Palladium-katalysierte Alken- und Alkin-Kupplungen

Vortrag im Rahmen des Seminars zum Organisch-chemischen Fortgeschrittenen-Praktikum
2007/08,Von Edna Ofosua-Nyarko
18.01.2007
Palladium-katalysierte Alken- und Alkin-Kupplungen
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
2. Palladium-Katalysatoren
3. Heck-Reaktion
4. Kreuzkupplungen mit Palladium
5. Ausblick
6. Literatur
1. Einleitung
1.1 Geschichtliches
• Bis 1960 waren ausschließlich Kupplungen mit Mg- und Li-Organylen bekannt (allerdings nur bei
sterisch ungehinderten Alkylhalogeniden).
• In den 1960ern Entdeckung von Organokupferreagenzien (Csp2-X, Csp-X Bindungen können
seitdem geknüpft werden).
• Seit 1972 Nickelphosphin-Komplex katalysierte Reaktionen (Grignardverbindungen mit Alkenyl-
/Arylhalogeniden).
• Späte 1970er stöchiometrische Bildung von C-C-Bindungen (über reduktive Eliminierung von
Diorganopalladiumphosphin-Komplexen).
• 1976 Entdeckung der Palladium-katalysierten Kreuzkupplung mit Grignard- und
Organolithiumreagenzien (bei Fauvarque/Jutand und Sekiya/Ichikawa).
1.2 Eigenschaften des Palladiums
• Palladium ist das leichteste Metall der Platin-Gruppe und besitzt eine mittlere Größe: Zwischen
der von Ni und Pt. Dies führt dazu das die Palladiumverbindungen beständiger sind als die des
Nickels, aber reaktiver als die entsprechenden Platinverbindungen. Außerdem stehen genügend
Koordinationsstellen für katalytische Zwecke zur Verfügung.
• Palladium besitzt nach der Paulingskala eine Elektonegativität von 2,2 die dem des Kohlenstoff
(2,5) sehr ähnlich ist. Aus diesem Grund sind die Pd-C-Bindungen realativ unpolar und weisen nur
eine geringe Reaktivität gegenüber polaren Gruppen wie Ketonen, Estern usw auf.
• Palladium bevorzugt die Oxidationsstufen von 0 und +II (selten +IV). Es besitzt außerdem eine
geringe Tendenz, Einelektronen-Reaktionen einzugehen und ist dadurch sehr gut geeignet für
Reaktionen bei denen radikalische Zwischenstufen oder radikalische Nebenreaktionen den
Reaktionsablauf stören. Bei den Reaktionen mit Palladium werden gleichzeitig zwei Elektronen
übertragen und das Palladium wird von 0 zu +II oxidiert bzw. von +II zu 0 reduziert.
1 1

1.3 Was sind Kreuzkupplungen?
Eine Kreuzkupplung ist eine Übergangsmetall-katalysierte (i.A. Pd, Pt, Ni) C-C-
Bindungsknüpfungreaktion. Dabei reagieren metallorganische Reagenzien als Nukleophile mit
organischen Verbindungen die Abgangsgruppen wie Triflate, Halogene oder ähnliches besitzen. In der
Regel läuft der Mechanismus unter oxidativer Addition des Organyls an den Katalysator und
anschließender Transmetallierung der organometallischen Verbindung. Das Kupplungsprodukt wird
durch reduktive Eliminierung freigesetzt. Da die eingesetzten metallorganischen Verbindungen relativ
einfach mittels Metallierung oder Halogen-Metall-Austausch darstellbar sind und eine vielfältige
Reaktivität aufweisen, eröffnet sich eine Fülle an Möglichkeiten für die Kreuzkupplung, die im weiteren
Verlauf vorgestellt werden.
2 Palladium Katalysatoren
Im Allgemeinen wird ein Präkatalysator zu der Reaktionsmischung gegeben und es erfolgt eine in situ
–Umwandlung zum initiierenden Pd(0)- bzw. Pd(II)-Komplex mit Stickstoff-, Phosphor- oder Arsen-
Liganden. In der Regel werden Palladiumsalze (z.B. Pd(OAc)2 und PdCl2) als Präkatalysatoren
benutzt. Die bekanntesten Palladium Komplexe sind das Tris(dibenzyllidenaceton)-dipalladium(0) und
das Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium (0). Häufig wird auch der Chloroform-Komplex
Pd2(dba)3.CHCl3 verwendet. Diese PdL4-Komplexe sind elektronisch abgesättigt (besitzen 18e - ) und
daher nicht reaktiv. Sie werden unter reduktiven Bedingungen zur reaktiven Stufe umgesetzt, z.B.
durch Reaktion mit Diethylamin oder mit Phosphinen.
Der Vorteil dieser Katalysatoren ist das sie relativ gut lagerbar und stabil sind. Außerdem besitzen sie
eine hohe Toleranz gegenüber vielen funktionellen Gruppen.
3. Heck-Reaktion
Erstmals durchgeführt, 1968 von R.F. Heck.
Obwohl bei der Heck-Reation C-C-Bindungen geknüpft werden ist sie keine Kreuzkupplung. Im
Gegensatz zu den anderen Reaktionen enthalten die eingesetzten Nukleophile kein Metall. Es werden
C-C-Bindungen zwischen, Halogen-alkenen, -aromaten oder -heteroaromaten und endständigen
Alkenen unter Erhalt der Doppelbindung geknüpft. Die Heck-Reaktion gehört zu den am besten
untersuchten Organometall-Reaktionen.
Vorteile: 1. Hohe selektivität 2.Funktionelle Carboxy-, Amino-, Cyano- und Estergruppen werden
toleriert.
R' X + H2C R''
(Mit -X= -Br, -I, -OSO2CF3, (-Cl))
Pd°L 2
Base R'
R'' + HX-Base
2 2

