Identification of important interactions between subchondral bone ...

Sammendrag på dansk
Sammendrag på dansk (abstract in Danish)
Slidgigt er den mest almindelige form for gigt der findes og en væsentlig årsag til smerte og
invalidering. Risikoen for at få slidgigt øges betydeligt med alderen. På nuværende tidspunkt
findes der ingen godkendte behandlinger for slidgigt fra den amerikanske Food and Drug
Administration (FDA), hvilket understreger behovet for at forstå de patogene processer, der
fører til sygdommen. Slidgigt er en kompleks sygdom, der involverer hele leddet, hvilket
inkluderer bl.a. knogle, brusk og synovium. Slidgigt kendetegnes ved en gradvis nedbrydning af
ledbrusken, en mild inflammation af synovial-vævet og ændringer af den subchondrale knogle. I
øjeblikket diskuteres det om patogenesen af slidgigt starter i knogle- eller brusk-vævet, og om
vævene hver især er med til at gøre sygdomsforløbet værre. En del forskning tyder på at der i
slidgigt er sammenhæng mellem ændringer i subchondral knogle, ændringer i ledbrusken, og de
patogene processer der forekommer samtidigt i begge væv. Derfor vil den bedste behandling af
slidgigt sandsynligvis være en behandling der både involverer knogler og brusk.
Formålet med PhD-afhandlingen var at undersøge patogenesen af slidgigt med
fokus på knogle- og brusk-delen, og at undersøge hvor vigtig interaktionen er mellem de to væv.
Det kan være afgørende for udviklingen af fremtidige behandlinger for slidgigt at forstå det
samspil, der er mellem osteoklaster, osteoblaster og kondrocytter.
Før jeg startede på denne afhandling, var der ingen etablerede prækliniske modeller,
der kunne undersøge de patologiske processer, der forekommer i slidgigt i ét enkelt system, og
som indeholder de implicerede celletyper fra leddet. Derfor fokuserede denne afhandling på
udviklingen og karakteriseringen af en ny ex vivo femur hoved muse-model, der indeholder de tre
hoved-celletyper, som er involveret i degenereringen af leddet; osteoblaster, osteoklaster og
kondrocytter. Vi har etableret en ny ex vivo femur hoved model med positive og negative
kontroller, der kan undersøge interaktionen mellem knogle og brusk. Herudover, ved at bruge
den nye ex vivo model og andre prækliniske modeller, undersøgte vi effekten af glukokortikoider
på knogle og brusk, og fandt at effekten af glukokortikoider afhænger betydeligt af aktiveringen
og differentieringsstadiet af den undersøgte celle fra leddet.
Afhandlingen undersøgte også de nedbrydningsprocesser vi finder i brusk, med
fokus på de to hoved-proteiner; aggrecan og kollagen type II. Vi undersøgte de molekylære
forskelle mellem matrix metalloproteinase- og aggrecanase-genereret aggrecan nedbrydning, på
grund af deres forskellige nedbrydningsprofiler over tid. Vi fandt at aggrecanmolekylet måske er
opdelt i to forskellige proteasespecifikke puljer. Desuden undersøgte vi de forskelle, der er
mellem normalt og sygt brusk mht. endogene proteaser (målt med biokemiske markører) og
fandt at nedbrydnings-markørerne til dels er frigivet via forskellige proteolytiske veje.
9