Experimental infection and protection against ... - TI Pharma

Summary, Samenvatting, List of publications, Dankwoord, C.V. 249
Samenvatting
Plasmodium falciparum (Pf) malaria is één van de meest voorkomende
infectieziekten en verantwoordelijk voor veel ziekte en sterfte, in het bijzonder
onder jonge kinderen in het Afrika ten zuiden van de Sahara. De mens wordt
geïnfecteerd met malaria parasieten door de beet van een Anopheles mug. Een
effectief malaria vaccin is essentieel onderzoek om de verspreiding van malaria
te voorkomen en de ziekte uit te roeien. Tientallen jaren van onderzoek hebben
geleid tot de identificatie van ongeveer 36 Pf antigenen, mogelijke vaccin
kandidaten. Deze antigenen worden gegroepeerd naar het tijdstip van expressie
in de parasitaire levenscyclus. Pre-erythrocytaire antigenen worden tot
expressie gebracht in de zogenaamde sporozoiet. Deze sporozoiten worden door
muggen overgedragen, dringen de menselijke lever binnen en veroorzaken een
subklinische infectie. Bloed stadium antigenen komen tot expressie gedurende
de ontwikkeling van de parasiet in de menselijke rode bloedcel, waar ze de
klinische ziekte met koorts, hoofdpijn en spierpijn veroorzaken. Transmissie
blokkerende antigenen worden verkregen uit de seksuele stadia van de parasiet,
die de levenscyclus compleet maken door zich in de volgezogen muggenmaag
voort te planten.
Dit proefschrift richt zich op de ontwikkeling van onderzoeksinstrumenten
waarmee immunologisch humaan vaccin onderzoek naar bescherming tegen
Plasmodium falciparum malaria in een vroeg stadium verricht kan worden.
In sectie 1 beschrijven wij de veiligheid en immunogeniciteit van Apical
Membrane Antigen 1, een veelbelovende bloed stadium vaccin kandidaat
(Hoofdstuk 2). Wij hebben AMA1 gecombineerd met verschillende adjuvantia
(hulpstoffen), Alhydrogel, Montanide en AS02, en vonden een verschillend
bijwerkingprofiel, terwijl alle formuleringen immunogeen waren. De omvang van
de humorale immuun respons werd versterkt door toevoeging van een sterker
adjuvans, maar de breedte en subklasse verdeling van de antilichamen leken
veel minder beïnvloed te worden door de adjuvantia (Hoofdstuk 3). Wij
onderzochten de concentratie en aviditeit van antilichamen geinduceerd tegen
AMA1 en vonden een omgekeerd evenredige relatie tussen deze twee
parameters (Hoofdstuk 4). Omdat Fase II veld studies met verschillende AMA1
formuleringen tot nu toe geen bescherming lieten zien, zal het onderzoek zich