Mechanismus :
Schritt 1: komplexierung der R‘-X Spezies an den Pd-Katalysator.
Schritt 2: oxidative Addition des Halogenids an den PdL2-Komplex.
Schritt 3: Austausch eines Liganden L gegen das Alken.
Schritt 4: Koodinierung des Alkens an die R‘PdLX Spezies zum π-Komplex. Anschließende
Übertragung des Substituenten R‘ an das endständige Kohlenstoffatom des Alkens
führt zur Ausbildung eines Pd-σ-Zwischenproduktes.
Schritt 5: β-Hydrid-Eliminierung → einer der vorher endständigen an das Alken gebundenen
Wasserstoffatome wird auf das Palladium übertragen. Gleichzeitig wird das Produkt mit der neu
gebildeten Doppelbindung abgespalten.
Schritt 6: Regenerierung des Pd 0 - Katalysators durch reduktive Eliminierung von HX mit einer Base
(z.B. NEt3).
Da sowohl die oxidative Addition als auch die abschließende β-H-Eliminierung cis erfolgen, muss es
zwischenzeitlich eine Rotation um die C-C-Einfachbindung geben damit das H auf der Seite des
Palladiums steht. Nur so wird die β-H-Eliminierung überhaupt möglich. Es wird selektiv das trans-
Produkt und nicht das cis-Produkt gebildet.
L
X
Pd R'
H
H
R" H
L
X Pd" R'
H
X
Pd H
H
R'
R" H
Die Konstitution des Produkts der Heck-Reaktion ist außerdem abhängig von den Substituenten an
der Doppelbindung des eingesetzten Olefins. Akzeptor (EWG) oder Donor-substituenten (D) ergeben
unterschiedliche Isomere (cis, trans, vic, gem). Olefine mit EWG-Gruppen ergeben eher das trans-
Produkt während Olefine mit D-Substituenten eher Olefine mit terminaler Doppelbindung ergeben.
Als Alkene können auch Ringolefine eingesetzt werden. Allerdings wird bei dieser Reaktion das H an
der anderen β-Position zu Pd eliminiert da die erforderliche 180°-Drehung für die oben gezeigte cis-
selektive β-H-Eliminierung nicht möglich ist.
H
R" H
π −
Komplex
L
L
X
Pd R'
H
H
R" H
σ −
L
X Pd
H
Komplex
H
R'
R" H
π − Komplex
3 3

4 Kreuzkupplungen mit Palladium
4.1 Die wichtigsten Kreuzkupplungen mit Palladium
Es gibt eine Vielzahl von verschiedenen Palladium-katalysierten Kreuzkupplungen. Die wichtigsten
bekannten Namensreaktionen und die dabei eingesetzen Edukte sind im folgenden abgebildet.
Suzuki-Miyaura-Kupplung
HO
R
Stille-Kupplung
B OH
Bu
R
Sn
Bu
Bu
4.1.1 Allgemeiner Mechanismus
RNu
Reduktive Elimierung
Sonogashira-Reaktion
Negishi-Kreuzkupplung
Zn X
R
Der oben dargestellte allgemeine Mechanismus verläuft über vier Hauptschritte.
(a) oxidative Addition: Pd(0) wird zu Pd(II) oxidiert.
(b) Transmetallierug: das Nukleophil wird auf das Pd übertragen.
(c) cis-trans Isomerisierung
(d) reduktive Eliminierung: das Produkt wird freigesetzt.
R
CH CuX
Kumada-Tamao-Kupplung
R
Pd° oder Pd"
Pd°L 2
L
R Pd L
Nu
Mg X
Oxidative
Addition
RX
cis-trans-Isomerisierung
Buchwald-Hartwig-Reaktion
L
H
R
N R
R Pd X
L
L
Nu
Transmetallierung
R Pd Nu
L
X
Hiyama-Kupplung
4 4
Me
R
Si
Me
Me

