Seelig HP - Autoantikörper

Fortbildung
Autoantikörper gegen ganglionäre
Azetylcholinrezeptoren
und autoimmune autonome
Gangliopathie
H.-P. Seelig
Medizinisches Versorgungszentrum, Karlsruhe
Schlüsselwörter
Autoimmunität, Gangliopathie, autonome
Neuropathie, Dysautonomie, Azetylcholinrezeptorantikörper
Zusammenfassung
Nikotinische Azetylcholinrezeptoren sind ligandengesteuerte
Kationenkanäle, die in allen
Bereichen des Nervensystems vorkommen.
Autoantikörper gegen die α 3-Untereinheit
ganglionärer nikotinischer Azetylcholinrezeptoren
(nAChR) werden bei etwa 50% der
Patienten mit autoimmuner autonomer Gangliopathie
(AAG) angetroffen. Die Autoantikörper
sind wie bei der Myasthenia gravis die
eigentlichen Verursacher der autonomen Störungen.
Ihre Konzentration im Blut korreliert
mit dem Schweregrad der autonomen Symptome,
eine Reduktion der Antikörperkonzentration
durch Plasmaaustausch oder Immunsuppressiva
führt zu einer deutlichen Besserung
der klinischen Symptome. Die AAG erfüllt
die Kriterien einer echten Autoimmunerkrankung.
Sie kann durch aktive und passive
Immunisierung im Tiermodell imitiert werden.
Die menschlichen und bei Tieren induzierten
Antikörper hemmen dosisabhängig die Signalübertragung
ganglionärer nAChR in rezeptortragenden
Kulturzellen. Unklar ist noch,
welche Faktoren die unterschiedliche Ausprägung
der autonomen Symptome beeinflussen
und ob eine unterschiedliche Feinspezifität
der Autoantikörper oder zusätzliche Autoantikörper
gegen weitere Untereinheiten der ganglionären
nAChR für das Erscheinungsbild der
Erkrankungen von Bedeutung sind.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Hans-Peter Seelig
Medizinisches Versorgungszentrum Labor Prof. Seelig
Kriegsstraße 99, 76133 Karlsruhe
Tel. 0721/85000-152, Fax -115
labseelig@laborseelig.de
Keywords
Autoimmunity, gangliopathy, autonomous
neuropathy, dysautonomia, acetylcholine
receptor antibody
Summary
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) are
ligand-gated cation channels that are present
throughout the nervous system. Antibodies
against the α 3-subunit of ganglionic nicotinic
acetylcholine receptors are found in about
50% of patients suffering from an autoimmune
autonomic gangliopathy (AAG). The
serum levels of AChR-binding antibodies correlate
with the severity of autonomic failure
and a reduction of antibodies in the serum by
means of plasma exchange or immunosuppression
is followed by improvement in autonomic
function. An animal model of the disease
can be induced by active immunization
of rabbits with ganglionic AChR and by passive
administration of rabbit and human antibodies
into mice. The antibodies inhibit in a
dose-dependent manner the signal transfer of
ganglionic AChR in neuroblastoma cells. It is
unclear, which factors regulate the expression
of different autonomic symptoms of the disease
in patients and if other unknown antibodies
against ganglionic receptors or antibodies
against other structures engaged in
autonomic signal transduction are also involved
in different subgroups of the disease.
Autoantibodies against ganglionic acetylcholine
receptors and autoimmune autonomic gangliopathy
Nervenheilkunde 2009; 28: 801–807
Eingegangen am: 18. Mai 2009;
angenommen am: 20. Mai 2009
© Schattauer 2009
Periphere autonome Neuropathien entstehen
durch genetisch bedingte Störungen (hereditäre
sensorische autonome Neuropathien,
HSNA 1-5, Riley-Day-Syndrom, HSNA 3) und
bei toxischen, metabolischen, entzündlichen
(z. B. Kollagenosen) oder infektiösen (z. B.
HIV) Grunderkrankungen, unter denen der
Diabetes mellitus in westlichen Ländern die
Spitzenposition einnimmt. Klinisch manifestieren
sie sich als kardiovaskuläre, gastrointestinale,
urogenitale, sudo-, sekreto- und pupillomotorische
Funktionsstörungen in unterschiedlicher
Kombination, Ausprägung
und Progression, je nach der Beteiligung
sympathischer, parasympathischer oder enteraler
Neuronen (�Tab. 1). Sie sind oft mit
somatisch neurologischen Symptomen vergesellschaftet,
können aber als solitäre autonome
Neuropathien auftreten. Eine solche
Pandysautonomie mit subakutem Beginn,
monophasischem Verlauf und weitgehender
Rückbildung der Symptome wurde erstmals
1969 (65) beschrieben und als autonomes
Analogon des Guillain-Barré-Syndroms interpretiert.
