Sind Prä- und Probiotika in der Intensivmedizin relevant - DGEM

Sind Prä- Pr und Probiotika in der
Intensivmedizin relevant?
PD Dr. R. Meier
Abt. Gastroenterologie
Med. Universitätslinik
Universit tslinik
CH-4410 CH 4410 Liestal

Der MD-Trakt MD Trakt spielt mit seiner
Flora eine wesentliche Rolle
zum Schutz von Erkrankungen
“Cross Cross talk” talk zw Lumen und GALT

Intensivpatienten haben ein
erhöhtes erh htes Risiko für f
• Nosokomiale Infekte
→ SIRS, Sepsis, MOF
• Pseudomembranöse
Pseudomembran se Kolitiden
• Diarrhoe
↳ AB- AB induziert
Enterale Ernährung
Ern hrung
Hypalbuminämie
Hypalbumin mie

Intensivpatienten und
nosokomiale Infekte
• Inzidenz 5-10x 10x grösser gr sser als bei Patienten
auf einer Normalstation
• Hauptsächliche Haupts chliche Infektionen
• Pneumonie 65%
• Urogenitaltrakt 18%
• Bakteriämie
Bakteri mie 12%
Weber et al, Chest, 1999
Vincent et al, JAMA, 1993

MD-Trakt MD Trakt und Intensivpatienten
• Mukosale Dysfunktion ist häufg ufg bei
Intensivpatienten
• Ischämie Isch mie / Reperfusion
• Produktion von freien Radikalen und
proinflammatorischen Cytokinen
• Mangelhafte luminale Ernährung
Ern hrung
• Mukosaatrophie

Konsequenzen der Mukosa- Mukosa
Dysfunktion
• Veränderung Ver nderung der antibakteriellen Wirtsabwehr
• Veränderung Ver nderung der immunologischen Abwehr
• Veränderung Ver nderung des ökologischen
kologischen Gleich-
gewichtes der intestinalen Mikroflora
• Förderung rderung der bakteriellen Translokation
• Erhöhung Erh hung der Morbidität Morbidit t und Mortalität
Mortalit

Mikroflora und Mukosabarriere I
Das mukosale Immunsystem ist permanent in Kontakt
mit der Mikroflora und bildet eine Barriere zum Schutz
von Nahrungsantigenen und Bakterientranslokation

Mikroflora und Mukosabarriere II
Ein gestörtes gest rtes Gleichgewicht zwischen apatho-
genen und pathogenen Bakterien hat negative
Auswirkungen für f r den Wirtsorganismus
• Ändern ndern der Immunantwort
• Ändern ndern der intestinalen Mukosabarriere
- Antigen, Toxin und Bakterienkontakt mit den
Mukosazellen
- Fördern rdern der bakteriellen Translokation
• Ändern ndern der Nährstoffabsorption
N hrstoffabsorption
Nelson et al, Nutrition, 1994
Späth et al, Eur J Surg 1995

Mikroflora und Mukosabarriere III
• Apathogene Bakteiren haften an der luminalen
Seite der Mukosa und schützen sch tzen die Mukosa
vor dem Kontakt mit pathogenen Bakterien
• Apathogene Bakterien kontrollieren die patho-
genen Bakterien durch
- Produktion von Bakteriozinen
• Stimulieren die Mukosazellproliferation und
Differenzierung über ber die Fermentation von
Substraten (KKFS)
• Senkt des pH im Lumen

Bakterien und Mukosa
Adhärente Adh rente apathog. apathog.
E. coli
Bacteroides
Bakterien
etc.
M Cells / direct invasion
APC LPS
Th1 cells Macrophages Monocytes
NFkB
IFNγ, IFN , TNFα, TNF , IL 2
Intestinal Mucosa
TLR, NOD2
IL 1, , IL 12

IL 1 , IL 6
TNFα
⊕
Bakterien
MO
Th1 ↑
IL 12
Chemokine
Adhesions Moleküle
BV
Intestinale Mukosa
IL 2 , IFNγ↑
Th2 ↓
TGFß TGF
IL
IL10 10
Apoptose

