om cervix 10-20 mm vid 20 veckor
• De som fött prematurt tidigare?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• Flerbörd?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• ”Prematura värkar”?
– ????????

SLUTSATS
• Urvalskriteriet för progestronbehandling =
mätning av cervix längd med ultraljud
• Det lönar sig att screena simplexgravida
– Behandla om cervix är 10-20mm
– Behandla om cervix är

Om cervix längdsmätning skall
vara utvalskriterium måste man
kunna mäta cervix korrekt
Man skall vara certifierad: FMF kurs,
Praktisk handledd träning, praktisk examination

Frågor
• Administrationssätt för progesteron?
• Dos av progesteron?
• Biverkningar av
progestronbehandling?
• Vilken behandling om cervix
–

Progesteronbehandling vid
prematura värkar
• Longer latency to delivery but no effect
on preterm delivery rate*
• Longer latency to delivery**
• Lower rate of RDS**
• Lower rate of low birth weight**
*Seyede Hajar Sharami et al 2010: **Borna and Sahabi 2008

JA, vi kan förhindra prematur förlossning
hos kvinnor med simplex graviditet
genom att mäta längden på deras cervix
med vaginalt ultraljud vid 20 veckor
och behandla dem med progesteron
som har en cervix som är 10-20 mm lång
Hassan et al UOG 2011; 38: 18

RCT in asymptomatic singeltons
19-23 weeks
2.3%
Certified
examiner
Gel every day
from 20 weeks
to 36+6 weeks
Hassan et al
UOG 2011; 38: 18

RCT in asymptomatic singeltons
The rate of preterm delivery and neonatal
morbitiy/ mortality was lower in the
progesterone group
Preterm delivery Prog. Placebo
< 28 weeks 5% 10%
< 33 weeks 9% 16%
< 35 weeks 14.5% 23%
Neonatal morbidity/
mortality 8% 14%
Hassan et al UOG 2011; 38: 18

RCT in asymtpomatic singeltons
(unselected)
Number needed to treat (NNT)
with progesterone gel to prevent
one preterm delivery

Is screening cost-effective?
YES, highly cost-effective
For 100 000 women screened
• 12 million US Dollars saved
• 424 quality-adjusted life-years gained
Cahill et al Am J Obstet Gynecol 2010;202:548.e1-8
Werner et al Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 32

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– behandla högriskgruppen? JA
• Alla som fött prematurt tidigare?
• Flerbörd?
• ”Prematura värkar”?

Progesteron behandling vid tidigare
prematurbörd (simplex)
Studie Beh. Beh. tid Preterm

Can we prevent preterm delivery in
women (singleton) who have delivered
preterm before by treatment with
progesterone if the cervix is short?
• NO RCT testing progesterone if short
cervix in women with previous preterm
• Progesterone had NO statistically
significant effect in the RCT of
Hassan et al

Progesterone treatment of women
with short cervix (

• NNT?

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– behandla högriskgruppen? JA
• Alla som fött prematurt tidigare?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• Flerbörd?
• ”Prematura värkar”?

Progesteronprofylax
för tvillinggravida
RCT
• Tre stora: beh. med 17-OH-Prog i.m.
• Två stora: beh. vaginalt Progesteron
från 20-24 till 34-36 veckor
INGEN EFFEKT på
Prematuritetsfrekvens (< 28,32,34,35 veckor)
Neonatalt utfall
Lim 2011; Comb 2011; Rouse 2007; Norman 2009; Rode 2011

Progesteronprofylax
för tvillinggravida med cervix < 25 mm
Ingen specifikt designad RCT
IPD meta-analys
Preterm < v33
Relative risk
0.70 (0.34 -1.44)
Neonatal morbiditet/ 0.52 (0.29 – 0.93)
mortalitet
Romero et al. Am JOG 2012; 206:124

Vem har nytta av progesteron
som prematurprofylax?
• Screena en hel population av simplex
– behandla högriskgruppen? JA
• Alla som fött prematurt tidigare?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• Flerbörd?
– JA, de som har cervix < 25mm vid 20 veckor
• ”Prematura värkar”?

