towards improved death receptor targeted therapy for ... - TI Pharma

More documents

Recommendations

Info

Nederlandse samenvatting structuur van TFT is gebaseerd op de bouwstenen van DNA met een toevoeging van extra fluorgroepen. TFT kan worden ingebouwd in het DNA en zorgen voor DNA schade met tumorceldood als gevolg. In een aantal niet‐kleincellige longkankercellen was cytotoxische synergie te zien na TRAIL/TFT incubatie. De behandeling had een effect op de cel cyclus, waarbij TRAIL de cellen in de G1‐fase remde en TFT in de G2/M fase. TFT activeerde het eiwit kinase Chk2 en verminderde de hoeveelheid Cdc25c, een eiwit dat cellen remt in de G2/M fase. TRAIL‐geïnduceerde caspase afhankelijke apoptose werd versterkt door TFT terwijl TFT alleen ook voor caspase‐onafhankelijke celdood zorgde. De versterkte inductie van apoptose kon gecorreleerd worden aan een toename van TRAIL receptor 2 (TRAIL‐R2) expressie; TRAIL receptor 1 (TRAIL‐R1) expressie daarentegen bleef onveranderd. Door de expressie van p53 te verlagen d.m.v. siRNA, hebben we kunnen aantonen dat de toename van TRAIL‐R2 door TFT, p53 afhankelijk is. Verder zorgde de TFT/TRAIL combinatie ook voor een verlaging van de XIAP en FLIPL expressies. Deze eiwitten staan bekend om hun remmend effect op apoptose en TRAIL resistentie. TFT wordt in hoge mate door het enzym thymidine phosphorylase (TP) afgebroken, waardoor de halfwaardetijd van TFT erg kort is, namelijk 12 minuten na intraveneuze toediening. TP komt in bepaalde tumoren sterk verhoogd tot expressie en wordt geacht een belangrijke rol te spelen in de stimulatie van angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten. Het exacte mechanisme van angiogenese inductie door TP is echter niet helemaal duidelijk. Suikers die betrokken zijn bij de omzetting van thymidine naar thymine door TP spelen hoogstwaarschijnlijk een rol in dit proces. In hoofdstuk 7 hebben we de specifieke suikers, dR‐1‐P en dR‐5‐P geïdentificeerd, die worden gevormd en uitgescheiden door cellen met hoge TP expressie. De suikers bleken voornamelijk aanwezig te zijn in het cytoskelet en in enige mate ook in het celmembraan. Dit geeft aan dat de suikers weer verder gemetaboliseerd kunnen worden in glycoproteinen (suiker‐eiwitten), die belangrijk zijn voor celsignalering en celmotiliteit. Bovendien kunnen de suikers worden omgezet in zogenaamde advanced glycation endproducts (AGE), die een rol kunnen spelen in cel migratie. De suikers die door TP worden uitgescheiden zijn waarschijnlijk op een indirecte manier betrokken bij de inductie van angiogenese. ‐ 149 ‐
Chapter 9 CONCLUSIE Het activeren van de TRAIL receptoren, TRAIL‐R1 en TRAIL‐R2, met TRAIL receptor agonisten leidt tot apoptose, selectief in tumorcellen en lijkt een veelbelovende strategie voor de behandeling van kanker. Een onverwacht effect van TRAIL is het stimuleren van celgroei, celmigratie en celinvasief gedrag van tumorcellen, zoals hier nu ook aangetoond is in niet‐kleincellige longkankercellen. Hierbij speelt activatie van bepaalde eiwit kinases waarschijnlijk een belangrijke rol, zoals Src en STAT3 welke invasief gedrag bleken te bevorderen. Remming van eiwit kinases is daarom een interessante benadering om het antitumor effect van TRAIL te versterken. Als alternatief kunnen andere chemotherapeutische middelen ingezet worden om TRAIL‐geïnduceerde celdood te versterken en resistentie te niet te doen, zoals het hier gebruikte TFT of HSP90 remmers. Verder is de verwachting dat TRAIL therapie verder verbeterd kan worden door selectie van patiënten op basis van markers die de TRAIL gevoeligheid van tumorcellen kunnen voorspellen. De expressie en activiteit van specifieke eiwit kinases kunnen mogelijk als biomarker fungeren. Ten slotte, hebben we in dit proefschrift een aantal nieuwe pre‐ klinische inzichten verkregen die het gebruik van apoptose‐inducerende medicijnen bij de behandeling van niet‐kleincellig longkanker mogelijk kunnen verbeteren. ‐ 150 ‐
