Dr. med. Carlo Caflisch

Zentrum für Abhängigkeitserkrankungen
Selnaustrasse 9, 8001 Zürich
•S•S•A•M•
Swiss Society of Addiction Medicine
Schweizerische Gesellschaft für Suchtmedizin
Société Suisse de Médecine de l'Addiction
Società Svizzera di Medicina delle Dipendenze
Hochdosisabhängigkeit von
Benzodiazepinen
Carlo Caflisch
Zürich, September 2007

ZENTRUM FÜR ABHÄNGIGKEITSERKRANKUNGEN
DER PSYCHIATRISCHEN UNIVERSITÄTSKLINIK ZÜRICH
Selnaustrasse 9, 8001 Zürich
Telefon: 044 205 58 00 Fax: 044 205 58 02
Ambulanter Bereich
Abklärung und Behandlung von Patienten mit Störungen durch
psychotrope Substanzen
Spezialsprechstunden für: Alkohol / Störungen durch Kokain /
Cannabis und „moderne“ Drogen
Tagesklinik
zur medizinischen, sozialen und beruflichen Reintegration
Drogen-Notfalldienst
Erreichbar über das Ärztefon 044 321 21 21 (01 269 69 69)
Mo-Fr: 18.30-08.00 Sa/So: 24h
Forschungsgruppe

Morphin 1804
Kokain 1860
Geschichte der Psychopharmaka
Barbital 1902 VERONAL
Chlorpromazin 1953 LARGACTIL
Imipramin 1957 TOFRANIL
Chlordiazepoxid 1960 LIBRIUM

1953-1965
Die Lancierung der Benzodiazepine
1957 Entdeckung der Benzodiazepin-Gruppe
Mitte der fünfziger Jahre wird eine neue Gruppe von
Beruhigungsmitteln (Tranquilizer) in die Therapie eingeführt.
Leo Sternbach greift auf eine Substanzklasse zurück, die er
bereits früher bearbeitet hat, und stösst dabei auf die Gruppe
der Benzodiazepine. Eines davon, Ro-5-0690, wird später unter
dem Namen Librium eingeführt werden.

Librium wird als erstes Medikament der neuen Substanzklasse
der Benzodiazepine zur Behandlung emotioneller,
psychosomatischer und muskulärer Störungen eingeführt.
Librium erlebt einen spektakulären Markterfolg und eröffnet ein
weites internationales Forschungsfeld bei Roche.
Modifikationen an der Basisstruktur der Benzodiazepine führen
zu einer Reihe von Produkten: Librax (1961), Valium Roche
(1963) Mogadon (1965), Limbitrol (1967), Nobrium (1968),
Dalmadorm (1972), Rivotril (1973), Lexotanil (1974), Rohypnol
(1975) und Dormicum (1982).

Leavitt et al. 2000
When „Enough“ Is Not Enough: New Perspectives on
Optimal Benzodiazepine (BZD) Maintenance Dose
Gewisse Programme verschreiben ungenügende tägliche BZD
Dosen. Die Patienten klagen über Entzugssymptome und sie
hören nicht auf, illegal erworbene BZD dazu zu konsumieren.
Trotzdem sind Praktiker kaum gewillt die BZD-Tagesdosen
über eine gewisse mehr oder weniger willkürliche Grenze zu
erhöhen.
Serumspiegel helfen kaum weiter.
Indikatoren für eine ungenügende Substitution sind:
Entzugssymptome und fortgesetzter Konsum von zusätzlichen
nicht verordneten BZD.

Leavitt et al. 2000
When „Enough“ Is Not Enough: New Perspectives on
Optimal Methadone Maintenance Dose
The Mount Sinai Journal of Medicine Vol. 67
Some methadone maintenance treatment (MMT) programs
prescribe inadequate daily methadon doses. Patient complain of
withdrawal symptoms and continue illicit opioid use, yet
practitioners are reluctant to increase doses above certain
arbitrary thresholds.
New research suggests that doses ranging from 120mg/d to
more than 700mg/d, with correspondingly higher serum
methadone levels, may be optimal for many patients.