Progesteronbehandling vid
prematura värkar

Can we prevent preterm delivery in
women (singleton) who have delivered
preterm before by treating them with
cerclage if the cervix is short?
Meta-analysis
• 5 RCTs, 504 patients with previous preterm
• Cervix

Did cerclage prevent preterm delivery
YES
Did it improve perinatal outcome?
Delivery Cerclage Ctrl
< 28 weeks 13% 20%
< 32 weeks 19% 30%
< 35 weeks 28% 42%
Perinatal mortality/
morbidity 16% 25%
Berghella et al Obstet Gynecol 2011;117:663

RCTs in asymtpomatic singeltons with
previous preterm delivery and short cervix
Number needed to treat with cerclage
(NNT)
20 women to prevent one perinatal death
Berghella et al Obstet Gynecol 2011;117:663

Is treatment of high risk women
cost-effective?
No cost-effectiveness studies

Summary
• Cervical length is used clinically
• Different measurement methods
• Use the method recommended for a
specific purpose
• Pitfalls-difficulties
• Identification of internal os
• Pressure on the anterior lip
• Appropriately trained staff

Summary
• Short cervix (

Summary
• In asymptomatic women (singleton), previous
preterm and cervix

THANK YOU!

Can cervical length measurents with
ultrasound identify women with TWINS
at high risk of preterm delivery?
Short cervix at midgestation in asymptomatic
women with TWINS = increased risk of preterm
delivery
Risk delivery

• Can we prevent preterm delivery in
asymptomatic women expecting
TWINS with a short cervix at
midgestation?
• Can we thereby improve neonatal
outcome?

Cerclage in TWINs – short cervix
(sub-analysis of meta-analysis)
Increases
• Preterm delivery < 35 weeks
Berghella et al OG 2005; 106:181-9

Progesterone treatment in TWINs
NO effect
• Preterm delivery
• Neonatal morbidity/mortality
Combs et al 2011, Norman et al 2009, Rode et al 2011,
Rouse et al 2007, Lim et al 2011

Progesterone treatment in TWINs
with short cervix (

Questions
• Dose of progesterone
• What treatment for cervix
–

Maintenance therapy by vaginal
progesterone after
threatened idiopathic preterm labor
• Longer latency to delivery but no effect
on preterm delivery rate*
• Longer latency to delivery**
• Lower rate of RDS**
• Lower rate of low birth weight**
*Seyede Hajar Sharami et al 2010: **Borna and Sahabi 2008

How can we discriminate between
true and false preterm labor?
Lil Valentin
Kvinnokliniken
Universitetssjukhuset MAS, Malmö

Women in preterm labor
deliver
• < 7 days 10%
• < 34 weeks 10 – 15 %
• < 37 weeks 20 – 25%

Tests to discriminate between
true and false preterm labor
• fetal fibronectin in cervix or vagina
• ultrasound examination of the cervix
– cervical length
– funnelling

The performance of diagnostic tests
• Positive likelihood ratio, LR+
• Negative likelihood ratio, LR-
LR+ = sensitivity/1 minus specificity
LR- = 1 minus sensitivity/specificity

The performance of diagnostic tests
• Pretest odds x LR+ = odds after a
positive test result
• Pretest odds x LR- = odds after a
negative test result

The performance of diagnostic tests
LR+ > 10, LR- < 0.1 Conclusive diagnosis
LR+ 5 – 10, LR- 0.1 – 0.2 Moderately good test
LR+ 2 – 5, LR- 0.2 – 0.5 Poor test
LR+ 1 – 2, LR- 0.5 – 1 Useless test

Do we want a test that can
• EXCLUDE preterm delivery?
• PREDICT preterm delivery?

