Nutzung nicht-additiver Geneffekte bei der genomischen Selektion ...

Nutzung nicht-additiver Geneffekte bei der genomischen Selektion
Jörn Bennewitz und Robin Wellmann
Institut für Tierhaltung und Tierzüchtung, Universität Hohenheim
Einleitung
In der Tierzüchtung wird der Phänotyp (P) beeinflusst vom Genotyp (G)
der Individuen und von der Umwelt (U), P = G + U. Der Genotyp kann
weiter aufgeteilt werden in einen additiven Geneffekt (A), eine
Dominanzabweichung (D) und in eine Interaktionskomponente, die durch
Interaktionen zwischen Genen entsteht (Epistasie, E), G = A + D + E. Die
Variation der Phänotypen setzt sich entsprechend zusammen, Var(P) =
Var(G) + Var(U) und Var(G) = Var(A) + Var(D) + Var(E). Die additivgenetische
Varianz, Var(A), ist die wichtigste und auch die größte der
drei genetischen Varianzkomponenten (Hill et al. 2009). Die statistische
Modellierung der nicht-additiven Geneffekte ist ungleich schwieriger als
die der additiven Geneffekte. Dies gilt insbesondere für die Epistasie.
Aus diesem Grund werden bei der Zuchtwertschätzung in der Regel nur
die additiven Geneffekte modelliert und die Dominanz und Epistasie
fließen in den Restfehler der Modelle mit ein. Dies gilt bisher auch für die
Modelle der genomischen Zuchtwertschätzung.
Dieser Beitrag soll die Perspektiven der Berücksichtigung der Dominanz
bei der genomischen Selektion aufzeigen und die Modelle zur Schätzung
der genomischen Zuchtwerte und Dominanzabweichungen in gebotener
Kürze skizzieren. Komplexere nicht-additive Geneffekte (z.B. Epistasie
und/oder Genotyp-Umwelt-Interaktionen) werden nicht behandelt. Der
Beitrag ist in enger Anlehnung an einen Artikel aufgebaut, den die
Autoren in der Sonderausgabe der Züchtungskunde zur genomischen
Selektion veröffentlicht haben (Züchtunksunde 83, S. 361-370, 2011).
Dominanzabweichungen und genomische Selektion
Die genomische Selektion ermöglichte es den Rinderzüchtern innerhalb
kurzer Zeit für viele Merkmale Zuchtwerte mit beachtlicher Sicherheit zu
berechnen, die eine frühe Selektion der Zuchttiere ermöglichen. Für
Merkmale mit geringer Erblichkeit und relativ großer Dominanzvarianz
sind die Sicherheiten allerdings noch deutlich geringer. In bisherigen
Anwendungen wurden ausschließlich additive Geneffekte berücksichtigt.
Ein Grund hierfür ist sicherlich, dass häufig als Beobachtungen
konventionell geschätzte Zuchtwerte oder Derivate davon genutzt