April
Di 03. 40 Tbl. Seresta forte à 50mg
Mi 04. 80 Tbl. Seresta forte à 50mg
Sa 07. 80 Tbl. Seresta forte à 50mg
60 Tbl. Dormicum à 15mg
60 Tbl. Rohypnol à 1mg
Fr 13. 80 Tbl. Seresta forte à 50mg
60 Tbl. Dormicum à 15mg
60 Tbl. Rohypnol à 1mg
Herr R. M. , *1968
when „enough“ is not enough
April
Mi 18. 40 Tbl. Seresta forte à 50mg
Fr 20. 80 Tbl. Seresta forte à 50mg
60 Tbl. Dormicum à 15mg
60 Tbl. Rohypnol à 1mg
Fr 27. 80 Tbl. Seresta forte à 50mg
60 Tbl. Dormicum à 15mg
60 Tbl. Rohypnol à 1mg
Entspricht fast 500mg Diazepam tgl.

The purpose of the study was to assess prevalence of benzodiazepine use in the
Swiss adult population and to assess on benzodiazepine prescription patterns of
physicians in domiciliary practice.
Study design A retrospective, population-based cross-sectional study with
520 000 patients covering a 6-month period.
Methods We estimated the prevalence, amount and duration of benzodiazepine
use using a pharmacy dispensing database.

Results Of all patients, 9.1% (n= 45 309) received at least one benzodiazepine
prescription in the 6-month period. Most persons receiving benzodiazepine
prescriptions were women (67%), and half of all patients were aged 65 or older. Of
45 309 patients with benzodiazepine prescriptions, 44% (n =19 954) had one single
prescription, mostly for a short period ( 90 days), and in lower than the
recommended or within the recommended dose range.
In patients with long-term use (n= 25 354), however, 1.6% (406) had benzodiazepine
prescriptions in extremely high doses. The sample of patients with repeated
prescriptions allowed an estimation of a benzodiazepine use of 43.3 daily defined
doses per 1000 inhabitants in Switzerland.
Conclusions Benzodiazepine prescriptions were appropriate for most patients and
thus were prescribed in therapeutic doses, as indicated in the treatment guidelines.
On the other hand, our survey showed that 1.6% of the patients had prescriptions for
long time periods at very high doses, indicating an abuse or dependence on
benzodiazepines in this subgroup.
Int Clin Psychopharmacol 22:292–298 c 2007 Lippincott Williams & Wilkins.

Drug Alcohol Depend. 1993 May;32(3):257-66.
Benzodiazepine and sedative use/abuse by methadone maintenance
clients.
Iguchi MY, Handelsman L, Bickel WK, Griffiths RR.
Hahnemann University School of Medicine, Department of Mental Health
Sciences, Philadelphia, PA 19102-1192.
Clients at three geographically separate methadone maintenance clinics were
surveyed regarding their lifetime use of ten commonly used benzodiazepines
and barbiturates. In Baltimore (n = 50), 94% reported use of one or more of
these drugs in their lifetime, with 66% reporting use in the last 6 months. In
Philadelphia (n = 218), 78% reported use in their lifetime, with 53%
reporting use in the last 6 months. In New York City (The Bronx) (n = 279),
86% reported use in their lifetime, with 44% reporting use in the last 6
months. Subjects reporting a history of use of at least 7 of 10 of the named
sedatives were recruited for a more detailed interview. They reported that,
among the benzodiazepines, diazepam, lorazepam, and alprazolam were
frequently used for their 'high' producing effects, and for selling to produce
income. In contrast, chlordiazepoxide, oxazepam, and phenobarbital, had
much lower ratings of 'high' and were much less likely to be obtained for
getting 'high' or for resale.