Ebenso vielfältig wie die Phänomenologie
sind die Pathomechanismen autonomer
Neuropathien. Bei einigen Formen scheint
der Krankheitsprozess von Autoimmunphänomenen
bestimmt zu werden, die entweder
im Rahmen systemischer Autoimmunerkrankungen
(z. B. Sjögren-Syndrom), oder
organspezifischer, gegen periphere Neuronen
gerichteter Autoimmunreaktionen (z. B.
Guillain-Barré-, Lambert-Eaton-, Isaacs-
Syndrom) oder paraneoplastischer Neuropathien
auftreten. Durch die Entdeckung der
Autoantikörper gegen ganglionäre nikotinische
Azetylcholinrezeptoren (G-nAChR)
hat sich die Autoimmunpathogenese bestimmter
autonomer Neuropathien bestätigt.
Der Nachweis solcher Autoantikörper im Serum
dysautonomer Patienten erlaubt die di-
Nervenheilkunde 11/2009
801

802
H.-P. Seelig: Autoantikörper
Tab. 1 Übersicht der sympathischen, parasympathischen (cholinergen) und enteralen Störungen bei
Dysautonomien
Sympathikus Parasympatikus Enterale Nerven
Orthostatische
Hypotonie
Anhidrose
Sicca-Syndrom
● Xeropthalmie
● Xerostomie
sexuelle Dysfunktionen
● Impotenz
Blasenatonie
● Harnverhalten
Pupillotonie
fixierte Herzrate
agnostische Differenzierung zwischen autoimmunen
und degenerativen autonomen
Störungen, was aus therapeutischen Gründen
von Bedeutung sein kann.
Ganglionäre Azetylcholinrezeptoren
Im peripheren autonomen Nervensystem
sind an der Erregungsleitung vom Vorderhorn
des Rückenmarks zu den Endorganen
zwei Neuronen beteiligt, deren Schaltstelle in
den peripheren sympathischen und parasympathischen
Ganglien liegt (�Abb. 1). Das
ganglionäre Neuron kann Impulse von mehreren
präganglionären Fasern erhalten (Konvergenz),
das präganglionäre Neuron Impulse
auf mehrere ganglionäre Neuronen weiterleiten
(Divergenz). Die schnelle synaptische
Dys-/Hypomotilität
● Anorexie
● vorzeitiges Sättigungsgefühl
● postprandialer Abdominalschmerz
● Diarrhöen/Erbrechen
● Obstipation
● Gastroparese
intestinale Pseudoobstruktion
Transmission der Erregung von den präganglionären
auf die (post)ganglionären Neuronen
erfolgt durch Azetylcholin (ACh) in ganglionären
nikotinischen Azetylcholinrezeptoren.
Die parasympathische Erregung wird
durch ACh in muskarinischen Azetylcholinrezeptoren
(mAChR) auf die Endorgane weitergeleitet,
die sympathische, mit Ausnahme
der Schweißdrüsen, durch Noradrenalin in
α- oder β-adrenergen Rezeptoren.
Neuronale und G-nAChR sind analog zu
den muskulären nAChR der motorischen
Endplatte aus je fünf Proteinuntereinheiten
(α- und β-Untereinheiten) aufgebaut, die um
einen zentralen Ionenkanal angeordnet sind
(43). Im zentralen und peripheren Nervensystem
wurden acht α- (α 2-7; α 9,10) und drei
β-Untereinheiten (β 2-4) identifiziert, die multiple
homo- und heteromere nAChR mit unterschiedlichen
pharmakologischen und
Abb. 1 Prä- und postganglionäre Neuronen des Parasympathikus und Sympathikus. Die Signalübertragung
von prä- auf postganglionäre Neuronen wird durch Azetylcholin an ionotropen, nikotinischen
Azetylcholinrezeptoren (nAChR) in den peripheren autonomen Ganglien vermittelt. Die parasympathische
Signalübertragung an den Endorganen geschieht durch Azetylcholin an metabotropen, muskarinischen
Azetylcholinrezeptoren (mAChR), die sympathische durch Noradrenalin an α- und β-adrenergen
Rezeptoren (α-AR, β-AR) mit Ausnahme der Schweißdrüsen.
