Seelig HP - AutoantikÃ¶rper

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802 H.-P. <strong>Seelig</strong>: Autoantikörper Tab. 1 Übersicht der sympathischen, parasympathischen (cholinergen) und enteralen Störungen bei Dysautonomien Sympathikus Parasympatikus Enterale Nerven Orthostatische Hypotonie Anhidrose Sicca-Syndrom ● Xeropthalmie ● Xerostomie sexuelle Dysfunktionen ● Impotenz Blasenatonie ● Harnverhalten Pupillotonie fixierte Herzrate agnostische Differenzierung zwischen autoimmunen und degenerativen autonomen Störungen, was aus therapeutischen Gründen von Bedeutung sein kann. Ganglionäre Azetylcholinrezeptoren Im peripheren autonomen Nervensystem sind an der Erregungsleitung vom Vorderhorn des Rückenmarks zu den Endorganen zwei Neuronen beteiligt, deren Schaltstelle in den peripheren sympathischen und parasympathischen Ganglien liegt (�Abb. 1). Das ganglionäre Neuron kann Impulse von mehreren präganglionären Fasern erhalten (Konvergenz), das präganglionäre Neuron Impulse auf mehrere ganglionäre Neuronen weiterleiten (Divergenz). Die schnelle synaptische Dys-/Hypomotilität ● Anorexie ● vorzeitiges Sättigungsgefühl ● postprandialer Abdominalschmerz ● Diarrhöen/Erbrechen ● Obstipation ● Gastroparese intestinale Pseudoobstruktion Transmission der Erregung von den präganglionären auf die (post)ganglionären Neuronen erfolgt durch Azetylcholin (ACh) in ganglionären nikotinischen Azetylcholinrezeptoren. Die parasympathische Erregung wird durch ACh in muskarinischen Azetylcholinrezeptoren (mAChR) auf die Endorgane weitergeleitet, die sympathische, mit Ausnahme der Schweißdrüsen, durch Noradrenalin in α- oder β-adrenergen Rezeptoren. Neuronale und G-nAChR sind analog zu den muskulären nAChR der motorischen Endplatte aus je fünf Proteinuntereinheiten (α- und β-Untereinheiten) aufgebaut, die um einen zentralen Ionenkanal angeordnet sind (43). Im zentralen und peripheren Nervensystem wurden acht α- (α 2-7; α 9,10) und drei β-Untereinheiten (β 2-4) identifiziert, die multiple homo- und heteromere nAChR mit unterschiedlichen pharmakologischen und Abb. 1 Prä- und postganglionäre Neuronen des Parasympathikus und Sympathikus. Die Signalübertragung von prä- auf postganglionäre Neuronen wird durch Azetylcholin an ionotropen, nikotinischen Azetylcholinrezeptoren (nAChR) in den peripheren autonomen Ganglien vermittelt. Die parasympathische Signalübertragung an den Endorganen geschieht durch Azetylcholin an metabotropen, muskarinischen Azetylcholinrezeptoren (mAChR), die sympathische durch Noradrenalin an α- und β-adrenergen Rezeptoren (α-AR, β-AR) mit Ausnahme der Schweißdrüsen. funktionellen Eigenschaften bilden. Die ganglionären Neuronen exprimieren α 3-, α-, α 5-, α 7-, β 2- und β 4-Untereinheiten (25), die monomere α 7-Typ oder heteromere α 3-Typ Rezeptoren formen. Rezeptoren vom α 3-Typ können außer α 3- auch α 5-, β 2- und/oder β 4-Untereinheiten enthalten. Die ganglionären α 3-Typ-Rezeptoren der Mammalia sind vorwiegend aus zwei α 3- und drei β 4-Untereinheiten (α 3β 4) aufgebaut (39). Die α 3-Untereinheiten besitzen eine hohe Affinität gegenüber Epibatidin, einem aus den Hautdrüsen des Pfeilgiftfrosches Epipedobates tricolor stammenden Alkaloid (28, 30). Transgene Mäuse mit Null-Mutanten des α 3-Gens bilden keine ganglionären Azetylcholinrezeptoren. Sie entwickeln ausgeprägte autonome Defizite (gastrointestinale Dysmotilität, Harnblasendistension, Ausfall der