Seelig HP - Autoantikörper
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804 H.-P. Seelig: Autoantikörper Abb. 2 A) Sättigungskurve der spezifischen Bindung von 125 I-Epibatidin an ganglionäre nikotinische Azetylcholinrezeptoren, die aus solide gewachsenen Tumoren von IMR-32-Zellen in athymischen Mäusen isoliert wurden (Tumorextrakt), sowie aus zwei Präparationen (IMR-32 Präp. 1 und IMR-32 Präp. 2) von in Kultur gezogenen IMR-32-Zellen. Tumor und Kulturzellen wurden auf identische Weise extrahiert. Je nach Kultur und Passage lassen sich aus Kulturzellen wesentlich weniger und sehr inkonstante Mengen an Rezeptoren gewinnen. Zur Ermittlung der unspezifischen Bindung wurden die Extrakte bei 4°C eine Stunde mit 1 mM unmarkiertem Epibatidin inkubiert. Für die Ermittlung der Gesamtbindung wurden die Extrakte bei 4°C mit den angegebenen Mengen 125 I-Epibatidin inkubiert und über Millipore Microcon Ultracel YM-10 Säulen aufgereinigt. B) Scatchard-Plot der spezifischen 125 I-Epibatidinbindung im Tumorextrakt. Autoimmune autonome Gangliopathie Autoimmune autonome Gangliopathien (AAG; autoimmune autonome Neuropathie, AAN; idiopathische autoimmune Neuropathie) sind subakut oder chronisch verlaufende autonome Neuropathien unbekannter Ätiologie. Die dysautonomen Funktionsstörungen können das gesamte autonome Nervensystem erfassen. Von der subakuten Form werden in der Regel zuvor gesunde Personen mittleren Lebensalters (Durchschnittsalter 52 Jahre) (58) betroffen (Verhältnis von Frauen zu Männer etwa 3:2), bei denen sich innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen ein schwerer panautonomer Defekt manifestiert (19). Der Krankheitsverlauf ist in der Regel monophasisch mit langsamer und unvollständiger spontaner Genesung. Innerhalb von wenigen Tagen bis wenigen Wochen kommt es bei 70 bis 80% der Patienten zu Störungen der sympathischen Funktionen mit orthostatischer Hypotonie und Anhidrose. Parasympathische Defekte manifestieren sich als reduzierte Sekretionsleistung von Tränen- und Speicheldrüsen (Xerophthalmie, Xerostomie), Störungen der Sexualfunktion (Impotenz), Blasenatonie mit Harnverhalten, Pupillotonie und eingeschränkter Herzfrequenzvariabilität. Gastrointestinale Motilitätsstörungen sind ebenfalls häufig (70 bis 80%) und führen zu verschiedenen Kombinationen von Anorexie, Gastroparese, vorzeitigem Sättigungsgefühl, postprandialen Abdominalschmerzen, Vomitus, Diarrhoen oder Obstipation, IIeus bis hin zur intestinalen Pseudoobstruktion. Mögliche krankheitsauslösende Faktoren werden in vorausgegangenen Viruserkrankungen, Impfungen oder chirurgischen Eingriffen vermutet. Spezifische Erreger ließen sich bisher nicht identifizieren. Bei cholinergischen Symptomen mit Pupillotonie und gastrointestinaler Dysmotilität im Verbund mit schwerer orthostatischer Hypotonie sollte an dieses Krankheitsbild gedacht werden (19, 55). Autoantikörper gegen die extrazelluläre N-terminale Domäne der α 3-Untereinheit ganglionärer nAChR lassen sich bei etwa der Hälfte der Patienten nachweisen (�Tab. 2). Die Serumspiegel der Antikörper liegen in der Regel über 0,5 nmol/L (Referenzbereich < 0,05 nmol/L) und können mehr als 40 nmol/L erreichen (44, 55). Sie sind signifikant mit dem Schweregrad der Hypotonie und der Ausdehnung der autonomen Symptome korreliert. Bei steigenden Antikörperspiegeln fallen die Valsalva- und Exspirations/Inspirationsquotienten deutlich ab (12, 13, 19, 46, 50). Nach einer Absenkung des Antikörperspiegels durch Plasmaaustausch auf unter 1,0 nmol/L wurde eine deutliche Besserung der autonomen Funktionen beobachtet (11, 37). Bei etwa der Hälfte der Patienten mit klinischen Symptomen einer subakuten Pandysautonomie lassen sich keine Antikörper gegen die α 3-Untereinheit der G-nAChR nachweisen. Sie sollen im Vergleich mit den seropositiven Patienten eine gering abweichende Symptomatik mit weniger ausgeprägten cholinergen Störungen (Pupillenmotorik, Sekretormotorik, gastrointestinale Dysmotilität, Blasenstörungen) bieten. Wegen des teils positiven Effektes immunmodulierender Therapien wird vermutet, dass ebenfalls Autoimmunprozesse ablaufen, möglicherweise mit Autoantikörpern gegen andere Rezeptorkomponenten oder andere an der Signalübertragung beteiligten Strukturen. Soweit in einigen Fällen (n = 9) untersucht, ließen sich bei seronegativen Patienten allerdings keine Antikörper gegen andere nAChR- Nervenheilkunde 11/2009 © Schattauer 2009
