Knochen und Morbus Gaucher

Knochen und Morbus Gaucher
P. Mikosch
1. Medizinische Abteilung
LKH Klagenfurt
Osteoporoseseminar 2009
Hafnersee 20.-21. Mai 2009

Royal Free London

Morbus Gaucher (Gaucher Disease) is a
Lysosomal Storage Disorder
•Heriditäre Glukospingolipidose (GSL)
•Häufigste lysosomale Speicherkrankheit
•Ursache: genetischer Defekt des lysosomalen Enzyms ß-Glukozeribrosidase
•Glukozeribrosidase baut komplexe Glykosphingolipide ab
(wesentlicher Bestandteil von Zellmembranen)
waste material
lack of enzyme
means that
majority of
waste material
remains
in the lysosome
cell (macrophage)
macrophage “swallows”
waste material
Gaucher
disease
forms a lysosome
containing the waste
material
normal activity
waste material is
degraded by
enzyme

Morbus Gaucher
Gaucher Zellen
Bei Störung des hydrolytischen Abbaus von Glukozeribrosid
in Glukose und Zeramid wird Glukozeribrosid in Makrophagen
gespeichert (Makrophagen mit Speichermaterial = Gaucher Zellen)

Betroffene Organsysteme bei
Morbus Gaucher
• Nicht alle Organsysteme bzw. Symptome sind immer vorliegend
• Die Ausprägung der Symptome variiert stark
• Allgemeine Symptome
– Leistungseinschränkung, Müdigkeit
• Betroffene Organe
– Leber
– Milz
– Skelettsystem
– Lungen
– Nieren
– Haut
– Knochenmark/Blut
– Zentralnervensystem (Typ 2 und 3)

Einteilung Morbus Gaucher
Bei welchen Typen gibt es Knochenbeteiligung?
Type Type 1 Type 2 Type 3
Descriptive Name Non-neuronopathic Acute
neuronopathic
Incidence 1 in 40,000 to 1 in 60,000 (1 in 450 to 1 in
1,500 in people of Ashkenazic descent)
Ethnicity
(Ethnic group with
greater prevalence)
Panethnic
(People of Ashkenazic
descent)

Mb. Gaucher und Skelettsystem
• GD Typ 1: Knochenmanifestation in etwa 75%
• Skelettmanifestation bei GD assoziiert mit:
– erhöhter Morbidität
– funktionellen Einbusen
– eingeschränkte Lebensqualität
Pathologien – Einteilung
• Lokale Erkrankung
– Kortikale Ausdünnung
– Deformitäten langer Knochen
• Fokale Erkrankung
– Osteonekrose
– Osteosklerose
• Generalisierte Osteopenie und Osteoporose
Erlenmeyer Deformität

Mb. Gaucher und Skelettsystem
Pathophysiologie und Komplikationen
Infiltration des Knochenmarks
mit Gaucherzellen
Expansion des Knochenmarks
Verschlüsse und Kompression
von Gefäßen
•Osteonekrose
•Akute „Knochenkrisen“
•Knocheninfarkte
•Osteosklerose
•Degenerative Gelenksveränderungen
pathologisch erhöhte Zytokine
(IL-1ß, IL-6, TNF- α)
Aktivität Osteoklasten > Osteoblasten
• verzögertes Knochenwachstum
bei Kindern
• Osteopenie/Osteoporose
• Frakturen
erhöhter intraossärer Druck
•Knochenschmerzen
•Erlenmeyer Deformität
•lokale Corticalisausdünnung
•Pseudotumore

Erlenmeyer Deformität
Knochenpathologien
lokale Erkrankungen
Deformität
Cortikale Ausdünnung

A
B C
T1 T2
D
E
F G
Mikosch P et al. Nuklearmedizin 2008; 47:239-247.

Knochenpathologien
fokale Erkrankungen
Knocheninfarkte
Osteosklerose
Hüftkopfnekrose bds.
sekundäre Coxarthorose

T1 STIR
Knocheninfarkte

1
1
1
3 3
AP Tc-99m MDP PA
2
2
1
1
1
2
2
2
2
1
2
AP Tc-99m Antigranulocyte PA
1
Mikosch P et al. Nuklearmedizin 2008; 47:N39-43.

A B
AP Tc-99m MDP PA
Tc-99m Antigranulocyte
Mikosch P et al. Nuklearmedizin 2008; 47:239-247.

Knochenpathologien
Osteopenie und Osteoporose
Osteopenie WK-Fraktur DEXA - Osteoporose

T1 STIR
Frakturen Wirbelkörper

Gaucher Disease is a Bone Disease
Bone pain
Bone crises
Radiological bone disease
*
Osteopenia
Infarction
Osteonecrosis
Fracture
Lytic lesions
Signs/Symptoms
Erlenmeyer flask deformity
Marrow infiltration
Joint replacement
Charrow et al, Arch Intern Med. 2000;160:2835-2843.
n/N
449/716
210/644
706/755
323/706
300/706
281/706
174/706
173/706
108/706
58/706
56/706
% Patients
63
33
94
46
42
40
25
25
15
8
8

Langfristige Folgen der
Skelettbeteiligung bei Mb. Gaucher
• Rezidivierende
Schmerzattacken bzw.
Schmerzkrisen
• Gelenksdestruktion nach
Osteonekreosen
• Frakturen bei Osteoporose
• Querschnittsymptomatik nach
WK-Fraktur
• Immobilität