Pupillenlichtreflexe), ein Hinweis auf die Notwendigkeit der α 3-Untereinheit für die ganglionäre Neurotransmission (64). Bei Kindern mit dem Megazystis-Mikrokolon intestinalem hypoperistaltischem Syndrom ist die Expression der α 3-Untereinheiten nAChR in den Ganglienzellen, der Muskulatur und den Epithelien der von den Läsionen betroffenen Organe (Intestinum, Ureter) unterdrückt (34). Autoantikörper gegen ganglionäre nikotinische Azetylcholinrezeptoren Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne der α 3-Untereinheit von G-nAChR wurden erstmals bei Patienten mit subakuten autonomen Neuropathien nachgewiesen (44, 45, 48, 55). Als Antigen dienen mit 125 I-markierte α 3β 4-Rezeptoren aus Membranen von Neuroblastomzellen (IMR-32-Zellen), die in athymischen Mäusen (nude mouse) als solide Tumoren vermehrt wurden. Methodisch ähnliche Untersuchungen wurden mit 3 H-Epibatidin markierten Rezeptoren aus SY5Y-Neuroblastomzellen beschrieben (3). IMR-32-Zellen (42) exprimieren α 3-, α 5-, α 7-, β 2- und β 4-Rezeptoruntereinheiten und bilden hauptsächlich funktionell aktive α 3β 4-Typ nAChR (9, 29, 30). Da aus Zellkulturen nur geringe und inkonstante Mengen an Rezeptoren erhalten werden (< 100 fmol Rezeptor/mg Protein), werden solide Tumo- Nervenheilkunde 11/2009 © Schattauer 2009
en von IMR-32-Zellen zur Isolierung der Rezeptoren bevorzugt (�Abb. 2). Nach der Inkubation des Patientenserums mit den radioaktiv markierten Rezeptoren werden die am Rezeptor gebundenen Antikörper mit einem zweiten gegen humanes Immunglobulin gerichteten Antikörper präzipitiert. Die Antikörperkonzentration im Serum wird in nmol/L präzipitierte 125 I-Epibatiden-Bindungsstellen angegeben. Der Referenzbereich von Gesunden liegt bei < 0,05 nmol/L. Das Radioimmunopräzipitationsassay erkennt in dieser Standardkonfiguration bindende Antikörper, das heißt, solche Antikörper, die mit Rezeptorbereichen außerhalb der Ligandenbindungsstelle reagieren. Zum Nachweis blockierender Antikörper kann das Assay auf einfache Weise (Vorinkubation der Rezeptoren mit Patientenserum zur Blockierung der Ligandenbindungsstellen) modifiziert werden (46). Blockierende Antikörper reagieren direkt an oder in unmittelbarer Nähe der Azetylcholinbindungsstelle, verhindern durch einen allosterischen Effekt die Bindung des Liganden und inhibieren dadurch die Signalübertragung. Bindende Antikörper verhindern zwar nicht die Bindung des Liganden, schädigen die Rezeptoren aber z. B. durch komplementvermittelte Lyse oder Rezeptormodulierung. Alle untersuchten Patienten mit blockierenden Antikörpern (etwa 25% der Untersuchten) besaßen auch bindende Antikörper (46). Wegen der strukturellen und funktionellen Homologien der Untereinheiten muskulärer und neuronaler (ganglionärer) nAChR und wegen der Möglichkeit des „Epitope- Spreading“ bei der Autoimmunantwort muss mit Kreuzreaktionen zwischen ganglionären und muskulären Rezeptoren gerechnet werden. Mit α 3-Untereinheiten immunisierte Kaninchen bilden nicht nur Antikörper gegen α 3-, sondern auch gegen α 7- und β 2-Untereinheiten neuronaler Rezeptoren sowie kreuzreagierende Antikörper gegen muskuläre nAChR (24, 55). Bei Ratten erzeugte monoklonale Antikörper gegen muskuläre nAChR reagieren auch mit den α 3-Untereinheiten humaner G-nAChR, nicht aber mit eigenen α 3-Untereinheiten (59). Offensichtlich sind solche Kreuzreaktionen beim Menschen jedoch von untergeordneter Bedeutung, denn Patienten