4.1.2 Stille-Kupplung
Bei der Stille Kupplung werden C-C-Bindungen zwischen Stannanen (Organozinnverbindungen) und
einem sp 2 -hybridisierten organischen Halogenid oder einem Pseudohalogenid (z. B. -OTf) gebildet.
Vorteile: Es wird keine Base benötigt.
Nachteile: Sn ist toxisch.
R'X + R"SnBu 3
Pd(PPh 3 ) 4
R' R" + XSnBu 3
Der Mechanismus ist der einer typischen Kreuzkupplung und durchläuft die vier im allgemeinen
Mechanismus angegebenen Schritte. Der Unterschied besteht darin dass, wenn als elektrophile
Triflatverbindungen eingesetzt werden, der Zusatz von LiCl notwendig ist um gute Ausbeuten zu
erzielen.
Nach der oxidativen Addition reagiert der Palladium-Triflat-Komplex mit dem LiCl. Dabei wird ein Triflat
gegen einen Chlorliganden ausgetauscht. Der Chlor-Komplex ist in der Lage schneller weiter zu
reagieren als der Triflat-Komplex.
Bei der Stille Kupplung ist zu beachten, dass die eingesetzten Elektrophile keine β-ständigen
Wasserstoffatome besitzen, um zu verhindern das eine β-H Eliminierung stattfindet und die Reaktion
unterbrochen wird.
Da Sauerstoff sowohl den Palladium-Katalysator oxidiert als auch eine Organozinn-Organozinn
Kupplung begünstigt, muss die Reaktion unter Schutzgas ablaufen.
Die Stille-Kupplung kann eingesetz werden, um selektiv cis oder trans Allylalkohole darzustellen, da
die Konfiguration des eingesetzten Alkohols erhalten bleibt.
OSO 2 CF 3
PdCl2 (PPh3 ) 2
3 Äquiv.LiCl, DMF, 60°C
SnBu 3
SnBu 3
OH
OH
cis-Cinnam ylalkohol
trans-Cinnam ylalkohol
OH
OH
5 5

4.1.3 Sonogashira Kupplung
Das erste Mal wurde diese Reaktion von Kenkichi Sonogashira und Nobue Hagihara 1975 erwähnt.
Bei dieser Kupplung handelt es sich um eine C-C-Knüpfung zwischen einem Halogenaromaten und
einem endstandigen Alkin.
X
+ HC R
Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2
CuI,NR 3
Die Reaktion verläuft unter Palladium-Kupfer-Katalyse im basischen Milieu. Es werden in der Regel
Amine wie Triethylamin oder Diisopropylamin als Lösungsmittel verwendet. Der Mechanismus ist
ähnlich der einer typischen Kreuzkupplung. Als erstes findet die oxidative Addition des
Halogenaromaten an Palladium statt. Darauf folgt die Koordinierung des Alkins an den Palladium-
Komplex. Das Alkin wird nicht als Organometallverbindung eingesetzt, sondern in situ durch Reaktion
mit dem Kupfersalz erzeugt. Die so erhaltene Organokupferverbindung reagiert daraufhin im
Transmetallierungs Schritt weiter.
R
L
Pd X
C
R'
R" 3NH +
L
R Pd X
L
Transmetallierung
Cu R'
Bei der Transmetallierung findet der Palladium-Kupfer-Austausch statt. Als nächster Schritt erfolgt die
trans-cis-Isomerisierung und zum Schluss wird das Produkt durch reduktive Eliminierung erhalten.
Die Sonogashira Kupplung wird unter Schutzgas-Atmosphäre durchgeführt, nicht nur wegen der
Unbeständigkeit der Palladiumkomplexe gegenüber Luft, sondern auch um die Sauerstoff unterstützte
Dimerisierung des Alkins zu verhindern (Eglinton-/Glaser-Kupplung).
R
H
CH
CuI, O 2
R'
CuX
R"
N +
R"
R"
CH3 + C R'
R R
NR" 3 HX
R
6 6

