賴明毅 - 黃慶璨研究室

題 目:Immunomodulatory capacity of fungal proteins on the cytokine production of
human peripheral blood mininuclear cells
作 者:Prescilla V. Jeurink, Cristina Lull Noguera, Huub F.J. Savelkoul, and
Harry J. Wichers
文章來源:International Immunopharmacology 8: 1124-1133, 2008.
演講人:Ming-I Lai 賴明毅 R97B47408
指導老師:Ching-Tsan Huang 黃慶璨 教授
演講時間:2009.11.09
演講地點:The 6 th Classroom
摘要:
藥用真菌(medicinal mushrooms)因具備抗菌(anti-bacteria)、抗病毒(anti-virus)、抗
發炎(anti-inflammation)、抗過敏(anti-hypersensitivity) 、抗腫瘤(anti-tumor)等多種藥
理活性,自古以來便常用於各種疾病的治療,其中最廣為人知的便是靈芝。靈芝的藥
理活性物質可大致分為三類,分別是多醣(polysaccharides)及其衍生物、三萜類
(triterpenoids)以及真菌免疫調節蛋白質(fungal immunomodulatory proteins,FIPs)。近
年來研究顯示,多醣和真菌免疫調節蛋白質不僅存在於靈芝屬,也廣泛存在大型真菌
之中,包括各種食用和藥用菇類。目前已知,多醣和真菌免疫調節蛋白質所具有的藥
理活性,來自於其和免疫系統的交互作用。這些真菌活性物質可扮演抗原的角色,刺
激各種免疫細胞進而活化整個免疫系統,以達到免疫調節(immunomodulation)的作用。
評估這些真菌活性物質的免疫調節作用有幾種方式,一種是細胞實驗,以不同
真菌活性物質刺激單一細胞株、小鼠脾臟細胞或者人類周邊單核細胞(human
peripheral blood mononuclear cells,hPBMC),並測定各種細胞激素(cytokines)的變化;
另一種方式是動物實驗,以口服或注射的方式給予真菌活性物質,觀察小鼠對於真菌
活性物質所引發的免疫反應。
目前已知,多醣及其衍生物所具有的免疫調節功效來自於 β(1→3)-D-glucans,
參與的細胞表面受器以及訊息傳遞路徑也有初步的了解。而真菌免疫調節蛋白質雖然
在免疫反應的詳細機制目前尚不明確,但各種實驗結果都顯示其具有藥物開發的潛
力。倘若未來可以確定真菌免疫調節蛋白質可能結合的細胞受器,對於下游的訊息傳
遞路徑以及作為免疫治療(immunotherapy)的應用上將會是一大突破。
Key words: Medicinal mushrooms, Polysaccharides, Fungal immunomodulatory proteins,
Immunomodulation, Human PBMC, Cytokines, β(1→3)-D-glucans,
Immunotherapy
◎ 前言:
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自古以來,藥用真菌因其富含許多生理活性物質而常用於各種疾病治療
上。不論是在活體內或活體外的實驗都證明其具有免疫調節活性。真菌活性物質
像是多醣體、多醣胜肽、多醣蛋白複合體以及小分子蛋白具有的免疫調節功效主
要是促進造血幹細胞(hematpoietic stem cells)的分裂和分化,以及刺激活化各種免
疫細胞進而誘發各類免疫反應,以達到免疫促進或免疫抑制的功效[1]。
◎ 真菌活性物質:
具有免疫調節功效的真菌活性物質有許多種,像是多醣(polysaccharides)、
醣蛋白複合物(glycopeptide/protein complexes)、蛋白聚醣(proteoglycans)、三萜類
(triterpenoids)以及真菌免疫調節蛋白質(fungal immunomodulatory proteins,
FIPs)。以下針對較廣泛研究的多醣和近年來較熱門的真菌免疫調節蛋白質做介
紹:
多醣及其衍生物:
多醣及其衍生物是大型真菌細胞壁的重要組成,依照醣鏈不同的鍵結方
式可分為許多種,其中最具免疫調節活性的是 β(1→3)-D-glucans 及其衍生
物。β(1→3)-D-glucans 及其衍生物是由葡萄糖以 β(1→3)當主鏈,β(1→6)當
側鏈所形成的葡聚醣,分子量約數千到數十萬不等。目前已知,其可能透過
Dectin-1、TLR-2 (Toll like receptor-2)和 TLR-6 等受器的訊息傳遞路徑活化下
游的 NFκB,促使細胞產生發炎前趨物質和細胞激素[2]。
研究顯示,β(1→3)-D-glucans 及其衍生物的免疫調節活性受到分子量、
分支程度(branching ratio)、水溶性和帶電性的影響,這些特性也造就了多醣
在免疫調節上所扮演的多樣性。
真菌免疫調節蛋白質:
真菌免疫調節蛋白質是近年來除了多醣以外最受關切的真菌活性物質,其分
子量約 13 kD,由 111 個胺基酸組成。第一個真菌免疫調節蛋白質是從赤芝
(Ganoderma lucidum)中所分離出的 LZ-8(Ling Zhi-8),經證實具有多種免疫調節
活性,像是刺激小鼠脾臟細胞和人類周邊單核細胞的增殖、抑制小鼠全身性過敏