funktionellen Eigenschaften bilden. Die ganglionären
Neuronen exprimieren α 3-, α-, α 5-,
α 7-, β 2- und β 4-Untereinheiten (25), die monomere
α 7-Typ oder heteromere α 3-Typ Rezeptoren
formen. Rezeptoren vom α 3-Typ
können außer α 3- auch α 5-, β 2- und/oder
β 4-Untereinheiten enthalten. Die ganglionären
α 3-Typ-Rezeptoren der Mammalia sind
vorwiegend aus zwei α 3- und drei β 4-Untereinheiten
(α 3β 4) aufgebaut (39). Die α 3-Untereinheiten
besitzen eine hohe Affinität gegenüber
Epibatidin, einem aus den Hautdrüsen
des Pfeilgiftfrosches Epipedobates tricolor
stammenden Alkaloid (28, 30).
Transgene Mäuse mit Null-Mutanten des
α 3-Gens bilden keine ganglionären Azetylcholinrezeptoren.
Sie entwickeln ausgeprägte
autonome Defizite (gastrointestinale Dysmotilität,
Harnblasendistension, Ausfall der
Pupillenlichtreflexe), ein Hinweis auf die
Notwendigkeit der α 3-Untereinheit für die
ganglionäre Neurotransmission (64). Bei
Kindern mit dem Megazystis-Mikrokolon intestinalem
hypoperistaltischem Syndrom ist
die Expression der α 3-Untereinheiten nAChR
in den Ganglienzellen, der Muskulatur und
den Epithelien der von den Läsionen betroffenen
Organe (Intestinum, Ureter) unterdrückt
(34).
Autoantikörper gegen
ganglionäre nikotinische
Azetylcholinrezeptoren
Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne
der α 3-Untereinheit von G-nAChR wurden
erstmals bei Patienten mit subakuten autonomen
Neuropathien nachgewiesen (44, 45, 48,
55). Als Antigen dienen mit 125 I-markierte
α 3β 4-Rezeptoren aus Membranen von Neuroblastomzellen
(IMR-32-Zellen), die in
athymischen Mäusen (nude mouse) als solide
Tumoren vermehrt wurden. Methodisch
ähnliche Untersuchungen wurden mit
3 H-Epibatidin markierten Rezeptoren aus
SY5Y-Neuroblastomzellen beschrieben (3).
IMR-32-Zellen (42) exprimieren α 3-, α 5-,
α 7-, β 2- und β 4-Rezeptoruntereinheiten und
bilden hauptsächlich funktionell aktive
α 3β 4-Typ nAChR (9, 29, 30). Da aus Zellkulturen
nur geringe und inkonstante Mengen
an Rezeptoren erhalten werden (< 100 fmol
Rezeptor/mg Protein), werden solide Tumo-
Nervenheilkunde 11/2009 © Schattauer 2009

en von IMR-32-Zellen zur Isolierung der Rezeptoren
bevorzugt (�Abb. 2). Nach der Inkubation
des Patientenserums mit den radioaktiv
markierten Rezeptoren werden die am
Rezeptor gebundenen Antikörper mit einem
zweiten gegen humanes Immunglobulin gerichteten
Antikörper präzipitiert. Die Antikörperkonzentration
im Serum wird in
nmol/L präzipitierte 125 I-Epibatiden-Bindungsstellen
angegeben. Der Referenzbereich
von Gesunden liegt bei < 0,05 nmol/L.
Das Radioimmunopräzipitationsassay erkennt
in dieser Standardkonfiguration bindende
Antikörper, das heißt, solche Antikörper,
die mit Rezeptorbereichen außerhalb der
Ligandenbindungsstelle reagieren. Zum
Nachweis blockierender Antikörper kann das
Assay auf einfache Weise (Vorinkubation der
Rezeptoren mit Patientenserum zur Blockierung
der Ligandenbindungsstellen) modifiziert
werden (46). Blockierende Antikörper
reagieren direkt an oder in unmittelbarer Nähe
der Azetylcholinbindungsstelle, verhindern
durch einen allosterischen Effekt die
Bindung des Liganden und inhibieren dadurch
die Signalübertragung. Bindende Antikörper
verhindern zwar nicht die Bindung
des Liganden, schädigen die Rezeptoren aber
z. B. durch komplementvermittelte Lyse oder
Rezeptormodulierung. Alle untersuchten Patienten
mit blockierenden Antikörpern (etwa
25% der Untersuchten) besaßen auch bindende
Antikörper (46).
