Experimental infection and protection against ... - TI Pharma
Experimental infection and protection against ... - TI Pharma Experimental infection and protection against ... - TI Pharma
Summary, Samenvatting, List of publications, Dankwoord, C.V. 249 Samenvatting Plasmodium falciparum (Pf) malaria is één van de meest voorkomende infectieziekten en verantwoordelijk voor veel ziekte en sterfte, in het bijzonder onder jonge kinderen in het Afrika ten zuiden van de Sahara. De mens wordt geïnfecteerd met malaria parasieten door de beet van een Anopheles mug. Een effectief malaria vaccin is essentieel onderzoek om de verspreiding van malaria te voorkomen en de ziekte uit te roeien. Tientallen jaren van onderzoek hebben geleid tot de identificatie van ongeveer 36 Pf antigenen, mogelijke vaccin kandidaten. Deze antigenen worden gegroepeerd naar het tijdstip van expressie in de parasitaire levenscyclus. Pre-erythrocytaire antigenen worden tot expressie gebracht in de zogenaamde sporozoiet. Deze sporozoiten worden door muggen overgedragen, dringen de menselijke lever binnen en veroorzaken een subklinische infectie. Bloed stadium antigenen komen tot expressie gedurende de ontwikkeling van de parasiet in de menselijke rode bloedcel, waar ze de klinische ziekte met koorts, hoofdpijn en spierpijn veroorzaken. Transmissie blokkerende antigenen worden verkregen uit de seksuele stadia van de parasiet, die de levenscyclus compleet maken door zich in de volgezogen muggenmaag voort te planten. Dit proefschrift richt zich op de ontwikkeling van onderzoeksinstrumenten waarmee immunologisch humaan vaccin onderzoek naar bescherming tegen Plasmodium falciparum malaria in een vroeg stadium verricht kan worden. In sectie 1 beschrijven wij de veiligheid en immunogeniciteit van Apical Membrane Antigen 1, een veelbelovende bloed stadium vaccin kandidaat (Hoofdstuk 2). Wij hebben AMA1 gecombineerd met verschillende adjuvantia (hulpstoffen), Alhydrogel, Montanide en AS02, en vonden een verschillend bijwerkingprofiel, terwijl alle formuleringen immunogeen waren. De omvang van de humorale immuun respons werd versterkt door toevoeging van een sterker adjuvans, maar de breedte en subklasse verdeling van de antilichamen leken veel minder beïnvloed te worden door de adjuvantia (Hoofdstuk 3). Wij onderzochten de concentratie en aviditeit van antilichamen geinduceerd tegen AMA1 en vonden een omgekeerd evenredige relatie tussen deze twee parameters (Hoofdstuk 4). Omdat Fase II veld studies met verschillende AMA1 formuleringen tot nu toe geen bescherming lieten zien, zal het onderzoek zich
250 Chapter 12 nu wellicht moeten richten op de ontwikkeling van nieuwe adjuvantia, toedieningsmethoden en manieren om parasitaire stamverschillen te overbruggen of een combinatie van AMA1 met andere antigenen. Dit alles in een poging om de antilichaamresponsen te versterken en veelbelovende dierexperimentele data te vertalen naar effectiviteit in mensen. Gecontroleerde humane malaria infecties (CHMI) zijn studies waarin gezonde vrijwilligers blootgesteld worden aan met malaria geïnfecteerde muggenbeten. Deze vrijwilligers worden op de voet gevolgd en behandeld met anti-malaria middelen zodra bloedstadium parasieten onder de microscoop zichtbaar zijn. Deze studies worden in een beperkt aantal centra wereldwijd toegepast om vroegtijdig effectiviteit van voornamelijk pre-erythrocytaire vaccin kandidaten aan te tonen. In sectie 2 vergelijken wij de veiligheid en parasitologische uitkomsten van CHMI in verschillende centra en concluderen wij dat CHMI veilig verricht kunnen worden, maar in een deel van de vrijwilligers wel tot graad 3 symptomen leidt (Hoofdstuk 5). De primaire parasitologische uitkomst van zulke experimenten is zeer reproduceerbaar binnen een centrum, maar kan variëren tussen onderzoekscentra. Bovendien evalueerden wij de power van CHMI om vaccin effectiviteit te kunnen meten (Hoofdstuk 6) en vonden dat CHMI een reductie in parasieten-dichtheid voor zowel pre-erythrocytaire als erythrocytaire vaccin kandidaten kan aantonen, waarmee de toepassing van CHMI in het malaria onderzoek mogelijk uitgebreid kan worden. Vervolgens verbeterden wij het CHMI protocol door het portfolio aan Pf parasiet stammen aan te vullen met een nieuwe Cambodjaanse stam NF135.C10 (Hoofdstuk 7). De beschikbaarheid van deze stam maakt het mogelijk om in de toekomst immuniteit tegen verschillende stammen te evalueren. Daarnaast hebben wij levende, onverzwakte, ingevroren sporozoieten getest op hun infectiviteit door middel van intradermale injectie, en hebben bewezen dat hier mee vijf van de zes vrijwilligers uit iedere dosis groep geïnfecteerd konden worden (Hoofdstuk 8). De toediening van sporozoieten met naald en spuit heeft voordelen ten opzichte van de toediening met muggen, omdat parasieten zo nauwkeurig gedoseerd kunnen worden en de wereldwijde capaciteit voor CHMI studies nu niet meer afhankelijk is van de plaatselijke productie van geïnfecteerde muggen. Echter toekomstig onderzoek zal nog nodig zijn om met methode 100% infectiviteit te bewerkstelligen. Bovendien zal met een toenemend aantal centra dat CHMI uitvoert prioriteit gegeven moeten worden aan het standaardiseren van studieprocedures zodat onderlinge resultaten vergelijkbaar zijn.