MDT und Immunsystem I
• Zum Schutz vor den pathogenen Bakterien,
deren Toxinen und Antigenen, wurde ein
spezifisches Abwehrsystem entwickelt
- Mukosales Immunsystem (GALT)
- Sekretion von antimikrobiellen Peptiden
- Spezifische „Tight Tight junction“ junction Aktivität Aktivit
- Bildung von Mukosaprotektiven protease-
resistenter Trefoilpeptiden

Mucosal response

MDT und Immunsystem II
Luminale Bakterien, Toxine und Antigene werden
kontrolliert durch spezifische intestinale absorp-
tive Epithelzellen und die Peyer‘schen
Peyer schen Patches
• Expression von „MHC MHC Class II“ II Moleküle Molek le binden
Antigene und präsentieren pr sentieren sie den T-Zellen T Zellen
• Stimulieren CD8 zytotoxische und Suppressor-
Suppressor
T-Zellen Zellen
→ • Prävention Pr vention von Nahrungsallergien
• Hemmen die Immunantwort auf translozierte
Bakterien und Toxine

MDT und Immunsystem III
Der Transkriptionsfaktor NF-kB NF kB ist
ein wesentliches System in der
Kontrolle der Immunabwehr

stimulated
inhibited
LPS
PDG
LPS
PDG

Cytokinprodution bei Gesunden und Kranken

Travis et al, Cl Science 1992

MDT und Immunsystem IV
• Pathogene Mikroorganismen und deren
Mediatoren (IL 4, , IFγ, IF , TNFα TNF können nnen die „Tight Tight
junctions“ junctions zerstören zerst ren
⇓
• IL17 erhöht erh ht die Barrierefunktion durch
stimulieren der Claudin-1/2 Claudin 1/2 Expression
⇓
Claudin steigert die Tight junction Okklusion
Kinngasa et al, Gastroenterology, 2000

MDT und Sepsis
Chirurgische Patienten N = 279
Vergleich bakterieller Keime im NG Aspirat, Aspirat
mesenterischen Lymphknoten und postoperativer Sepsis
• Translokation in 59 Patienten (21%)
• Wichtigster Keim in Lymphnoten war E. coli (48%)
Identischer Keim:
• NG Aspirat/septischer Aspirat/septischer
Fokus (30%)
• NG Aspirat und Lymphknoten (31%)
• Lymphknoten und septischer Fokus (45%)
MacFie et al, GUT, 1999

MD-Barriere MD Barriere bei Intensivpatienten
Prosp. Prosp.
rand. rand.
Studie (N = 90)
Lb acidophilus,
acidophilus,
Bifidob lactis, lactis,
Streptoc
thermoph, thermoph,
Lb bulgaricus und Oligofructose
vs. Plazebo
• Intesitnale Permeabilität
Permeabilit
• Kulturen Magensaft, 1/8 Tag
Jain et al, Clin Nutr, 2004

Symbiotika Plazebo
Gleicher Keim-
septischer Fokus 7/23 8/24
und Magensaft (8 Tg) Tg (30.4%) (33.3%)
Septische Komplikationen (25/27) [92.5%] der
Patienten mit potentiellen pathogenen Organismen
(8 Tg) Tg)
vs (11/20) [55%] ohne potentiellen pathogenen
Organismen (p = 0.007)

Wie kann man diese negativen
Prozesse beeinflussen?
• Fasern
• Präbiotika Pr biotika
• Probiotika

Fasern
• Lösliche sliche Fasern
- Pectine
- Agar
- Pflanzengummis
- Pflanzenschleime
- Oligosaccharide (Pr Präbiotika biotika)
⇒ • Fermentation

Fermentation
Lösliche sliche Fasern
Bakterien
Kurzkettige Fettsäuren Fetts uren (Butyrate ( Butyrate, ,
Acetate, Proprionate)
Proprionate)
und
Gase (H 2, , CO 2)

Wirkung von KKFS
• Energie für f r Dickdarmepithel
• Stimulation Epithelwachstum und -
differenzierung
• Stimulation der Wasser- Wasser und NaCl- NaCl
Rückresorption
ckresorption
• Antiproliferativ, Antiproliferativ,
antientzündlich
antientz ndlich
• Reduktion des luminalen pH’s pH
• Nahrungssubstrat für f r Bakterien