Wegen der strukturellen und funktionellen
Homologien der Untereinheiten muskulärer
und neuronaler (ganglionärer) nAChR
und wegen der Möglichkeit des „Epitope-
Spreading“ bei der Autoimmunantwort muss
mit Kreuzreaktionen zwischen ganglionären
und muskulären Rezeptoren gerechnet werden.
Mit α 3-Untereinheiten immunisierte
Kaninchen bilden nicht nur Antikörper gegen
α 3-, sondern auch gegen α 7- und β 2-Untereinheiten
neuronaler Rezeptoren sowie
kreuzreagierende Antikörper gegen muskuläre
nAChR (24, 55). Bei Ratten erzeugte monoklonale
Antikörper gegen muskuläre
nAChR reagieren auch mit den α 3-Untereinheiten
humaner G-nAChR, nicht aber mit eigenen
α 3-Untereinheiten (59). Offensichtlich
sind solche Kreuzreaktionen beim Menschen
jedoch von untergeordneter Bedeutung,
denn Patienten mit autonomen Neuropathien
zeigen in der Regel keine myasthenischen
Symptome und Myastheniepatienten
keine autonomen Dysfunktionen. Nur bei
3% der Myastheniepatienten (ohne Thymome,
positiv für Antikörper gegen muskuläre
nAChR) wurden Antikörper gegen G-nAChR
in niedrigen Konzentrationen gefunden (0,12
bis 0,24 nmol/L). Gleich häufig (3%) fanden
sich bei anti-α 3-positiven Dysautonomiepatienten
Antikörper gegen muskuläre nAChR
in ebenfalls sehr niedrigen Konzentrationen
(55). Die Serumspiegel der jeweiligen krankheitsspezifischen
Antikörper lagen bei diesen
und ähnlichen Untersuchungen anderer Autoren
stets um ein Vielfaches höher (3, 33, 44).
Die Koinzidenz von anti-α 3 und Antikörpern
gegen andere Untereinheiten der
G-nAChR wurde bisher bei 23 Patienten sys-
H.-P. Seelig: Autoantikörper
Tab. 2 Prävalenzen (%) und Konzentrationen (nmol/L) von Autoantikörpern gegen die α 3-Untereinheit
ganglionärer nikotinischer Azetylcholinrezeptoren; *1 Genaue Prävalenz nicht bekannt, weil nur
sechs Patienten untersucht wurden. *2 Neben anti-α3-AChR fanden sich anti-α2β4- (13%) und antiα7-nAChR
(22%) in sehr niedrigen Konzentrationen. Im Verlauf einer anti-3α-seropositiven AAG traten
zusammen mit der Manifestation einer Enzephalopathie anti-α4- und anti-α7-nAChR auf. Antiα7-nAChR
wurden in zwei Fällen bei Rasmussen-Enzephalitis gefunden. *3 8% in Assoziation mit
Myasthenia gravis, 19% mit sonstigen neurologischen Erkrankungen, 8% nicht assoziiert mit neurologischen
Erkrankungen.
Krankheitsbilder (Literatur) nmol/L %
Subakute AAG (44, 45, 56, 58) *2 0,5 bis 41,0 50 (72)
Paraneoplastische AAG (45) 0,2 bis 20,0 10 bis 20
Chronische AAG (19) 0,2 bis 1,0 30 bis 40
Posturales Tachykardie-Syndrom (POTS) (41, 45) 0,07 bis 0,28 16,6 (25)
Reine autonome Insuffizienz (19) 0,25 50
Idiopathische gastrointestinale Dysmotilität (58) < 0,5 5 bis 10
Autoimmune gastrointestinale Dysmotilität (8) < 0,4
Chronische idiopathische intestinale Pseudoobstruktion,
CIIP (31, 36)
0,18 Kasuistik
Distale small fiber Neuropathie (36) 0,05 Kasuistik
Chronische idiopathische Anhidrose (36) 0,03 Kasuistik
Sjögren-Syndrom (21) 0,3 Kasuistik
Lambert-Eaton-Syndrom (45, 53) 0,06 bis 0,4 5 bis 10
Myasthenia gravis (ohne Thymom) (56) < 0,25 3
Thymom, Thymuskarzinom (53)
< 0,24
10
Paraneoplasien (mit SCLC) (53, 58)
Neuromyotonie (Isaacs-Syndrom) (44, 50)
0,06 bis 2,0
Diabetische autoimmune Neuropathie (45, 58)
SLE mit Sicca-Symptomatik (5)
0,05 bis 1,0
Zöliakie (5)
Gesunde Personen
< 0,05
*3
3 bis 5
50 *1
< 10
Kasuistik (n = 2)
0
0
tematisch untersucht. Bei 13% der Patienten
fanden sich zusätzlich Antikörper gegen
α 2β 4-Rezeptoren und bei 22% solche gegen
α 7-Rezeptoren in sehr niedrigen Konzentrationen
(55). Bei einem Patienten, der im Verlauf
einer seropositiven autoimmunen autonomen
Gangliopathie eine Enzephalopathie
entwickelte, traten später Antikörper gegen
α 7-Untereinheiten auf (2). Unabhängig von
autonomen Störungen wurden Antikörper
gegen α 7-Untereinheiten vereinzelt bei Rasmussen-Enzephalitis,Lambert-Eaton-Syndrom,
Guillain-Barré-Syndrom und chronischer
entzündlicher demyelinisierender
Polyneuropathie nachgewiesen (3, 61).