- Page 199 and 200: 198 Chapter 10 procedures described
- Page 201 and 202: 200 Chapter 10 by hand-dissection.
- Page 203 and 204: 202 Chapter 10 Figure 3. Mean numbe
- Page 205 and 206: 204 Chapter 10 Figure 4. Number of
- Page 207 and 208: 206 Chapter 10 temperature (Pearson
- Page 209 and 210: 208 Chapter 10 immune modulating ef
- Page 211 and 212: 210 Chapter 10 cytokine measurement
- Page 213 and 214: 212 Chapter 10 14. Hermsen CC, Telg
- Page 216 and 217: Chapter 11 General Discussion
- Page 218 and 219: General Discussion 217 occurrence o
- Page 220 and 221: General Discussion 219 mediating th
- Page 222 and 223: General Discussion 221 AMA1 express
- Page 224 and 225: General Discussion 223 troponins ca
- Page 226 and 227: General Discussion 225 and between
- Page 228 and 229: General Discussion 227 immunologica
- Page 230 and 231: General Discussion 229 to induce pr
- Page 232 and 233: General Discussion 231 Conclusions
- Page 234 and 235: General Discussion 233 References 1
- Page 236 and 237: General Discussion 235 polymorphonu
- Page 238 and 239: General Discussion 237 57. Church L
- Page 240 and 241: General Discussion 239 85. Beier JC
- Page 242 and 243: General Discussion 241 118. Mueller
- Page 244: Chapter 12 Summary Samenvatting Lis
- Page 247 and 248: 246 Chapter 12 Controlled human mal
- Page 252: Summary, Samenvatting, List of publ
- Page 255 and 256: 254 Chapter 12 Roestenberg M, Teirl
- Page 258 and 259: Summary, Samenvatting, List of publ
- Page 260 and 261: Summary, Samenvatting, List of publ
- Page 262: Summary, Samenvatting, List of publ
250 Chapter 12<br />
nu wellicht moeten richten op de ontwikkeling van nieuwe adjuvantia,<br />
toedieningsmethoden en manieren om parasitaire stamverschillen te<br />
overbruggen of een combinatie van AMA1 met <strong>and</strong>ere antigenen. Dit alles in<br />
een poging om de antilichaamresponsen te versterken en veelbelovende<br />
dierexperimentele data te vertalen naar effectiviteit in mensen.<br />
Gecontroleerde humane malaria infecties (CHMI) zijn studies waarin gezonde<br />
vrijwilligers blootgesteld worden aan met malaria geïnfecteerde muggenbeten.<br />
Deze vrijwilligers worden op de voet gevolgd en beh<strong>and</strong>eld met anti-malaria<br />
middelen zodra bloedstadium parasieten onder de microscoop zichtbaar zijn.<br />
Deze studies worden in een beperkt aantal centra wereldwijd toegepast om<br />
vroegtijdig effectiviteit van voornamelijk pre-erythrocytaire vaccin k<strong>and</strong>idaten<br />
aan te tonen. In sectie 2 vergelijken wij de veiligheid en parasitologische<br />
uitkomsten van CHMI in verschillende centra en concluderen wij dat CHMI veilig<br />
verricht kunnen worden, maar in een deel van de vrijwilligers wel tot graad 3<br />
symptomen leidt (Hoofdstuk 5). De primaire parasitologische uitkomst van zulke<br />
experimenten is zeer reproduceerbaar binnen een centrum, maar kan variëren<br />
tussen onderzoekscentra. Bovendien evalueerden wij de power van CHMI om<br />
vaccin effectiviteit te kunnen meten (Hoofdstuk 6) en vonden dat CHMI een<br />
reductie in parasieten-dichtheid voor zowel pre-erythrocytaire als erythrocytaire<br />
vaccin k<strong>and</strong>idaten kan aantonen, waarmee de toepassing van CHMI in het<br />
malaria onderzoek mogelijk uitgebreid kan worden.<br />
Vervolgens verbeterden wij het CHMI protocol door het portfolio aan Pf parasiet<br />
stammen aan te vullen met een nieuwe Cambodjaanse stam NF135.C10<br />
(Hoofdstuk 7). De beschikbaarheid van deze stam maakt het mogelijk om in de<br />
toekomst immuniteit tegen verschillende stammen te evalueren. Daarnaast<br />
hebben wij levende, onverzwakte, ingevroren sporozoieten getest op hun<br />
infectiviteit door middel van intradermale injectie, en hebben bewezen dat hier<br />
mee vijf van de zes vrijwilligers uit iedere dosis groep geïnfecteerd konden<br />
worden (Hoofdstuk 8). De toediening van sporozoieten met naald en spuit heeft<br />
voordelen ten opzichte van de toediening met muggen, omdat parasieten zo<br />
nauwkeurig gedoseerd kunnen worden en de wereldwijde capaciteit voor CHMI<br />
studies nu niet meer afhankelijk is van de plaatselijke productie van<br />
geïnfecteerde muggen. Echter toekomstig onderzoek zal nog nodig zijn om met<br />
methode 100% infectiviteit te bewerkstelligen. Bovendien zal met een<br />
toenemend aantal centra dat CHMI uitvoert prioriteit gegeven moeten worden<br />
aan het st<strong>and</strong>aardiseren van studieprocedures zodat onderlinge resultaten<br />
vergelijkbaar zijn.
Change language