Diagnostik von osteologischen
Manifestationen bei Mb. Gaucher
Qualitative Verfahren
• Röntgen
• MRI
– T1-gewichtete Sequenzen
– T2-gewichtete Sequenzen
– Short-time recovery Sequenzen (STIR)
– Turbo-Spinecho Sequenzen (TSE)
– Gradientenechosequenzen
• Knochenszintigraphie
– Tc-99m MDP
• Knochenmarkszintigraphie
– Tc-99m MIBI
– Tc-99m HMPAO
• Knochenbiopsie
Quantititative Verfahren
• Knochendichtemessung
– DEXA
– qCT
• Quantitative chemische
Schichtbildverfahren
(QCSI)
• Knochenstoffwechselparameter

Semiquantitative Staging- und
Klassifikationssysteme
• Rosenthal-Stagingsystem
• Düsseldorf-Gaucher Score
• Scoringsystem „Academic Medical Center
Amsterdam“
• Scoringsystem „Keck School of Medicine
University South California“
Limitationen
• Unterschiedliche Wertungen
• Kein System allgemein anerkannt
Düsseldorf-Gaucher Score

Bone marrow infiltration with Gaucher cells
MRI is the method of choice
Normal
(30 % triglycerides
70% water)
T1 weighted MRI
Homogeneous infiltration
Heterogeneous infiltration
Reduced fat content
makes Gaucher infiltrated
areas appear darker on T1

OGT 918-001 918 001 Extended Use Efficacy
Patient 201: Quantitative Chemical Shift Imaging (QCSI)
1997
1998 1999 2000 2001
L3 0,149 0,246 0,244 0,313 0,353
L4 0,205 0,225 0,256 0,303 0,328
L5 0,202 0,207 0,262 0,306 0,295
av. 0,19 0,23 0,25 0,31 0,33
• Bone marrow fat fractions increased during treatment with miglustat
• Higher fat fractions correlate with reduced risk of bone complications
1.0
0.5
0.0
Hollak et al. EWGGD Poster

DEXA: Osteoporose
L1-L4: BMD 0.793 T-Score -2.7 Z-Score -2.7
Linker Schenkelhals: BMD 0.699 T-Score -2.5 Z-Score -1.9

Gaucher Disease Type 1
Therapeutische Ziele
• Verminderung von Leber- und Milzvolumen – keine
abdominellen Schmerzen
• Normalisation der Hämoglobinkonzentration
• Verbesserung der Thrombozytenzahl zu
Thrombozytenkonzentrationen, die nicht zu
Blutungsneigung führen
• Knochenmanifestationen – keine Knochenkrisen, keine
pathologischen Frakturen oder die Notwendigkeit
chirurgischer Interventionen
• Besserung der Quality of Life
• Chitotriosidase unter 15,000 nmol/ml/h oder >15%
Verminderung
Hollak et al. J. Inherit. Metab. Dis. (Suppl. 2) (2001) 97-105

Spezifische Therapieoptionen
• Enzymersatztherapie
bei Mb. Gaucher
– Medikamentöser Ersatz des fehlenden Enzyms ß-
Glukozeribrosidase
• Substratreduktionstherapie
– Inhibition der Synthese von Speichersubstanz
– seit 2002 Miglustat zugelassen für leichte bis
mittelschwere Formen von Mb. Gaucher Typ 1 bei
Erwachsenen, bei denen eine Enzymersatztherapie
nicht möglich ist
• Gentherapie
• (Splenektomie)

waste material
Ceramide-Glucose
(Glucocerebroside)
Enzyme Replacement
add Enzyme
Replacement
Therapy
waste material
degraded
Ceramide
Glucose

Ansprechen auf Therapie
Fettanteil im Knochenmark unter ERT
Rosenthal et al. Pediatrics 1995; 96:629-637.
Änderung der Knochensymptome unter ERT
Weinreib et al. Am J Med 2002;113:112-119.

Patients (%)
Bone pain and bone crises in
100
75
50
25
0
patients receiving ERT
No bone pain No bone crises
History of
bone pain
No history of
bone pain
History of
bone crises
No history of
bone crises
Approximately 50% of patients with bone pain still
experience pain after 2 years ERT
Year 1
Year 2
Pastores GM et al. Semin Hematol 2004; 41 (Suppl 5):5-14.

Substrate Deprivation Therapy
less waste
material
less storage of
waste material
in macrophage
allows the reduced
levels of enzyme which
are present to degrade
waste material
own
enzyme

% of patients
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Zavesca bone metaanalysis:
Pain-free patients over 2 years
(patients with bone pain at baseline)
0
78.0%
78.6% 76.9%
All (n=41)
Switched (n=28)
Naïve (n=13)

Seasonal changes of vitamin D in patients
with Gaucher disease
25-hydroxyvitamin D nmol/L
190 n patients = 60
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
n samples = 264
25(OH)D Jun - Nov/Dec - May
p < 0.0001
Jan Feb Mar Apr May Jun Jul Aug Sep Oct Nov Dec
month
Mikosch P et al. Molecular Genetics Metabolism 2009

Therapie osteologischer
Manifestationen bei Mb. Gaucher
• Kalzium
• Vitamin D
• Bisphosphonate
• symptomatische Schmerztherapie
• Kyphoplastie
• Vertebroplastie
• Chirurgische Stabilisierung von Frakturen
• Orthopädischer Gelenksersatz