Untereinheiten (α 2β 4, α 5, α 7) nachweisen (55). Deutlich niedrigere Autoantikörperspiegel (0,1 bis 0,5 nmol/L) werden bei den chronisch progredienten und limitierten Verlaufsformen der AAG angetroffen, die sich als langdauernde orthostatische Hypotonien, idiopathische Anhidrose oder reine cholinerge Störungen mit isolierter gastrointestinaler Dysmotilität manifestieren können. Detaillierte Untersuchungen der autonomen Funktionen offenbaren dann meist doch ausgedehntere autonome Dysfunktionen. Allerdings finden sich bei chronisch progredienten Verläufen mit ausgedehnteren autonomen Funktionsausfällen, wie z. B. bei der Kombination von Sicca-Komplex, Pupillen- und Blasenstörungen und schweren gastrointestinalen Störungen, ebenfalls hohe Autoantikörperspiegel. Es besteht offenbar ein Zusammenhang zwischen einem Übergreifen der Symptome auf bisher nicht befallene Organe mit Verschlechterung der Funktionstests und einer ansteigenden Antikörperkonzentration. Anscheinend korreliert der Antikörperspiegel mehr mit der Ausdehnung des Organbefalls als mit dem zeitlichen Ablauf der Erkrankung. Dessen ungeachtet besteht jedoch bei hohen Antikörperkonzentrationen im Serum eine größere Tendenz zu der subakuten Verlaufsform (19, 36). Eine chronische und chronisch progrediente, limitierte AAG kann anfänglich so schleichend verlaufen, dass sie sich klinisch nicht von degenerativen autonomen Neuropathien unterscheidet (13, 19). Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind in solchen Fällen vor allem die reine autonome Insuffizienz (pure autonomic failure, PAF; Bradbury-Eggleston-Syndrom), einer Lewy-Körperchen-Erkrankung (α-Synucleinopathie) mit Verlust sympathischer noradrenerger Nerven und niederen Plasmakatecholaminen. Bei dieser degenerativen Neuropathie wurden vereinzelt (bisher drei Fälle beschrieben) ebenfalls Antikörper gegen G-nAChR in niedrigen Konzentrationen (bis 0,23 nmol/L) gefunden (36). Nach vorläufigen Untersuchungen lassen sich die beiden Krankheitsformen möglicherweise durch eine Analyse der Katecholaminmetabolite unterscheiden (14). Relativ häufig (14 bis 25%), aber stets nur in niedrigen Konzentrationen ließen sich Antikörper gegen G-nAChR bei Patienten mit posturalem Tachykardiesyndrom (POTS) nachweisen, einer der häufigsten Formen der orthostatischen Intoleranz (36, 41, 46). Es besteht daher die Möglichkeit, dass neben vielen anderen Ursachen auch Autoimmunprozesse diese Krankheit auslösen können. In Kasuistiken wurde die Assoziation von Antikörpern gegen die α 3-Untereinheit von G-nAChR bei chronischer idiopathischer Anhidrose (CIA), chronischer intestinaler Pseudoobstruktion (CIP), einem heterogenen Krankheitsbild mit multiplen Ursachen sowie bei distaler small fiber Neuropathie (DSFN) erwähnt (31, 36, 46, 58). Ob den dabei in geringer Konzentration vorkommenden Antikörpern eine pathogene Rolle zukommt, ist fraglich. Möglicherweise stellen sie einen Hinweis auf weitere noch unbekannte Autoimmunprozesse von größerer pathogenetischer Relevanz dar. Unter 24 Patienten mit einem als autoimmune gastrointestinale Dysmotilität bezeichneten Syndrom, die aufgrund der positiven Serologie (Antikörper gegen Kalziumkanäle, gegen muskuläre und ganglionäre Azetylcholinrezeptoren) aus einer unbekannten Anzahl von Fällen mit gastrointestinaler Dysmotilität ausgewählt wurden, fanden sich elf mit Antikörpern gegen G-nAChR. Fünf dieser Patienten hatten möglicherweise ein paraneoplastisches Syndrom (�Tab. 2) (8). Akute, subakute und chronische Dysautonomien können bei Kollagenosen wie