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VERMITTELN Epigenetik: Von Urenkeln, Wickeltechnik und lockerem Chromatin Kurzinformation zum Projekt: Verbundprojekt Epigenetische Kontrolle der Zellidentität Projektleitung: Univ.-Prof. Dr. Meinrad Busslinger; IMP Wien Laufzeit: Juli 2009 bis Juni 2012 Budget: 1,9 Mio. Euro Die beiden GEN-AU Vorläuferprojekte „Die Ordnung genetischer Information“ (Phase I) sowie „Epigenetische Kontrolle des Säugergenoms“ (Phase II) waren mit insgesamt 6,96 Mio. Euro dotiert. 16 genosphären 11/12 Im Juni endet ein traditionsreiches Großprojekt der österreichischen Genomforschung. Anlass genug für den GEN-AU Projektleiter Meinrad Busslinger, sich an den Beginn des Unternehmens zu erinnern und die Gegenwart zu reflektieren. Außerdem wagt er einen Ausblick in die Zukunft. TExT: GOTTFRIED DERKA FOTOS: DIETER NAGL Jetzt ist nur noch bis Juni Zeit. Dann müssen die Schlussberichte vorliegen. Doch die Einschätzung von Meinrad Busslinger fällt schon jetzt denkbar positiv aus: „Ohne die Unterstützung von GEN-AU hätten wir den Zug verpasst“, meint der Senior Scientist vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien. „Doch so stehen wir heute in diesem Bereich im internationalen Vergleich sehr gut da.“ Es geht um den jungen und aufstrebenden Forschungszweig der Epigenetik. Hier untersuchen Wissenschafterinnen und Wissenschafter, wie Zellen ihr Erbgut richtig interpretieren (siehe Infokasten Epigenetik – Schwierige Definition, boomendes Feld). Der Immunologe Meinrad Busslinger (IMP) wurde „fast zwangsläufig“ zum Epigenetiker. Der GEN-AU Projektleiter programmiert hoch spezialisierte Zellen zu naiven Wesen – und lässt sie sodann ganz andere Fähigkeiten erlernen. In dem von Busslinger geleiteten Verbundprojekt „Epigenetische Kontrolle der Zellidentität“ arbeiten sechs Gruppen aus vier Institutionen zusammen. Die thematische Spange ist die Frage: Wie und wo in der Zelle wird geregelt, welcher Teil des Genoms wann aktiv sein soll? Und: Wie kann eine Zelle ihre Entscheidungen auch noch ihren Tochter-, Enkel- und Urenkelzellen vererben? Wickeltechnik und Verpackungskunst Im Mittelpunkt des Interesses steht das Chromatin. Diese Substanz ist die Verpackungskünstlerin im Zellkern: Sie sorgt dafür, dass die Erbinformation
in Form eines insgesamt 1,8 Meter langen Rie- senmoleküls – besser bekannt unter dem Namen DNA – perfekt gewickelt ist. Nur durch die raffinierte Wickeltechnik passt das Erbgut überhaupt in den Zellkern. Doch die besonders enge Verpackung hat auch einen Nachteil: Die Gene sind derart dicht aneinander gepfercht, dass nichts und niemand ihre Information lesen kann. Wie Zellen dennoch an ihren eigenen Wissens- Schatz heran kommen, untersuchte der deutsche Epigenetik-Pionier Thomas Jenuwein – damals noch am IMP – in zehn Jahren intensiver Laborarbeit. Im Sommer 2000 war es dann so weit. Jenuwein hatte ein weiteres Talent des Chromatins entdeckt: Durch das Hinzufügen von Methylgruppen lockert es den aufgewickelten DNA-Strang an exakt der richtigen Stelle ein wenig, sodass einzelne Gene zugänglich und lesbar werden. „Diese Entdeckung war bahnbrechend“, erinnert sich Meinrad Busslinger an die Leistung seines Kollegen. Zentrum für lockeres Chromatin Die Aufklärung dieses Mechanismus brachte Jenuwein eine ganze Reihe von prominent platzierten Publikationen ein – und sie war so etwas wie der Startschuss für die groß angelegte Epigenetik-Forschung in Wien. Jenuwein initiierte im Rahmen von GEN-AU I in den Jahren 2003 bis 2005 ein Verbundprojekt mit fünf Gruppen, im Anschluss daran führte er in Phase II die Arbeit mit sechs Gruppen weiter. Und als er dann auch noch überlappend ein 12,5 Millionen schweres europäisches Exzellenznetzwerk zum Thema Epigenetik koordinierte, hatte er Wien zu einem Zentrum der einschlägigen Forschungswelt gemacht. In den ersten beiden Phasen