© Schattauer 2009 Nervenheilkunde 11/2009
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804 H.-P. Seelig: Autoantikörper
Abb. 2 A) Sättigungskurve der spezifischen Bindung von 125 I-Epibatidin an ganglionäre nikotinische
Azetylcholinrezeptoren, die aus solide gewachsenen Tumoren von IMR-32-Zellen in athymischen Mäusen
isoliert wurden (Tumorextrakt), sowie aus zwei Präparationen (IMR-32 Präp. 1 und IMR-32 Präp. 2)
von in Kultur gezogenen IMR-32-Zellen. Tumor und Kulturzellen wurden auf identische Weise extrahiert.
Je nach Kultur und Passage lassen sich aus Kulturzellen wesentlich weniger und sehr inkonstante Mengen
an Rezeptoren gewinnen. Zur Ermittlung der unspezifischen Bindung wurden die Extrakte bei 4°C
eine Stunde mit 1 mM unmarkiertem Epibatidin inkubiert. Für die Ermittlung der Gesamtbindung wurden
die Extrakte bei 4°C mit den angegebenen Mengen 125 I-Epibatidin inkubiert und über Millipore Microcon
Ultracel YM-10 Säulen aufgereinigt. B) Scatchard-Plot der spezifischen 125 I-Epibatidinbindung
im Tumorextrakt.
Autoimmune autonome
Gangliopathie
Autoimmune autonome Gangliopathien
(AAG; autoimmune autonome Neuropathie,
AAN; idiopathische autoimmune Neuropathie)
sind subakut oder chronisch verlaufende
autonome Neuropathien unbekannter
Ätiologie. Die dysautonomen Funktionsstörungen
können das gesamte autonome Nervensystem
erfassen. Von der subakuten Form
werden in der Regel zuvor gesunde Personen
mittleren Lebensalters (Durchschnittsalter 52
Jahre) (58) betroffen (Verhältnis von Frauen
zu Männer etwa 3:2), bei denen sich innerhalb
von wenigen Tagen bis Wochen ein
schwerer panautonomer Defekt manifestiert
(19). Der Krankheitsverlauf ist in der Regel
monophasisch mit langsamer und unvollständiger
spontaner Genesung.
Innerhalb von wenigen Tagen bis wenigen
Wochen kommt es bei 70 bis 80% der Patienten
zu Störungen der sympathischen Funktionen
mit orthostatischer Hypotonie und
Anhidrose. Parasympathische Defekte manifestieren
sich als reduzierte Sekretionsleistung
von Tränen- und Speicheldrüsen (Xerophthalmie,
Xerostomie), Störungen der Sexualfunktion
(Impotenz), Blasenatonie mit
Harnverhalten, Pupillotonie und eingeschränkter
Herzfrequenzvariabilität. Gastrointestinale
Motilitätsstörungen sind ebenfalls
häufig (70 bis 80%) und führen zu verschiedenen
Kombinationen von Anorexie,
Gastroparese, vorzeitigem Sättigungsgefühl,
postprandialen Abdominalschmerzen, Vomitus,
Diarrhoen oder Obstipation, IIeus bis hin
zur intestinalen Pseudoobstruktion. Mögliche
krankheitsauslösende Faktoren werden
in vorausgegangenen Viruserkrankungen,
Impfungen oder chirurgischen Eingriffen
vermutet. Spezifische Erreger ließen sich bisher
nicht identifizieren. Bei cholinergischen
Symptomen mit Pupillotonie und gastrointestinaler
Dysmotilität im Verbund mit
schwerer orthostatischer Hypotonie sollte an
dieses Krankheitsbild gedacht werden (19,
55).