Page 2 and 3:
TRAIL-induced kinases activation an
Page 4 and 5:
TRAIL‐induced kinases activation
Page 6:
“In order to be irreplaceable one
Page 9 and 10:
‐ 8 ‐
Page 11 and 12:
Chapter 1 GENERAL INTRODUCTION Canc
Page 13 and 14:
Chapter 1 OUTLINE OF THE THESIS As
Page 15 and 16:
Chapter 1 Reference List 1. Jemal A
Page 17 and 18:
Chapter 2 ABSTRACT Tumor necrosis f
Page 19 and 20:
Chapter 2 INTRODUCTION The death li
Page 21 and 22:
Chapter 2 In preclinical studies, a
Page 23 and 24:
Chapter 2 Table 1| Summary of the k
Page 25 and 26:
Chapter 2 proliferation could be pr
Page 27 and 28:
Chapter 2 Figure 2. Canonical and n
Page 29 and 30:
Chapter 2 associated with TRAIL res
Page 31 and 32:
Chapter 2 adhesion molecules [109].
Page 33 and 34:
Chapter 2 Reference List 1. Ashkena
Page 35 and 36:
Chapter 2 37. Tolcher AW, Mita M, M
Page 37 and 38:
Chapter 2 melanoma cells from TRAIL
Page 39 and 40:
Chapter 2 and ERK pathways. Circula
Page 41 and 42:
Page 43 and 44:
Chapter 3 inhibitors and TRAIL rece
Page 45 and 46:
Chapter 3 of amplification of the t
Page 47 and 48:
Chapter 3 P38 and JNK have opposing
Page 49 and 50:
Chapter 3 Figure 2 (continued). (e)
Page 51 and 52:
Chapter 3 previously established H4
Page 53 and 54:
Chapter 3 effect on TRAIL‐induced
Page 55 and 56:
Chapter 3 induced apoptosis in H460
Page 57 and 58:
Page 59 and 60:
Chapter 3 40. Domina AM, Vrana JA,
Page 61 and 62:
Page 63 and 64:
Chapter 4 role in the activation of
Page 65 and 66:
Chapter 4 the tip with a diameter o
Page 67 and 68:
Chapter 4 RESULTS TRAIL induces a s
Page 69 and 70:
Chapter 4 vehicle control or with 5
Page 71 and 72:
Chapter 4 Non‐canonical TRAIL res
Page 73 and 74:
Chapter 4 A549‐shRIP1 cells clear
Page 75 and 76:
Chapter 4 Figure 7. Inhibition of S
Page 77 and 78:
Chapter 4 DISCUSSION The TRAIL rece
Page 79 and 80:
Chapter 4 Src‐independent mechani
Page 81 and 82:
Chapter 4 variants. Cell Death Dis
Page 83 and 84:
Chapter 4 ‐ 82 ‐
Page 85 and 86:
Chapter 5 ABSTRACT TRAIL is an inte
Page 87 and 88:
Chapter 5 targets and subsequent pr
Page 89 and 90:
Chapter 5 RESULTS Synergistic activ
Page 91 and 92:
Chapter 5 ng/ml TRAIL (Fig. 3B). Ap
Page 93 and 94:
Chapter 5 by sub‐G1 levels in the
Page 95 and 96:
Chapter 5 DISCUSSION In the present
Page 97 and 98:
Page 99 and 100: Chapter 5 ‐ 98 ‐
Page 101 and 102: Chapter 6 ABSTRACT TRAIL is a tumor
Page 103 and 104: Chapter 6 various stress stimuli [1
Page 105 and 106: Chapter 6 Subsequently, the membran
Page 107 and 108: Chapter 6 B H460 A549 Figure 1. Rep
Page 109 and 110: Chapter 6 TRAIL‐dependent cell de
Page 111 and 112: Chapter 6 B H460 A549 C Figure 4 (c
Page 113 and 114: Chapter 6 Figure 5 (continued). Mec
Page 115 and 116: Chapter 6 regulation and checkpoint
Page 117 and 118: Chapter 6 mechanism of immune evasi
Page 119 and 120: Chapter 7 ABSTRACT Thymidine phosph
Page 121 and 122: Chapter 7 Figure 1. Schematic overv
Page 123 and 124: Chapter 7 that was measured before
Page 125 and 126: Chapter 7 RESULTS TdR conversion to
Page 127 and 128: Chapter 7 dR is secreted from the c
Page 129 and 130: Chapter 7 Figure 4. Accumulation of
Page 131 and 132: Chapter 7 angiogenic properties. Ho
Page 133 and 134: Chapter 7 activity of enzymes. Natu
Page 137 and 138: Chapter 8 SUMMARIZING DISCUSSION AN
Page 139 and 140: Chapter 8 Recently, various differe
Page 141 and 142: Chapter 8 in phase II clinical tria
Page 143 and 144: Chapter 8 Reference List 1. Herbst
Page 147 and 148: Chapter 9 NEDERLANDSE SAMENVATTING
Page 149: Chapter 9 waargenomen. Het gebruik
Page 153 and 154: zelfs na werktijden (lees 23:45) ko
Page 155 and 156: Verder wil ik ook dr. Eric Ronken b
show all

towards improved death receptor targeted therapy for ... - TI Pharma

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?