KKFS-Absorption
KKFS Absorption
KKFS -
KKFSH
KKFSH
H +
H +
Na +
Na +
�� Absorption ist gekoppelt an
ein apikales Na + :H + :H
Austausch System

Präbiotika Pr biotika
3. Selektiver
Metabolismus
(stimmulieren
stimmulieren
Wachstum
nützlicher tzlicher
Bakterien)
Bakterien
2. Müssen ssen intakt
in den Dickdarm
gelangen
1. Stabil unter
saueren und
basischen
Bedingungen
(Magen,D Magen,Dünndarm nndarm)

Präbiotika Pr biotika
• Inulin
• Fruktooligosaccharide (FOS)
• Galaktooligosaccharide (GOS)
• Guar
• Weizen-Oligosaccharide
Weizen Oligosaccharide
• Soya-Oligosaccharide
Soya Oligosaccharide

Probiotika
Definition
Lebende Mikroorganismen, die nach
ihrer Einnahme gesundheitsfördernde
gesundheitsf rdernde
Effekte ausüben, aus ben, die über ber das Mass der
grundgebenden
ernährungsphysiologischen ern hrungsphysiologischen Effekte
hinausgehen

Klassische Probiotika
- Bifidobakterien
- Lactobazillen
- E. coli Nissle
- [Hefen (Saccharomyces
( Saccharomyces boulardii)] boulardii)]
- Streptococcus faecium
- VSL#3

Probiotische Wirkungen
• Immunologisch
- Stimulation der Phagozytosenaktivität
Phagozytosenaktivit
- Stimulation der IgA-Bildung
IgA Bildung
• Antipathogen
- Reduktion des intestinalen pH‘s pH
- Reduktion der Anhaftung pathogener Bakterien
- Sekretion natürlicher
nat rlicher Antibiotikas
• Antikarzinogen
- Hemmung der Enzymwirkung
Prokarzinogen → Karzinogen

Probiotika und intestinale Barriere
• Hemmen die Adhäsion Adh sion und Invasion von
pathogenen Keimen
↳ gesteigerte Phosphorylierung von Actinin
und Occludin in den „Tight Tight junction“ junction
Resta-Lenert, Gut, 2003
• Prävention
Pr vention cytokin-induzierter
cytokin induzierter Apoptose von
intestinalen Mukosazellen
↳ Hemmung TNF-induzierte
TNF induzierte Aktivierung der
proapototischen p38/mitogen
p38/ mitogen-aktivierten
aktivierten
Proteinkinase
Yan, J Biol Chem, 2002

Lactobacillus acidophilus (La1) (La1
und rhamnosus
• Hohe Ueberlebensrate in MDT
• Hohe Haftfähigkeit
Haftf higkeit
• Hohe Verdrängungsf
Verdr ngungsfähigkeit higkeit von
pathogenen Keimen (ETEC, EHEC,
Salmonellen)
• Hohe Phagozytose-Fähigkeit
Phagozytose higkeit
)

Klinische Daten

Fasern und Probiotika bei
Intensivpatienten
N = 38
Lb plant Lb plant
inaktiviert
+ Haferfaser + Haferfaser
Mortalität Mortalit
5/19 (26%) 8/19 (42%)
Gomersall, Bachelor‘s Thesis, 1998

Fasern und Probiotika bei der
schweren Pankreatitis
Haferfasern (β-Glucan ( Glucan) ) und Lb plantarum 299
Prosp. Prosp.
rand. rand.
db, db,
kontrollierte Studie (N = 45)
Enterale Ernährung
Ern hrung
und Fasern
Lbp Lbp
(inaktiviert)
• Inzidenz für r infizierte
Nekrosen und Abszesse 1/22 7/23
(4.5%) (30.4%)*
• Hosp.-Dauer
Hosp. Dauer 13.7 Tg 21.4 Tg
• Operation 1 7*
*sig sig. . (p