investierte GEN-AU fast sieben Millionen Euro in die Epigenetik-Forschung. Durch die Förderung gelang es, neueste Analyse-Gerätschaften anzuschaffen und Menschen heranzubilden, die damit auch umgehen konnten. „Davon hat unser gesamtes Umfeld enorm profitiert“, berichtet Meinrad Busslinger. Tatsächlich konnten die Forscherinnen und Forscher weitere Mechanismen der Chromatin- Auflockerung entdecken. Doch noch immer ist nicht ganz klar, was die halbwegs entschlüsselten Entspannungs-Mechanismen des Chromatins überhaupt in Gang setzt. Logische Überraschungen Das zu klären, hat sich Meinrad Busslinger zur Aufgabe gemacht. Nachdem Jenuwein an das Max- Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg gewechselt war, übernahm er Mitte 2009 die Koordination des bewährten GEN-AU Verbundprojekts und wacht momentan über sechs Subprojekte (siehe Infokasten Bindungsforschung: Mouse-Mystery und magischer Algorithmus). Der 59-Jährige ist für die Projektleiter- Funktion sowohl ein überraschender als auch ein logischer Kandidat: Ein überraschender, weil er in der Fachwelt für die Erforschung von Immun- 17 genosphären 11/12 Bindungsforschung: Mouse-Mystery und magischer Algorithmus Subprojektleiterin Leonie Ringrose vom Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA, Österreichische Akademie der Wissenschaften) hat sich die regulatorischen Faktoren mit den klingenden Namen „Polycomb“ und „Trithorax“ vorgenommen. „Als ich Ende der 90er Jahre begonnen habe, mich damit zu beschäftigten, gab es pro Jahr gerade einmal zwei oder drei Publikationen zu diesem Thema“, erinnert sich die gebürtige Britin in perfektem Deutsch. Trithorax sorgt für die Ablesbarkeit von Genen, Polycomb blockiert genau diese Lesbarkeit. Und das offenbar über mehrere Generationen hinweg. Die Wissenschafterinnen und Wissenschafter um Ringrose haben herausgefunden, an welchen Stellen die beiden Proteine Trithorax aund Polycomb an das Chromatin binden. Doch die Suche war extrem mühsam. Und so entwickelte Leonie Ringrose gemeinsam mit Bioinformatikerinnen und Bioinformatikern einen „magischen Algorithmus“. Mit Hilfe dieses Werkzeugs konnten die Forschenden jetzt ganz elegant „Andock-Stationen“ für Trithorax und Polycomb vorhersagen und schließlich auch verifizieren. Doch damit ist die Sache noch längst nicht erledigt. Es gibt nämlich noch ein Rätsel, und dem hat Leonie Ringrose dann doch einen englischen Namen gegeben: „Mouse-Mystery“: Die Proteine Polycomb FORSCHEN Einfach zauberhaft: Mit Hokuspokus hat die Arbeit von Leonie Ringrose (IMBA) nichts zu tun – auch wenn sie an einem magischen Algorithmus für Maus-Gene arbeitet. Zum Brainstorming wird, ganz Lowtech, an der Tafel gezeichnet. und Trithorax sind bei Maus und Fliege sehr ähnlich und erfüllen entsprechende Funktionen. Auch die Gene, die durch diese Proteine reguliert werden, sind bei beiden Tierarten sehr ähnlich. Aber die DNA-Sequenzen, an die diese Proteine binden, sind bei Maus und Fliege komplett unterschiedlich. Das bedeutet, dass der „magische Algorithmus“, der auf Basis von Fliegen- Sequenzen entwickelt wurde, im Mausgenom seinen Zauber verliert. „Wir wissen viel weniger über die Designprinzipien dieser DNA-Elemente in der Maus als in der Fliege“, so Ringrose. „Wir versuchen gerade den Algorithmus umzutrainieren, damit er auch für Maus-Sequenzen sinnvolle Ergebnisse liefert.“ Dass sich Ringrose trotz dieser Rätselhaftigkeit mit den beiden Proteinen (im Rahmen des GEN-AU Subprojekts „Dynamic transitions in Polycomb and Trithorax regulation upon differentiation“) auseinander setzt, hat einen guten Grund: In vielen Krebszell-Linien ist Polycomb überaktiv und bringt offenbar Zellen dazu, ihre Identität zu vergessen. Von einem besseren Verständnis des Wechselspiels der beiden Substanzen erhofft man sich neue Ansätze für die Krebsbehandlung.
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