systemischem Lupus erythematodes, Mischkollagenose, Sklerodermie und vor allem beim Sjögren-Syndrom auftreten (1, 4, 15, 17, 22, 40, 63). Von zwei Patienten, die eine chronisch-progressive Dysautonomie im Verlaufe eines Sjögren-Syndroms entwickelten, bildete einer Antikörper gegen G-nAChR in niedriger Konzentration (21). Nur dieser seropositive Patient sprach auf eine immunmodulierende Therapie an. Die symptomatische Behandlung der AAG besteht in Blutdruckunterstützung, Aktivierung der Darmmotilität, Salz- und Flüssigkeitssubstitution, Gabe von Mineralokortikoiden und Azetylcholinesteraseinhibitoren wie Pyridostigmin. Die bisherigen Erfahrungen mit immunmodulierenden Therapien beschränken sich auf Einzelfälle, kontrollierte Studien liegen nicht vor. Diese bisherigen therapeutischen Aktivitäten umfassen IVIG- Applikationen, Plasmaaustausch und Immunsuppressiva wie Kortikosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamide. Mykopheno- H.-P. Seelig: Autoantikörper lat-Mofetyl und Rituximab waren bei einigen Patienten effektiv (10, 11, 18, 20, 32, 37, 57). Paraneoplastische Dysautonomien Die gleichen klinischen Symptome wie bei der subakuten AAG können bei paraneoplastischen autonomen Neuropathien auftreten wie z. B. bei anti-HuD- oder anti-CRMP5- positiven Patienten mit meist kleinzelligen Lungenkarzinomen (46, 53). Diese zeigen zwar meist das Bild einer subakuten sensorischen Neuropathie, bei 10 bis 30% der Patienten bestehen aber subakute autonome Neuropathien, die bei 4 bis 9% der Fälle das Leitsymptom darstellen (6, 7, 16, 23, 26). Bei bis zu 20% dieser Patienten finden sich Antikörper gegen G-nAChR, die verhältnismäßig hohe Serumkonzentrationen (bis 20 nmol/L) erreichen können. Antikörper gegen G-nAChR wurden in seltenen Fällen auch bei paraneoplastischen Syndromen beobachtet, die mit Antikörpern gegen Purkinjezell-Antigen-2 (PCA-2) oder gegen Collapsin response mediator Protein 5 (CRMP-5) assoziiert waren (45, 46, 66). Paraneoplastische Dysautonomien können sich als subakute Form (typisch), limitierte Form (z. B. paraneoplastische enterale Neuropathie) oder zusammen mit somatischen Neuropathien und zentralnervösen Störungen (z. B. sensorische Neuropathie, Hirnstammenzephalitis, Lambert-Eaton- Syndrom, Morvan-Syndrom) manifestieren. Antikörper gegen ganglionäre nAChR werden gelegentlich bei Patienten beobachtet, die an einer mit Lungenkarzinom oder Thymom assoziierten Paraneoplasie leiden (�Tab. 2). Man sollte differenzialdiagnostisch eine paraneoplastische Neuropathie erwägen, wenn sich zu den autonomen noch somatische Neuropathien und zentralnervöse Störungen gesellen (z. B. eine Limbusenzephalitis). Klarheit herrscht dann, wenn ein Karzinom diagnostiziert werden kann. Immunpathologie Gemäß den von Witebsky aufgestellten Kriterien erfüllt die AAG die Kriterien einer Autoimmunerkrankung (35, 62). Das Antigen ist bekannt, bei den Patienten lassen sich Anti- © Schattauer 2009 Nervenheilkunde 11/2009 805
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804 H.-P. <strong>Seelig</strong>: Autoantikörper<br />
Abb. 2 A) Sättigungskurve der spezifischen Bindung von 125 I-Epibatidin an ganglionäre nikotinische<br />
Azetylcholinrezeptoren, die aus solide gewachsenen Tumoren von IMR-32-Zellen in athymischen Mäusen<br />
isoliert wurden (Tumorextrakt), sowie aus zwei Präparationen (IMR-32 Präp. 1 und IMR-32 Präp. 2)<br />
von in Kultur gezogenen IMR-32-Zellen. Tumor und Kulturzellen wurden auf identische Weise extrahiert.<br />
Je nach Kultur und Passage lassen sich aus Kulturzellen wesentlich weniger und sehr inkonstante Mengen<br />
an Rezeptoren gewinnen. Zur Ermittlung der unspezifischen Bindung wurden die Extrakte bei 4°C<br />
eine Stunde mit 1 mM unmarkiertem Epibatidin inkubiert. Für die Ermittlung der Gesamtbindung wurden<br />
die Extrakte bei 4°C mit den angegebenen Mengen 125 I-Epibatidin inkubiert und über Millipore Microcon<br />
Ultracel YM-10 Säulen aufgereinigt. B) Scatchard-Plot der spezifischen 125 I-Epibatidinbindung<br />