mit autonomen Neuropathien zeigen in der Regel keine myasthenischen Symptome und Myastheniepatienten keine autonomen Dysfunktionen. Nur bei 3% der Myastheniepatienten (ohne Thymome, positiv für Antikörper gegen muskuläre nAChR) wurden Antikörper gegen G-nAChR in niedrigen Konzentrationen gefunden (0,12 bis 0,24 nmol/L). Gleich häufig (3%) fanden sich bei anti-α 3-positiven Dysautonomiepatienten Antikörper gegen muskuläre nAChR in ebenfalls sehr niedrigen Konzentrationen (55). Die Serumspiegel der jeweiligen krankheitsspezifischen Antikörper lagen bei diesen und ähnlichen Untersuchungen anderer Autoren stets um ein Vielfaches höher (3, 33, 44). Die Koinzidenz von anti-α 3 und Antikörpern gegen andere Untereinheiten der G-nAChR wurde bisher bei 23 Patienten sys- H.-P. <strong>Seelig</strong>: Autoantikörper Tab. 2 Prävalenzen (%) und Konzentrationen (nmol/L) von Autoantikörpern gegen die α 3-Untereinheit ganglionärer nikotinischer Azetylcholinrezeptoren; *1 Genaue Prävalenz nicht bekannt, weil nur sechs Patienten untersucht wurden. *2 Neben anti-α3-AChR fanden sich anti-α2β4- (13%) und antiα7-nAChR (22%) in sehr niedrigen Konzentrationen. Im Verlauf einer anti-3α-seropositiven AAG traten zusammen mit der Manifestation einer Enzephalopathie anti-α4- und anti-α7-nAChR auf. Antiα7-nAChR wurden in zwei Fällen bei Rasmussen-Enzephalitis gefunden. *3 8% in Assoziation mit Myasthenia gravis, 19% mit sonstigen neurologischen Erkrankungen, 8% nicht assoziiert mit neurologischen Erkrankungen. Krankheitsbilder (Literatur) nmol/L % Subakute AAG (44, 45, 56, 58) *2 0,5 bis 41,0 50 (72) Paraneoplastische AAG (45) 0,2 bis 20,0 10 bis 20 Chronische AAG (19) 0,2 bis 1,0 30 bis 40 Posturales Tachykardie-Syndrom (POTS) (41, 45) 0,07 bis 0,28 16,6 (25) Reine autonome Insuffizienz (19) 0,25 50 Idiopathische gastrointestinale Dysmotilität (58) < 0,5 5 bis 10 Autoimmune gastrointestinale Dysmotilität (8) < 0,4 Chronische idiopathische intestinale Pseudoobstruktion, CIIP (31, 36) 0,18 Kasuistik Distale small fiber Neuropathie (36) 0,05 Kasuistik Chronische idiopathische Anhidrose (36) 0,03 Kasuistik Sjögren-Syndrom (21) 0,3 Kasuistik Lambert-Eaton-Syndrom (45, 53) 0,06 bis 0,4 5 bis 10 Myasthenia gravis (ohne Thymom) (56) < 0,25 3 Thymom, Thymuskarzinom (53) < 0,24 10 Paraneoplasien (mit SCLC) (53, 58) Neuromyotonie (Isaacs-Syndrom) (44, 50) 0,06 bis 2,0 Diabetische autoimmune Neuropathie (45, 58) SLE mit Sicca-Symptomatik (5) 0,05 bis 1,0 Zöliakie (5) Gesunde Personen < 0,05 *3 3 bis 5 50 *1 < 10 Kasuistik (n = 2) 0 0 tematisch untersucht. Bei 13% der Patienten fanden sich zusätzlich Antikörper gegen α 2β 4-Rezeptoren und bei 22% solche gegen α 7-Rezeptoren in sehr niedrigen Konzentrationen (55). Bei einem Patienten, der im Verlauf einer seropositiven autoimmunen autonomen Gangliopathie eine Enzephalopathie entwickelte, traten später Antikörper gegen α 7-Untereinheiten auf (2). Unabhängig von autonomen Störungen wurden Antikörper gegen α 7-Untereinheiten vereinzelt bei Rasmussen-Enzephalitis,Lambert-Eaton-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom und chronischer entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie nachgewiesen (3, 61). © Schattauer 2009 Nervenheilkunde 11/2009 803
Seite 1: Fortbildung Autoantikörper gegen g
Seite 5 und 6: Untereinheiten (α 2β 4, α 5, α
Seite 7: 40. Sorajja P et al. Autonomic fail

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