Studies on diagnostic performance differ
with regard to outcome variable
< 37 weeks
< 35 weeks
< 34 weeks
< 32 weeks
Delivery
< 28 days
< 21 days
< 14 days
< 7 days
< 2 days

Ability of cervical length to predict delivery < 37 weeks in
women with preterm labor; singletons;
pre-test risk is assumed to be 20%
Study
Rizzo -96
Cut-off
cervix length
20 mm
LR+
3.2
LR-
0.41
Risk
if +
test
44%
Risk
if -
test
10%
Test
negative
63%
50% har cervix > 30 mm
Rozenberg -97 26 mm 2.4 0.31 37% 6% 39%
Önderoglu 5% -97 föder 28 mm < 4.5 37 0.26 veckor
53% 5% 52%
Honest -03, metaanalysis
Murakawa -93
30 mm
(3 studies)
30 mm
2.2
3.4
0.32
0.13
35%
46%
6%
3%
69%,
54%, ?%
53%

Fibronectin to predict preterm delivery
in women with preterm labor
Pretest risk of delivery < 37 weeks is assumed to be 20%
Pretest risk of delivery < 34 weeks is assumed to be 10%
Meta-analysis (17 studies) ; Honest et al 2002
Hur många har negativt
Del. < 37 v
Del. < 34 v
LR+
3.3
3.6
LR-
0.5
0.3
Post test
risk if
test +
fibronektintest?
11% föder < 37 veckor
45%
29%
Post-test
risk if
test-
11%
3%

Cervical length to predict delivery < 7 days in women
with preterm labor; singletons; assumed pre-test risk 10%
Study
Gomez 05 15 mm
Gomez 05
Fuchs 04
Tsoi 03
Tsoi 04
Cut-off LR+
15 mm
7.4
8.7
LR-
0.5
0.4
Risk if
test+
45%
49%
test -
5%
4%
15% har cervix < 15mm
50% 15 mm föder 10 0.21 < 7 50% dagar
2%
15 mm
15 mm
6.7
4.3
0.07

Fibronektin to predict delivery < 7 days in women
with preterm labor;
Pretest risk is assumed to be 10%
The diagnostic performance of fibronectin is assumed
to be the same in singleton and multiple pregnancies
Hur många har positiv fibronektin test?
LR+
5.42
LR-
0.25
Risk if
positive
test
37%
Risk if
negative
test
40% föder < 7 dagar
3%
Honest; meta-analysis of 17 studies

How can we best predict preterm delivery
in women with preterm labor?
• Ultrasound examination of cervix?
• Fibronectin test?
• A combination of both?

Combining fibronectin and cervix length = improvement
Pre-test risk of delivery < 37 weeks is assumed to be 20%
Pre-test risk of delivery < 35 weeks is assumed to be 15%
Study
Rozenberg
Gomez
Outcome
< 37 w
< 35 w
Test
Cx > 26 mm
AND ffn -
Cx > 30 mm
AND ffn -
LR+
2.3
2.0
LR-
0.16
0.06
% -
test
47%
43%
Risk
if -
test
4%
1%

Combining fibronectin and cervix length = improvement
Pretest risk is assumed to be 10%
Study
Gomez
Outcome
< 7 d
Test
Cx < 15mm AND
ffn +
LR+
17.6
LR-
0.66
Risk
if
test+
88%
%
+test
7%

Combining fibronectin and cervix length = improvement
Pretest risk is assumed to be 17%
Study
Hinz
Outcome
< 28 d
High risk
Low risk
Test
cx 31mm
LR+
8.6
LR-
0.16
% -
test
77%
Rist
at
test-
3%

Does the use of ultrasound examination of the cervix
or fibronectin affect pregnancy outcome or the use of
resources ?
Giles et al (2000)
• Fibronectin results in a 50% reduction in
referrals to centers with neonatal intensive
care (historical controls)
Sanin-Blair et al (2004)
• Ultrasound examination of the cervix results
in shorter antenatal hospital stay

Summary
• Sonographic cervical length and cervico-vaginal
fibronectin cannot distinctly discriminate
between preterm and term delivery
• We must choose if we want our test to identify
women at low OR high risk
• Clinically most useful: to identify the low risk
• Fibronectin and sonographic cervical length have
similar diagnostic performance
• A combination of the two seems to be the best

Summary
• Cervix >3 cm AND negative fibronectin
decreases the odds of preterm birth 10 times;
40 - 50% belong to this low risk group
• Cervix

THANK YOU!