Autoantikörper gegen die extrazelluläre
N-terminale Domäne der α 3-Untereinheit
ganglionärer nAChR lassen sich bei etwa der
Hälfte der Patienten nachweisen (�Tab. 2).
Die Serumspiegel der Antikörper liegen in
der Regel über 0,5 nmol/L (Referenzbereich
< 0,05 nmol/L) und können mehr als 40
nmol/L erreichen (44, 55). Sie sind signifikant
mit dem Schweregrad der Hypotonie und der
Ausdehnung der autonomen Symptome korreliert.
Bei steigenden Antikörperspiegeln fallen
die Valsalva- und Exspirations/Inspirationsquotienten
deutlich ab (12, 13, 19, 46, 50).
Nach einer Absenkung des Antikörperspiegels
durch Plasmaaustausch auf unter 1,0
nmol/L wurde eine deutliche Besserung der
autonomen Funktionen beobachtet (11, 37).
Bei etwa der Hälfte der Patienten mit klinischen
Symptomen einer subakuten Pandysautonomie
lassen sich keine Antikörper
gegen die α 3-Untereinheit der G-nAChR
nachweisen. Sie sollen im Vergleich mit den
seropositiven Patienten eine gering abweichende
Symptomatik mit weniger ausgeprägten
cholinergen Störungen (Pupillenmotorik,
Sekretormotorik, gastrointestinale Dysmotilität,
Blasenstörungen) bieten. Wegen
des teils positiven Effektes immunmodulierender
Therapien wird vermutet, dass ebenfalls
Autoimmunprozesse ablaufen, möglicherweise
mit Autoantikörpern gegen andere
Rezeptorkomponenten oder andere an der
Signalübertragung beteiligten Strukturen.
Soweit in einigen Fällen (n = 9) untersucht,
ließen sich bei seronegativen Patienten allerdings
keine Antikörper gegen andere nAChR-
Nervenheilkunde 11/2009 © Schattauer 2009

Untereinheiten (α 2β 4, α 5, α 7) nachweisen
(55).
Deutlich niedrigere Autoantikörperspiegel
(0,1 bis 0,5 nmol/L) werden bei den chronisch
progredienten und limitierten Verlaufsformen
der AAG angetroffen, die sich als
langdauernde orthostatische Hypotonien,
idiopathische Anhidrose oder reine cholinerge
Störungen mit isolierter gastrointestinaler
Dysmotilität manifestieren können. Detaillierte
Untersuchungen der autonomen Funktionen
offenbaren dann meist doch ausgedehntere
autonome Dysfunktionen. Allerdings
finden sich bei chronisch progredienten
Verläufen mit ausgedehnteren autonomen
Funktionsausfällen, wie z. B. bei der
Kombination von Sicca-Komplex, Pupillen-
und Blasenstörungen und schweren gastrointestinalen
Störungen, ebenfalls hohe Autoantikörperspiegel.
Es besteht offenbar ein Zusammenhang
zwischen einem Übergreifen
der Symptome auf bisher nicht befallene Organe
mit Verschlechterung der Funktionstests
und einer ansteigenden Antikörperkonzentration.
Anscheinend korreliert der Antikörperspiegel
mehr mit der Ausdehnung des Organbefalls
als mit dem zeitlichen Ablauf der
Erkrankung. Dessen ungeachtet besteht jedoch
bei hohen Antikörperkonzentrationen
im Serum eine größere Tendenz zu der subakuten
Verlaufsform (19, 36).
Eine chronische und chronisch progrediente,
limitierte AAG kann anfänglich so
schleichend verlaufen, dass sie sich klinisch
nicht von degenerativen autonomen Neuropathien
unterscheidet (13, 19). Differenzialdiagnostisch
abzugrenzen sind in solchen
Fällen vor allem die reine autonome Insuffizienz
(pure autonomic failure, PAF; Bradbury-Eggleston-Syndrom),
einer Lewy-Körperchen-Erkrankung
(α-Synucleinopathie) mit
Verlust sympathischer noradrenerger Nerven
und niederen Plasmakatecholaminen. Bei
dieser degenerativen Neuropathie wurden
vereinzelt (bisher drei Fälle beschrieben)
ebenfalls Antikörper gegen G-nAChR in
niedrigen Konzentrationen (bis 0,23 nmol/L)
gefunden (36). Nach vorläufigen Untersuchungen
lassen sich die beiden Krankheitsformen
möglicherweise durch eine Analyse
der Katecholaminmetabolite unterscheiden
(14).