werden. Zunehmend werden nun auch weibliche Tiere für eine
reduzierte Anzahl an SNP typisiert. Fehlende Genotypen können dann
durch Imuptierungstechniken abgeleitet werden. Dies ermöglicht in
steigendem Maße die Einbeziehung von Kühen in die Lernstichprobe.
Diese Kühe sind dann genotypisiert und auch eigenleistungsgeprüft. Die
Eigenleistungen können als Beobachtungen zur Schätzung der
Markereffekte genutzt werden und somit ist prinzipiell die
Berücksichtigung von Dominanzeffekten bei der genomischen
Zuchtwertschätzung möglich. Dies kann zum einen die Genauigkeit der
genomischen Zuchtwerte erhöhen, kann zum anderen aber auch für die
Anpaarungsplanung genutzt werden.
Anpaarungsplanung
Das Ziel einer Anpaarungsplanung ist es, eine eventuelle
Inzuchtdepression zu verringern und eine mögliche Überdominanz zu
nutzen, indem die Anpaarungspartner so gewählt werden, dass die
erwarteten Leistungen der Nachkommen maximiert werden. Die Leistung
eines Tieres kann bekanntlich deutlich vom mittleren Zuchtwert der
Eltern abweichen. Ursachen hierfür können neben mendelscher
Segregation und Umwelteffekten auch Dominanzeffekte, epistatische
Effekte, oder Imprinting sein, wobei den Dominanzeffekten wohl die
größte Bedeutung zukommt. Vernachlässigt man epistatische Effekte
und Imprinting, dann ist der Genotypwert eines Tieres die Summe der
Genotypwerte aller QTL. Dessen Erwartungswert weicht aufgrund der
Dominanzeffekte vom mittleren Zuchtwert der Eltern ab. Der optimale
Anpaarungspartner einer Kuh ist der Bulle, der den erwarteten
Genotypwert der Nachkommen maximiert. Dieser erwartete Genotypwert
des Nachkommen hängt ab von den Genotypwahrscheinlichkeiten der
QTL und von deren genotypischen Werten. Betrachtet man ein QTL j mit
Allelen 0 und 1, dann haben die möglichen Genotypen 00, 01 und 11
00 01 11
Genotypwahrscheinlichkeiten p j , p j , p j und Genotypwerte − a j , d j , a j ,
wobei j a der additive Effekt und d j der Dominanzeffekt des QTL ist.
00
01 11
Damit ist der erwartete Genotypwert µ p j ( −a
j ) + p j d j + p j a j . Die
Genotypwahrscheinlichkeiten ergeben sich entsprechend der
mendelschen Gesetze aus den Genotypen der Eltern. Da die QTL und
deren Effekte aber größtenteils unbekannt sind, werden statt der QTL-
Effekte die geschätzten Effekte j j d aˆ , ˆ der Marker gewichtet und
aufsummiert, siehe Tabelle (1). Die Differenz zwischen Genotypwert und
Zuchtwert eines Tieres wird als die Dominanzabweichung bezeichnet.
Eine von 0 verschiedene Dominanzabweichung ist also der Grund,
weshalb eine Anpaarungsplanung erfolgversprechend ist.
+∑
j

Tabelle 1: Berechnung des erwarteten Genotypwertes eines
Nachkommen.
Genotyp Genotypwahrsch. Beitrag zum
Marker Eltern Nachkomme erwarteten Genotypwert
Vater
Mutter
00 01 11
1 01 00 0.5 0.5 0 0.5⋅ ( −aˆ
1)
+ 0.5⋅
d1
+ 0⋅
aˆ
1
2 00 11 0 1 0 0⋅ ( −aˆ
2)
+ 1⋅
d2
+ 0⋅
aˆ
2
3 01 01 0.25 0.5 0.25 0.25⋅ ( −aˆ
ˆ
3)
+ 0.5⋅
d3
+ 0.25⋅
a3
: : : : : : :
M 00 00 1 0 0 1⋅ ( −aˆ
M ) + 0⋅
dM
+ 0⋅
aˆ
M
erwarteter Genotypwert
µ +∑
j
00
j
j
ˆ
ˆ
p ( −aˆ
) + p dˆ
+ p aˆ
Der geschätzte genomische Zuchtwert eines Tieres ist bis auf eine
additive Konstante gegeben durch
EBV = ∑αˆ
j ( v j + m j ),
ˆ
j
wobei ˆ α j = aˆ
j + ( q j − p j ) d j der Substitutionseffekt ist, v j ∈{0,1}
das
paternale, und m j ∈{0,1}
das maternale Allel des Tieres an Marker j ist.
Hierbei ist j p die Frequenz des 1-Alleles und q j = 1−
p j ist die Frequenz
des 0-Alleles. Die geschätzte genomische Dominanzabweichung des
Tieres ist
∑
EDV = − 2dˆ
j ( v j − p j )( m j − p j ).
j
Siehe auch Falconer und Mackay (1996). Eine Anpaarungsplanung ist
nur dann erfolgversprechend, wenn sowohl Zuchtwert als auch
Dominanzabweichung mit ausreichender Genauigkeit geschätzt werden
können.
Schätzung genomischer Zuchtwerte und Dominanzabweichungen
Ein Modell zur gemeinsamen Schätzung von additiven Effekten und
Dominanzeffekten berücksichtigt im Idealfall die Abhängigkeit von
ˆ
ˆ
01
j
j
11
j
j