AWMF online
Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen
Medizinischen
Fachgesellschaften
Leitlinien der Dt. Ges. f. Suchtforschung und Suchttherapie (DG-Sucht)
und der Dt. Ges. f. Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN)
AWMF-Leitlinien-Register
Nr. 076/009
Entwicklungsstufe:
Medikamentenabhängigkeit
(Sedativa-Hypnotika, Analgetika, Psychostimulantien)
2

Eine Abhängigkeit von Benzodiazepinen (BZD) in
therapeutischer Dosierung wird bei Langzeitanwendung
ohne Behandlungsunterbrechung häufig nicht manifest
und nicht als problematisch erlebt.
Bei Vorliegen eines Entzugswunsches sollte
ausschleichend über 4-10 Wochen herabdosiert werden,
schlagartiges Absetzen ist zu vermeiden.
Kurzwirksame BZD und die "3 Z" sollten auf eine
Äquivalenzdosis eines Standard-BZD (z.B. Diazepam,
Dikaliumchlorazepat) umgestellt werden.

Bei langwirksamen BZD kann mit der Substanz selbst
oder einer Standardsubstanz entzogen werden.
Eine psychologische Unterstützung der
Entzugsbehandlung ist durchzuführen, auch kann die
Verwendung anderer Psychopharmaka notwendig
werden.
Bei Misslingen des ambulanten Entzuges, bei
Hochdosisabhängigkeit von BZD oder bei
Abhängigkeit von Clomethiazol ist ein stationärer
Entzug angeraten.

Index · Contents · Introduction · Chapter I · Chapter II · Withdrawal Schedules · Chapter III
Medical Disclaimer · Order A Printed Copy · Professor Ashton's Main Page
The Ashton Manual in other languages
ASHTON MANUAL INDEX PAGE
BENZODIAZEPINES: HOW THEY WORK
AND HOW TO WITHDRAW
(aka The Ashton Manual)
• PROTOCOL FOR THE TREATMENT OF BENZODIAZEPINE WITHDRAWAL
• Medical research information from a benzodiazepine withdrawal clinic
Professor C Heather Ashton DM, FRCP
Revised August 2002
• Ashton Manual Index Page
• Contents Page
• Introduction
• Chapter I: The benzodiazepines: what they do in the body
• Chapter II: How to withdraw from benzodiazepines after long-term use
• Chapter II: Slow withdrawal schedules
• Chapter III: Benzodiazepine withdrawal symptoms, acute & protracted

Schedule 10. Withdrawal from oxazepam (Serax) 20mg three times daily (60mg) with diazepam
(Valium) substitution (20mg oxazepam is approximately equivalent to 10mg diazepam)
Starting dosage
Stage 1
(1 week)
Stage 2
(1 week)
Stage 3
(1 week)
Stage 4
(1-2 weeks)
Stage 5
(1-2 weeks)
Stage 6
(1-2 weeks)
Stage 7
(1-2 weeks)
Stage 8
(1-2 weeks)
Stage 9
(1-2 weeks)
Morning
oxazepam 20mg
oxazepam 20mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
Stop oxazepam
diazepam 8mg
diazepam 8mg
diazepam 10mg
diazepam 10mg
diazepam 8mg
Midday
oxazepam 20mg
oxazepam 20mg
oxazepam 20mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
Stop oxazepam
diazepam 8mg
diazepam 2mg
Stop diazepam
--
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
Stop oxazepam
diazepam 8mg
diazepam 8mg
diazepam 8mg
diazepam 10mg
diazepam 10mg
diazepam 10mg
Continue as on Schedule 2 from Stage 12
Evening/Night
oxazepam 20mg
oxazepam 10mg
diazepam 5mg
Schedule 10 Notes:
1.Oxazepam is short-acting (half-life 4-15 hrs) so substitution to diazepam (long-acting) is recommended.
2.Diazepam need only be taken twice a day.
3.A change from 5mg to 2mg diazepam tablets is necessary from Stage 4 onwards.
Daily Diazepam
Equivalent
30mg
30mg
30mg
30mg
28mg
26mg
24mg
22mg
20mg
18mg

Authors’ conclusions
All included studies showed that gradual taper was preferable to
abrupt discontinuation. The results of this systematic review
point to the potential value of carbamazepine as an effective
intervention for benzodiazepine gradual taper discontinuation.
But, larger controlled studies are needed to confirm
carbamazepine’s potential benefit, to assess adverse effects and
to identify when its clinical use might be most indicated. Other
treatment approaches to benzodiazepine discontinuation
management should be explored (antidepressants,
benzodiazepine receptors modulator).