im Tumorextrakt.<br />
Autoimmune autonome<br />
Gangliopathie<br />
Autoimmune autonome Gangliopathien<br />
(AAG; autoimmune autonome Neuropathie,<br />
AAN; idiopathische autoimmune Neuropathie)<br />
sind subakut oder chronisch verlaufende<br />
autonome Neuropathien unbekannter<br />
Ätiologie. Die dysautonomen Funktionsstörungen<br />
können das gesamte autonome Nervensystem<br />
erfassen. Von der subakuten Form<br />
werden in der Regel zuvor gesunde Personen<br />
mittleren Lebensalters (Durchschnittsalter 52<br />
Jahre) (58) betroffen (Verhältnis von Frauen<br />
zu Männer etwa 3:2), bei denen sich innerhalb<br />
von wenigen Tagen bis Wochen ein<br />
schwerer panautonomer Defekt manifestiert<br />
(19). Der Krankheitsverlauf ist in der Regel<br />
monophasisch mit langsamer und unvollständiger<br />
spontaner Genesung.<br />
Innerhalb von wenigen Tagen bis wenigen<br />
Wochen kommt es bei 70 bis 80% der Patienten<br />
zu Störungen der sympathischen Funktionen<br />
mit orthostatischer Hypotonie und<br />
Anhidrose. Parasympathische Defekte manifestieren<br />
sich als reduzierte Sekretionsleistung<br />
von Tränen- und Speicheldrüsen (Xerophthalmie,<br />
Xerostomie), Störungen der Sexualfunktion<br />
(Impotenz), Blasenatonie mit<br />
Harnverhalten, Pupillotonie und eingeschränkter<br />
Herzfrequenzvariabilität. Gastrointestinale<br />
Motilitätsstörungen sind ebenfalls<br />
häufig (70 bis 80%) und führen zu verschiedenen<br />
Kombinationen von Anorexie,<br />
Gastroparese, vorzeitigem Sättigungsgefühl,<br />
postprandialen Abdominalschmerzen, Vomitus,<br />
Diarrhoen oder Obstipation, IIeus bis hin<br />
zur intestinalen Pseudoobstruktion. Mögliche<br />
krankheitsauslösende Faktoren werden<br />
in vorausgegangenen Viruserkrankungen,<br />
Impfungen oder chirurgischen Eingriffen<br />
vermutet. Spezifische Erreger ließen sich bisher<br />
nicht identifizieren. Bei cholinergischen<br />
Symptomen mit Pupillotonie und gastrointestinaler<br />
Dysmotilität im Verbund mit<br />
schwerer orthostatischer Hypotonie sollte an<br />
dieses Krankheitsbild gedacht werden (19,<br />
55).<br />
Autoantikörper gegen die extrazelluläre<br />
N-terminale Domäne der α 3-Untereinheit<br />
ganglionärer nAChR lassen sich bei etwa der<br />
Hälfte der Patienten nachweisen (�Tab. 2).<br />
Die Serumspiegel der Antikörper liegen in<br />
der Regel über 0,5 nmol/L (Referenzbereich<br />
< 0,05 nmol/L) und können mehr als 40<br />
nmol/L erreichen (44, 55). Sie sind signifikant<br />
mit dem Schweregrad der Hypotonie und der<br />
Ausdehnung der autonomen Symptome korreliert.<br />
Bei steigenden Antikörperspiegeln fallen<br />
die Valsalva- und Exspirations/Inspirationsquotienten<br />
deutlich ab (12, 13, 19, 46, 50).<br />
Nach einer Absenkung des Antikörperspiegels<br />
durch Plasmaaustausch auf unter 1,0<br />
nmol/L wurde eine deutliche Besserung der<br />
autonomen Funktionen beobachtet (11, 37).<br />
Bei etwa der Hälfte der Patienten mit klinischen<br />
Symptomen einer subakuten Pandysautonomie<br />
lassen sich keine Antikörper<br />
gegen die α 3-Untereinheit der G-nAChR<br />
nachweisen. Sie sollen im Vergleich mit den<br />
seropositiven Patienten eine gering abweichende<br />
Symptomatik mit weniger ausgeprägten<br />
cholinergen Störungen (Pupillenmotorik,<br />
Sekretormotorik, gastrointestinale Dysmotilität,<br />
Blasenstörungen) bieten. Wegen<br />
des teils positiven Effektes immunmodulierender<br />
Therapien wird vermutet, dass ebenfalls<br />
Autoimmunprozesse ablaufen, möglicherweise<br />
mit Autoantikörpern gegen andere<br />
Rezeptorkomponenten oder andere an der<br />
Signalübertragung beteiligten Strukturen.<br />
Soweit in einigen Fällen (n = 9) untersucht,<br />
ließen sich bei seronegativen Patienten allerdings<br />
keine Antikörper gegen andere nAChR-<br />
Nervenheilkunde 11/2009 © Schattauer 2009
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