additiven Effekten, Dominanzeffekten und Allelfrequenzen so, wie sie bei
dem jeweils betrachteten Merkmal zu erwarten ist. Einfache Modelle
nehmen Unabhängigkeit an, doch aus der Literatur ist gut bekannt, dass
dies in der Realität nicht zutrifft (Charlesworth und Willis 2009).
Die additiven Geneffekte, Dominanzabweichungen und Genfrequenzen
sind in einer komplexen Weise abhängig. Der Dominanzgrad eines QTL,
also das Verhältnis vom Dominanzeffekt zum absoluten additiven Effekt,
liegt bei der großen Mehrheit der QTL zwischen -1 und 1, d. h.
überdominante QTL sind selten (Bennewitz und Meuwissen 2010).
Schädliche Allele sind in der Regel nahezu rezessiv. Zudem haben sie
eine geringe Frequenz, da gegen diese Allele selektiert wird.
Entsprechend sind vorteilhafte Allele in der Regel dominant und haben
eine hohe Frequenz. Viele Merkmale sind von Inzuchtdepression
betroffen. Bei solchen Merkmalen sind die Dominanzeffekte der QTL im
Mittel positiv. Die Frequenz eines QTL ist in der Regel derart, dass die
Änderung der Allelfrequenz je Generation aufgrund von Selektion gering
ist, d.h. der Beitrag des QTL zur additiven Varianz ist gering. Dies
induziert eine Abhängigkeit zwischen Dominanzeffekten, Allelfrequenzen
und den Vorzeichen additiver Effekte. Das Vorzeichen eines additiven
Effektes ist wahrscheinlich negativ wenn ein Allel selten ist und positiv,
falls es häufig ist, denn ansonsten würde das QTL bei positivem
Dominanzeffekt einen größeren Beitrag zur additiven Varianz haben.
Dieser Zusammenhang ist ausführlich in Wellmann und Bennewitz
(2011) begründet.
Die Standard-G-BLUP-Modelle sind nicht in der Lage, diese komplexen
Abhängigkeiten zu modellieren. Bei Bayes-Modellen ist es jedoch
möglich, diese Abhängigkeiten adäquat zu berücksichtigen. Wellmann
und Bennewitz (2012) haben hierfür BayesD-Modelle entwickelt und
anhand einer Simulationsstudie gezeigt, dass diese eine genaue
Schätzung von Dominanzabweichungen und von genotypischen Werten
ermöglichen.
Fazit
Die Berücksichtigung von Dominanzabweichungen ist bei einer
Lernstichprobe mit genotypisierten und leistungsgeprüften Kühen
prinzipiell möglich und ermöglicht eine gezielte Anpaarungsplanung. Zur
Schätzung der genomischen Werte sollten BayesD-Modelle genutzt
werden. Voraussetzungen für den Erfolg einer solchen Stratgie sind eine
große Lernstsichprobe und eine hohe Markerdichte. Beides ist derzeit
noch nicht gegeben. Es ist jedoch zu erwarten, dass in naher Zukunft
viele Kühe zumindest mit einem Low-Desity-SNP-Chip genotypisiert

sind. Zudem werden zunehmend Bullen mit einem High-Density-SNP-
Chips genotypisiert und auch sequenziert. Durch Imputierungen können
dann die fehlenden SNPs und evtl. sogar die Sequenzinformation der
Kühe aufgedeckt werden (Meuwissen und Goddard 2010a, 2010b).
Sollten diese technischen Errungenschaften Einzug in die Praxis
gefunden haben, ist die Berücksichtigung der Dominanz bei der
genomischen Selektion möglich. Die Ausgestaltung und Auswirkungen
der Anpaarungsplanungen müssen dann evaluiert werden.
Literatur
Bennewitz, J., and T. H. E. Meuwissen (2010). The distribution of QTL
additive and dominance effects in porcine F2 crosses. Journal of
Animal Breeding and Genetics 127: 171-179
Charlesworth, D., and J. H. Willis (2009). The genetics of inbreeding
depression. Nature Reviews Genetics 10: 783-796
Falconer, D. S., and T. F. C. Mackay (1996). Introduction to quantitative
genetics. London, UK: Longman
Hill, W. G., M. E. Goddard, P. M. Visscher (2008). Data and Theory Point
880 to Mainly Additive Genetic Variance for Complex Traits. PLoS
Genet 4 (2): 881.
Meuwissen, T. H. E., and M. E. Goddard (2010a). Accurate prediction of
genetic values for complex traits by whole genome resequencing.
Genetics 185: 623-631
Meuwissen, T. H. E., and M. E. Goddard (2010b). The Use of Family
Relationships and Linkage Disequilibrium to Impute Phase and
Missing Genotypes in Up to Whole-Genome Sequence Density
Genotypic Data. Genetics 185: 1441-1449
Wellmann, R. Bennewitz, J. (2011). The contribution of dominance to the
understanding of quantitative genetic variation. Genetics Research
93: 139-154.
Wellmann, R. Bennewitz, J. (2012). Genomic evaluation with hierarchical
Bayes including dominance effects. Genetics Research. In press.