Fasern und Probiotika bei
Lebertransplantation
Haferfasern (β-Glucan ( Glucan) ) und Lb plantarum 299
Prosp. Prosp.
rand. rand.
Studie, N = 95
Enterale Ernährung
Ern hrung
Stand.EE + Fasern + Fasern +
Darmdekont.
Darmdekont.
Lb plant Lb plant
(inaktiviert)
Bakterielle Infekte
48% 13%* 34%
*p< 0.05
Rays et al, Transplantation, 2002

Frühe Fr he enterale Ernährung Ern hrung mit Fasern und
Lactobazillen bei grossen abdominalen
Operationen
• Prosp. Prosp.
rand. rand.
Studie (N=90)
• Gruppe 1: TPE od. faserfreie EE
• Gruppe 2: Faserhaltige EE + lebende Lb/+Haferfaser
Lb/+Haferfaser
• Gruppe 3: Faserhaltige EE +hitzezerstörte
+hitzezerst rte Lb/+ Lb/+
Haferfaser
Endpunkte
• Bakterielle Infektion
• Dauer der AB-Therapie
AB Therapie
• Spitaldauer
• Nicht infektiöse infekti se Komplikationen
• 1. Stuhlgang
• Zellulärer Zellul rer Immunstatus
Rays et al, Nutrition, 2002

Lösliche sliche Fasern (PHGG) und
Diarrhö Diarrh bei enteraler Ernährung
Ern hrung
Rand., prosp. prosp.
db Studie, (N = 100)
Resulte: Resulte
• Abnahme der Diarrhö-Inzidenz
Diarrh Inzidenz
6 vs 15; p = 0.05
• Höhere here Flatulenzrate
11 vs 4; p = 0.05
Homann et al, JPEN, 1994

Lösliche sliche Fasern (PHGG) und Diarrhö Diarrh
bei septischen Patienten mit EN
Rand., prosp. prosp.
db Studie, (N = 25)
Resulte: Resulte
• Mittl. Mittl.
Frequenz der Diarrhötage
Diarrh tage days war sig. sig.
niedriger
8.8 ± 10% vs 32.0 ± 15.3%; p = 0.001
• Weniger Tage mit Diarrhö Diarrh
16/148 Tg (10.8%) vs 46/146 Tg (31.5%);
p = 0.001
• Niedriger Diarrheascore
4.8 ± 6.4 vs 9.4 ± 10.2; p = 0.001
Spapen et al, Clin Nutr, 2001

Lösliche sliche Fasern (PHGG) und Diarrhö Diarrh
bei Intensivpatienten mit EN
Rand., prosp. prosp.
db Studie, (N=20)
Nr flüssige fl ssige Stühle St hle
•
Tag 1 Tag 4
Studien Grup. Grup.
2.0 ± 0.9 1.0 ± 0.7 *
Kontroll Grup. Grup.
1.2 ± 0.7 2.1 ± 0.8 **
*p

Probiotika und
AB-Diarrh AB Diarrhö (Prävention)
(Pr vention)
Metaanalyse
Ran, db, db,
plazebo-kontrollierte
plazebo kontrollierte Studien (N=9) (N=9
OR
• Saccharomyces boulardii 0.39 (0.25-0.62), (0.25 0.62), 0.001
• Lactobacillus spp 0.34 (0.19-0.61), (0.19 0.61), 0.01
D‘Souza et al, BMJ, 2002

Sicherheit
• GRAS-Status
GRAS Status (FDA)
• Endocarditis mit Lb rhamnosus (N=16)
• Leberabszess mit Lb GG
• Positive Blutkulturen mit Saccharomyces
boulardii
Borriello et al, Clin Infect Dis, 2003
Alvarez-Olmos et al, Clin Infect Dis, 2001

Sind Prä- Pr und Probiotika in der
Intensivedizin relevant?
JA
• Beeinflussung der Mikroflora
• Schutz der intestinalen Barriere
• Verhinderung der Translokation
- weniger infektiöse infekti se Komplikationen
- Reduktion SIRS, Sepsis, MOF (?)
• Reduktion Diarrhö Diarrh bei EN
• Schutz vor AB induzierter Diarrhö Diarrh
• ……