Abstract
Background: Opioid maintained patients report high levels of anxiety, but the use of
benzodiazepines among these patients has been associated with negative outcomes
such as increased risk of overdose and death and poorer retention in programmes.
Previous research has used interview or urine analysis to assess benzodiazepine use.
In this study a prescription database was applied.
Methods: The Norwegian Prescription Database covers all prescriptions for the entire
population from 1 January 2004. Benzodiazepine prescriptions to patients receiving
methadone (N= 1364) or buprenorphine (N= 805) in 2004 and 2005 were studied.
Type and amount of drugs received were investigated.
Results: Overall 40% of the patients received at least one prescription for a
benzodiazepine drug. Oxazepam was the most frequently prescribed drug. Female
patients, methadone-maintained patients and patients in the liberal programmes
received a prescription more often. Prescribed doses were high and highest in the
liberal programmes. Older patients received more hypnotics. Dose of maintenance
drug was positively related to amount of anxiolytics prescribed.
Conclusions: This study showed that more benzodiazepines were prescribed to opioid
maintenance treatment patients than previously shown by investigations using
interview or urine analysis. The doses prescribed were generally high. In light of the
negative outcomes following benzodiazepine use in these patients, Norwegian
doctors need to review their prescription practices.

Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2003; 37:458–463
Treatment of benzodiazepine dependence in
methadone maintenance treatment patients:
a comparison of two therapeutic modalities
and the role of psychiatric comorbidity
Tal Weizman, Marc Gelkopf, Yuval Melamed, Miriam Adelson, Avraham Bleich

EINLEITUNG
Benzodiazepinabhängigkeit bei Patienten, die mit
Methadon substituiert werden, ist weltweit endemisch.
Gute Leitlinien, wie mit diesem Problem umgegangen
werden soll, existieren nicht.
Ziel dieser naturalistischen Studie von Weizman et al.
war es, eine BZD-Entzugsbehandlung mit einer BZD-
Substitutionsbehandlung zu verglichen.

METHODE (1)
Benzodiazepinabhängige Patienten in einem
Methadonprogramm in Tel Aviv.
Ausreichende Methadondosen (keine gesetzlichen
oberen Limiten).
Interdisziplinäres Behandlungsteam.
Tägliche Abgabe der Benzodiazepine.

METHODE (2)
Von insgesamt 80 Patienten, bei denen eine langjährige
Abhängigkeit auf hohe Dosen von BZD diagnostiziert worden
war und die schon mehrmals versucht hatten abstinent zu
werden, konnten im Verlauf von 3 Jahren 66 Patienten für die
Studie rekrutiert werden.
Alle erhielten die ersten 2 Wochen 6 mg Clonazepam pro Tag.
Bei der Entzugsgruppe (n=33) wurde das Clonazepam über ca.
6 Wochen ausgeschlichen.
Bei der Gruppe der Substituierten (n=33) wurde versucht eine
Erhaltungsdosis mit möglichst wenig Craving und Sedation
einzustellen.

RESULTATE (1)
Alle Patienten bis auf einer (65/66) missbrauchten
hauptsächlich Flunitrazepam, zusätzlich wurde Diazepam
(42/66), Alprazolam (9/66) und Nitrazepam (7/66) konsumiert.
Die mittlere Erhaltungsdosis in der Gruppe der Substituierten
war 2,64 mg Clonazepam (SD=1,46 mg, range 0.5-6 mg).
Erhaltungsdosis 1-2 mg, n=16
Erhaltungsdosis 3-4 mg, n=15
Erhaltungsdosis 5-6 mg, n=2