反應、抑制非肥胖型小鼠的第一型糖尿病,以及在山羊紅血球中具有血液凝集的
現象,但在人類血液中卻不會產生血液凝集,由這點可看出其未來以注射型針劑
應用在醫療上的可能性。
之後陸續有多種真菌免疫調節蛋白質被分離出,像是金針菇的 FIP-fve、草
菇的 FIP-vvo、松山靈芝的 FIP-gts、紫芝的 FIP-gja、樟芝的 Aca1 以及白木耳的
TFP1 等,其中 LZ-8 和 FIP-fve 已經解出結構。其他種真菌免疫調節蛋白質雖然
結構未知,但胺基酸序列具有相當程度的相似性。
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◎ 免疫調節功效:
所謂的免疫調節功效,代表的不只是免疫促進的作用,更包含了免疫抑制
的效果。真菌活性物質之所以具有免疫調節功效,是因為他不僅可以促進免疫反
應對付外來病原菌或體內腫瘤細胞,更可以藉由免疫抑制來降低過敏反應或移植
器官的排斥現象,達到一個免疫「調節」的作用。
細胞激素:
真菌活性物質所具有的免疫調節功效,是由於這些活性物質刺激免疫細
胞產生細胞激素所導致。細胞激素在免疫系統中扮演重要的角色,其負責調
控先天免疫(innate immunity)和後天免疫(adaptive immunity)反應,具有促進
淋巴球增生、活化免疫細胞及抑制腫瘤生成等功效。常見的細胞激素有介白
素(interleukin,IL)、干擾素(interferon,IFN)以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis
factor,TNF)等。
實驗設計:
一般評估真菌活性物質的免疫調節功效有幾種方式,一種是細胞實驗,
以不同真菌活性物質刺激單一細胞株、小鼠脾臟細胞或者人類周邊單核細胞
(human peripheral blood mononuclear cells,hPBMC),並測定各種細胞激素
(cytokines)的變化;另一種方式是動物實驗,以口服或注射的方式給予真菌
活性物質,觀察小鼠對於真菌活性物質所引發的免疫反應。
生理意義:
先天免疫反應是透過 pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)非
專一性的辨識病原菌而引發下游的訊息傳遞。研究顯示,β(1→3)-D-glucans
及其衍生物是透過類似的方式引發相同的訊息傳遞路徑來活化免疫系統
[3]。
後天免疫反應是透過抗原呈現細胞(antigen presenting cells,APCs),將
抗原呈獻給 naïve T cells,進而促使 naïve T cells 朝 TH1 或 TH2 分化,並引發
相關的免疫反應(如附圖)。
TH1 相關的免疫反應主要負責清除細胞內病原菌(intracellular pathogens)
和腫瘤細胞(tumor cells);其中的 IFN-γ 可活化單核球(monocytes)和巨噬細胞
(macrophages),和發炎反應等非專一性免疫反應有關。
TH2 相關的免疫反應主要負責 B 細胞的增生和抗體的分泌,透過抗體專
一性的清除細胞外病原菌(extracellular pathogens);其中產生的 IgE 和過敏反
應有關。
◎ 結論與展望:
真菌免疫調節蛋白質不僅具有多醣的免疫調節功效,透過異源表達和醱酵
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工業製程更可大量生產,在藥物開發是一大優勢。若能對其細胞表面結合受器或
蛋白質結構和功能的相關性有更深入的了解,或許可針對 TH1 的發炎反應或 TH2
的過敏反應設計抑制的藥物。此外,不論是癌症治療或延緩器官移植排斥等自體
免疫疾病,未來也可透過這些真菌活性物質來開發藥物,以免疫療法
(immunetherapy)搭配現有的治療方式,解決許多臨床上的難題。
◎ 參考文獻:
1. Prescilla V. Jeurink, Cristina Lull Noguera, Huub F.J. Savelkoul, and Harry J. Wichers
Immunomodulatory capacity of fungal proteins on the cytokine production of human
peripheral blood mononuclear cells. International Immunopharmacology 8:
1124-1133, 2008
2. Mohammad-Fata Moradali, Hossein Mostafavi, Shirin Ghods, Ghorban-Ali
Hedjaroude Immunomodulating and anticancer agents in the realm of macromycetes
fungi (macrofungi). International Immunopharmacology 7: 701-724, 2007
3. Cristina Lull, Harry J. Wichers, and Huub F. J. Savelkoul Anti-inflammatory and
Immunomodulating Properties of Fungal Metabolites. Mediators of Inflammation
(2005): 63-80, 2005
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