4.1.4 Negishi-Kupplung
Die Negishi-Kupplung wurde 1977 von ihrem Namensgeber Ei-ichi Negishi entdeckt.
Hier werden Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylzinkhalogenide alkenyliert oder aryliert (von Triflaten
romiden und Iodiden). Die C-C-Bindungs-knüpfung läuft unter Palladium- oder Nickel-Katalyse ab.
RX + R'ZnX
Die zur Kupplung benötigten Organozink-Verbindungen sind durch Umsatz von Lithiumorganylen mit
Zinkchlorid erhältlich. Außer den Zinkorganylen können auch Verbindungen mit Metallen mittlerer
Elektronegativität benutzt werden (z.B. Al oder Zr). Die Negishi-Kupplung ermöglicht die Darstellung
von unsymmetrischen Biarylen in guten Ausbeuten .
Die Alkenylierung und die Arylierung verlaufen nach demselben Mechanismus wie die der Stille-
Kupplung. Der Mechanismus nach dem die Alkin-Kupplung verläuft, ist noch nicht geklärt da die
vollständige Aufklärung eine Isolation des Palladium-Komplexes notwendig macht, was noch nicht
geglückt ist. Auf grund dessen gibt es 2 verschiedene Vorschläge: der allgemeine Mechanismus und
der nach Negishi. Bei Negishi findet statt der Transmetallierung eine 1,2- Addition an der
Organometall-Verbindung statt. Darauf folgt eine reduktive β-Eliminierung zum Endprodukt.
Negishis Vorschlag:
X
R'
L 2 Pd"
4.1.5 Suzuki Kupplung
Im Jahre 1979 wurde die Suzuki-Kupplung erstmalig von Akira Suzuki publiziert.
Diese Reaktion ist eine Pd-katalysierte alkenylierung von Bororganylen mit Alkenyltriflaten, -bromiden
oder -iodiden. Als Bororganyle können Akenyl- oder Aryl- boronsäureester und –boronsäuren, sowie
9BBN-Derivate mit primärem Alkylrest eingesetzt werden
RX +
(OH) 2 B-R'
oder
R
reduktive
ß-Eliminierung
R' M
9-BBN-R'
Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2
R
2(iBu)AlH
R'
PdL 2
Base
Pd°L 2
Carbometallierung
M
R R'
R R'
RX
oxidative
Addition
R Pd X
Ein Vorteil dieser Reaktion ist das Borverbindungen weniger giftig sind als z.B. die Stannane der
Stille-Kupplung.
L
L
7 7

Die Suzuki-Kupplung wird zur Darstellung von cis-Halogenolefinen aus Alkinen eingestzt.. Boran und
seine Mono- und Dialkylderivate reagieren nach der Addition an C≡C-Dreifachbindungen zu
Alkenylboranen, die erneut mit den eingesetzten Boranen reagieren. Die Folge ist, das Alkenyl Borane
über diesen Reaktionsweg nicht erhältlich sind. Es gibt aber ein Boran (Catecholboran) das sich in
Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren an C≡C-Dreifachbindungen addiert, ohne das die
erhaltene Alkenylboronsäureester weiter reagiert. Diese kann mit Brom über einen so gennanten at-
Komplex, zu einem cis-konfiguriertem Bromolefin und Borsäureethylester umgesetzt werden.
Außerdem kann die Alkenylboronsäureester zur ensprechenden Boronsäure Hydrolisiert werden.
R
5. Ausblick
Durch Optimierung der Liganden und erhöhung der Katalysatoreffizienz wird heute versucht, die Pdkatalysierten
Kreuzkupplungen zu verbessern. Zum Beispiel wurden, um die oxidative Kupplung von
Alkylhalogeniden zu erleichtern NHC(N-heterocyclische Carbene) Liganden entwickelt, die durch
Erhöhung der Elektronendichte am Palladium dieses aktivieren und so die Umsetzung von sogar
reaktionsträgen Verbindungen wie Arylchloriden ermöglichen. Ein Beispiel eines Pd-Komplexes mit
NHC–Liganden ist hier dargestellt:
N
CH
Cl
C
H 3
+
6. Literatur
N N CH3
N
H
B
Pd
N
O
O
Catecholboran
N
CH 3
N
R
B
O
O
Br 2, CHCl 2
[1] R Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 2003.
[2] A. F. Hollemann, E. Wiberg, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 101. Auflage, de Gruyter,
1995.
[3] C.Elschenbroich, Organometallchemie, 4. Auflage, Teubner Verlag, 2003.
[4] M.Louie, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11598.
[5] J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524.
[6] R. F. Heck, J. P. Nolley, Jr., J. Org. Chem. 1972, 37, 2320-2322.
[7] L. S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, University
Science Books, 1999.
-78
NaOMe, MeOH
-Br R Br
8 8
+
MeO
B
O
O