Relativ häufig (14 bis 25%), aber stets nur
in niedrigen Konzentrationen ließen sich Antikörper
gegen G-nAChR bei Patienten mit
posturalem Tachykardiesyndrom (POTS)
nachweisen, einer der häufigsten Formen der
orthostatischen Intoleranz (36, 41, 46). Es besteht
daher die Möglichkeit, dass neben vielen
anderen Ursachen auch Autoimmunprozesse
diese Krankheit auslösen können. In Kasuistiken
wurde die Assoziation von Antikörpern
gegen die α 3-Untereinheit von G-nAChR bei
chronischer idiopathischer Anhidrose (CIA),
chronischer intestinaler Pseudoobstruktion
(CIP), einem heterogenen Krankheitsbild mit
multiplen Ursachen sowie bei distaler small
fiber Neuropathie (DSFN) erwähnt (31, 36,
46, 58). Ob den dabei in geringer Konzentration
vorkommenden Antikörpern eine pathogene
Rolle zukommt, ist fraglich. Möglicherweise
stellen sie einen Hinweis auf weitere
noch unbekannte Autoimmunprozesse
von größerer pathogenetischer Relevanz dar.
Unter 24 Patienten mit einem als autoimmune
gastrointestinale Dysmotilität bezeichneten
Syndrom, die aufgrund der positiven Serologie
(Antikörper gegen Kalziumkanäle,
gegen muskuläre und ganglionäre Azetylcholinrezeptoren)
aus einer unbekannten Anzahl
von Fällen mit gastrointestinaler Dysmotilität
ausgewählt wurden, fanden sich elf mit
Antikörpern gegen G-nAChR. Fünf dieser
Patienten hatten möglicherweise ein paraneoplastisches
Syndrom (�Tab. 2) (8).
Akute, subakute und chronische Dysautonomien
können bei Kollagenosen wie
systemischem Lupus erythematodes, Mischkollagenose,
Sklerodermie und vor allem
beim Sjögren-Syndrom auftreten (1, 4, 15, 17,
22, 40, 63). Von zwei Patienten, die eine chronisch-progressive
Dysautonomie im Verlaufe
eines Sjögren-Syndroms entwickelten, bildete
einer Antikörper gegen G-nAChR in niedriger
Konzentration (21). Nur dieser seropositive
Patient sprach auf eine immunmodulierende
Therapie an.
Die symptomatische Behandlung der
AAG besteht in Blutdruckunterstützung, Aktivierung
der Darmmotilität, Salz- und Flüssigkeitssubstitution,
Gabe von Mineralokortikoiden
und Azetylcholinesteraseinhibitoren
wie Pyridostigmin. Die bisherigen Erfahrungen
mit immunmodulierenden Therapien
beschränken sich auf Einzelfälle, kontrollierte
Studien liegen nicht vor. Diese bisherigen
therapeutischen Aktivitäten umfassen IVIG-
Applikationen, Plasmaaustausch und Immunsuppressiva
wie Kortikosteroide, Azathioprin,
Cyclophosphamide. Mykopheno-
H.-P. Seelig: Autoantikörper
lat-Mofetyl und Rituximab waren bei einigen
Patienten effektiv (10, 11, 18, 20, 32, 37, 57).
Paraneoplastische
Dysautonomien
Die gleichen klinischen Symptome wie bei
der subakuten AAG können bei paraneoplastischen
autonomen Neuropathien auftreten
wie z. B. bei anti-HuD- oder anti-CRMP5-
positiven Patienten mit meist kleinzelligen
Lungenkarzinomen (46, 53). Diese zeigen
zwar meist das Bild einer subakuten sensorischen
Neuropathie, bei 10 bis 30% der Patienten
bestehen aber subakute autonome Neuropathien,
die bei 4 bis 9% der Fälle das Leitsymptom
darstellen (6, 7, 16, 23, 26). Bei bis
zu 20% dieser Patienten finden sich Antikörper
gegen G-nAChR, die verhältnismäßig hohe
Serumkonzentrationen (bis 20 nmol/L)
erreichen können. Antikörper gegen
G-nAChR wurden in seltenen Fällen auch bei
paraneoplastischen Syndromen beobachtet,
die mit Antikörpern gegen Purkinjezell-Antigen-2
(PCA-2) oder gegen Collapsin response
mediator Protein 5 (CRMP-5) assoziiert
waren (45, 46, 66).