RESULTATE (2)
Nach 12 Monaten Erfolg Misserfolg
Entzug mit Clonazepam 4 25
Substitution mit Clonazepm 17 9
p < 0.001

DISKUSSION (1)
Die Substitution mit Clonazepam ist eine gute
Therapieoption für BZD-abhängige Methadonpatienten
mit einer langen Anamnese von BZD-
Abusus und misslungenen Entzugsversuchen.
Für die Subgruppe von Behandlungsversagern, die vor
Behandlungsbeginn besonders hohe BZD-Tagesdosen
konsumierten, war die Clonazepamdosis
möglicherweise zu tief.

DISKUSSION (2)
Patienten mit einer Achse-I-Störung profitierten mehr
von der Behandlung mit Clonazepam als Patienten mit
einer dissozialen Persönlichkeitsstörung.
Limiten der Studie: Die Resultate basieren auf den
Angaben der Patienten und dem klinischen Eindruck
der Behandler. Es ist keine doppelblinde Placebokontrollierte
Studie.

Der „Seresta-Notstand“
Sommer 2007 Seresta forte nicht mehr lieferbar…
Procedere?

Handelsname (CH)
Wirkstoff
Dosierung
Max. Tagesdosis
Kompendium
T max
Halbwertszeit
Aequivalenzdosen
zu Valium 10mg
DORMICUM Midazolam 7,5-15mg 30mg 1h 1,5-2,5h 7,5mg 5.-
STILNOX Zolpidem 10mg 10mg 0,5-3h 3h 20mg
ROHYPNOL Flunitrazepam 0,5-1mg 2mg 0,75-2h 10-16h 1mg 5.-
XANAX Alprazolam 0,5-4mg 6mg 1-2h 12-15h 1mg
IMOVANE Zopiclon 7,5mg 7,5mg 1,5-2h 5-6h 15mg
TEMESTA Lorazepam 1-6mg 7,5mg 1-2,5h 12-16h 2mg
LEXOTANIL Bromazepam 1,5-9mg 36mg 1-2h 15-28h 6mg
SERESTA Oxazepam 15-100mg 150mg 2-3h 7-11h 25mg 5.-
VALIUM Diazepam 5-20mg 200mg 0,5-1,5h 24-80h 10mg 5.-
TRANXILIUM Clorazepat 5-60mg 200mg 1-1,5h 25-60h 15mg
URBANYL Clobazam 15-60mg 120mg 1,5-2h 20-50h 20mg
DEMETRIN Prazepam 10-30mg 30mg 1-2h 50-80h 20mg
SOLATRAN Ketazolam 15-60mg 60mg 3h 2(52)h 30mg
RIVOTRIL Clonazepam 1-4mg 20mg 2-4h 20-60h 1mg
XANAX ret Alprazolam 0,5-4mg 6mg 5-11h 12-15h 1mg
Gassenpreis

Der „Seresta-Notstand“
Sommer 2007 Seresta forte nicht mehr lieferbar…
Umstellung in zwei Schritten.
1. „Valium unterdosiert“ 10mg Valium für 50mg Seresta
2. „Rivotril richtig dosiert“ 2mg für 10mg Valium

LEITLINIEN
Substitution von BZD?
• Diagnose der Hochdosisabhängigkeit von BZD versus anxiolytische
Behandlung mit hohen Dosen von Benzodiazepinen…
• Für Patienten, die einen Entzug machen wollen: Umstellung zum
Beispiel auf Clonazepam und dann langsamer Abbau…
• Für Patienten, die keinen Entzug wollen, Substitution mit zum Beispiel
Clonazepam erwägen.
• Keine Substitution mit DORMICUM, ROHYPNOL oder SERESTA

SCHLUSSBEMERKUNGEN
Studien zur Substitution wären angesagt?
Ist Clonazepam, Diazepam, Ketazolam oder Clobazam das
beste Substitutionsmittel?
Was sagt der Kantonsarzte dazu?
Was sagt die Krankenkasse dazu?

ENDE