Paraneoplastische Dysautonomien können
sich als subakute Form (typisch), limitierte
Form (z. B. paraneoplastische enterale
Neuropathie) oder zusammen mit somatischen
Neuropathien und zentralnervösen
Störungen (z. B. sensorische Neuropathie,
Hirnstammenzephalitis, Lambert-Eaton-
Syndrom, Morvan-Syndrom) manifestieren.
Antikörper gegen ganglionäre nAChR werden
gelegentlich bei Patienten beobachtet, die
an einer mit Lungenkarzinom oder Thymom
assoziierten Paraneoplasie leiden (�Tab. 2).
Man sollte differenzialdiagnostisch eine paraneoplastische
Neuropathie erwägen, wenn
sich zu den autonomen noch somatische
Neuropathien und zentralnervöse Störungen
gesellen (z. B. eine Limbusenzephalitis). Klarheit
herrscht dann, wenn ein Karzinom diagnostiziert
werden kann.
Immunpathologie
Gemäß den von Witebsky aufgestellten Kriterien
erfüllt die AAG die Kriterien einer Autoimmunerkrankung
(35, 62). Das Antigen ist
bekannt, bei den Patienten lassen sich Anti-
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806 H.-P. Seelig: Autoantikörper
körper gegen dieses Antigen nachweisen, die
Krankheit kann durch aktive und passive Immunisierung
im Tiermodell induziert werden.
Mit α 3-Untereinheiten immunisierte
Kaninchen entwickeln eine der menschlichen
Krankheit vergleichbare autonome Gangliopathie,
deren Schwere mit der Höhe der Antikörperspiegel
korreliert (24). Bei Mäusen
entwickelt sich nach passivem Transfer antikörperhaltiger
Kaninchen- oder Humanseren
eine reversible Gangliopathie (52), deren
Symptome nach drei bis fünf Tagen ein Maximum
erreichen. Die zeitverzögerte Entwicklung
der autonomen Symptome kann dahingehend
gedeutet werden, dass der synaptische
Transmissionsdefekt durch eine Modulierung
der Rezeptoren ausgelöst wird. Hierbei
kommt es zu einer antikörpervermittelten
Quervernetzung der Rezeptoren, dadurch zur
Endozytose und zur vermehrten Rezeptordegradation.
Die Antikörper hemmen dosisabhängig
die Signalübertragung ganglionärer
nAChR in IMR-32-Zellen bzw. stabil mit humanen
α 3β 2-, α 3β 4-, α 3α 5β 4-Untereinheiten
transfizierten HEK-Zellen. Der durch Azetylcholin
induzierbare Anstieg des intrazellulären
Kalziums ist vermindert oder aufgehoben
(37, 46, 55, 60, 64).
Auch die beim Menschen erhobenen Befunde
sprechen dafür, dass die autonomen
Dysfunktionen durch Autoantikörper verursacht
werden. Die Autoantikörperkonzentration
im Blut korreliert mit dem Schweregrad
der autonomen Symptome (45, 51) und
ein Abfall der Antikörperkonzentration z. B.
nach Plasmaaustausch oder nach medikamentöser
Therapie geht mit einer deutlichen
Besserung der klinischen Symptome einher
(12, 51). Unklar ist noch, welche Faktoren die
unterschiedliche Ausprägung autonomer
Symptome beeinflussen und ob eine unterschiedliche
Feinspezifität der Autoantikörper
oder zusätzliche Autoantikörper gegen weitere
Untereinheiten der G-nAChR eine Rolle
spielen.
Die Gründe für die Entstehung von Autoantikörpern
gegen G-nAChR bei den idiopathischen
Formen der AAG sind noch unbekannt.
Im Rahmen paraneoplastischer Prozesse
entstehen die Autoantikörper möglicherweise
durch eine Immunantwort auf
aberrant im Tumorgewebe exprimierte Rezeptorproteine.
In Tumorzellen kleinzelliger
Lungenkarzinome wurden z. B. α 7-Untereinheiten
nAChR nachgewiesen (24, 38).
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