Monocyclische Heteroaromaten

1 Malte Sietzen und Steffen Woltering 30.05.08
Monocyclische Heteroaromaten
Einführung
Definition:
Cyclische Systeme mit Heteroatomen im Ringgerüst (in der Regel N,O,S), die Hückelregel muss erfüllt sein
(4n+2 π-Elektronen), planare Moleküle
Nomenklatur:
Trivialnamen üblich, mehrere verschiedene Nomenklatursysteme (nicht eindeutige Benennung)
am einfachsten: Name des entsprechenden Carbocyclus mit beschreibender Präfix.
aza → Stickstoff oxa → Sauerstoff thia → Schwefel
Fünfringe
Aromatizität: Thiophen > Pyrrol > Furan
Furan Thiophen Pyrrol
Elektronenpaar des Heteroatoms über den Ring delokalisiert ->Elektronenreiche, nicht basische Systeme.
Synthese:
Paal-Knorr-Synthese:
Reaktion einer 1,4-Dicarbonylverbindung mit NH3 (Pyrrol), H2S/HCl (Thiophen) oder H3PO4 (Furan).
O
O S
N
H
H +
O
NH 3
Bei Thiophen ist auch P2S5 als Reagenz möglich, hier erfolgt zuerst die Überführung in das Thioketon und
anschließend der Ringschluss unter Abspaltung von Schwefelwasserstoff.
Reaktionen
Sehr reaktiv gegenüber elektrophiler aromatischer Substitution. Reaktivität: Pyrrol > Furan > Thiophen >
Benzol. Grund dafür sind unterschiedliche Elektronenverteilungen im Ring, sowie die Aromatizität.
Substitution erfolgt meist selektiv zugunsten der C2-Stellung.
Bei starken Elektrophilen erfolgt die Substitution wahlloser.
H +
O
C N O/S
Einzelne Reaktionen:
C3
Vilsmeier-Reaktion: C2-selektive Formylierung von Pyrrol, Furan oder Thiophen mit dem
vorher gebildeten Vilsmeier-Komplex:
O
Cl P Cl
Cl
O
+
O
H NMe 2
NH 2
O
HO
Cl P O
Cl
OH
H
Cl
NH 2
N
H
X
NMe 2
-H 2O
C2
-H 2O
-PO 2Cl
O
Cl
N
H
Cl
H NMe2 Vilsmeier-Komplex
NH

2 Malte Sietzen und Steffen Woltering 30.05.08
X = NH, S, O
Außerdem: Mannich-Reaktion, Friedel-Crafts-Acylierungen und -Alkylierungen (nur von Thiophen, Furan und
Pyrrol sind gegenüber Lewis-Säuren nicht stabil, Pyrrol kann aber mit -I-Substituenten stabilisiert werden
und geht dann auch FC-Reaktionen ein)
Vorkommen
Einfache Pyrrol- und Thiophenderivate eher selten, Furanverbindungen recht häufig. Alle in Pflanzen zu
finden.
Diazole
● Enthalten zwei Heteroatome, wovon eines Stickstoff ist. 1,2- und 1,3-Azole möglich
● Allesamt unbasisch auf Grund des -I-Effektes des zweiten Heteroatoms; Imidazol und Pyrazol
deutlich basischer als die anderen Azole durch Resonanzstabilisierung des Kations
● Erhalten ihre Aromatizität durch die Delokalisierung eines freien Elektronenpaares des zweiten
Heteroatoms.
N
N
H
X
Pyrazol Isoxazol Isothiazol Imidazol Oxazol Thiazol
1,2-Azole 1,3-Azole
Synthese
Isoxazol/Pyrazol
Kondensation eines 1,3-Diketons mit Hydroxylamin (Isoxazol) bzw einem Hydrazinderivat (Pyrazol). Bei
unregelmäßig substituierten Ketonen können zwei verschiedene Produkte entstehen, in vielen Fällen ist die
Reaktion aber regiospezifisch.
R 1
Cl
H NMe 2
-H +
(analog für Pyrazol)
N
O O
Isothiazol
Reaktion eines Thioamids mit Chloramid.
NH
R 2
O
Oxazol
Robison-Gabriel-Synthese: Reaktion eines Aminoketons mit einem acylierenden Reagens (hier:
Säurechlorid)
NH 2
O
Cl
Imidazol
Kondensation eines 1,2-Ketons mit einem Aldehyd und einem Ammoniumsalz.
O
O
S
+
+
R 3
NH 2
X NMe 2
Thiazol
Hantzsch-Synthese: Reaktion eines Halogenketons mit Thioamid
O
N
H
S
Cl
+ H2NOH + H +
Cl
-2 H 2 O
ClNH2
-HCl
-H +
H 2O
-HNMe 2
-HCl
Base
-H 2O
O NH 4 + OAc -
-3 H 2O
N
R 1
N
H
R 2
H 2N
N
X O
O
N
H
N
O
H
3 R3
R
R 2
N
N
S
O
N
+
R 1
N
O
S
N

3 Malte Sietzen und Steffen Woltering 30.05.08
Reaktionen
Das Stickstoffatom desaktiviert den Ring hinsichtlich elektrophiler aromatischer Substitution, diese kann
jedoch mit elektronenabgebenden Gruppen im Ring (Ph-, NH2-,...) dennoch durchgeführt werden. Die
Substitution erfolgt dann meist meta zum desaktivierenden Stickstoff.
Nucleophile Substitutionen sind möglich, jedoch sind aktivierende Substituenten (Ph-, Br-,...) am Ring nötig.
Sechsringe
Die heteroaromatischen aromatischen Sechsringe sind elektronische Analoga zum Benzol, es wird ein
Elektron des Heteroatoms zur Ausbildung des aromatischen Zustandes benötigt. Das Elektronenpaar ist in
der Ringebene in einem sp 2 -Orbital lokalisiert.
Pyridin
Azabenzol
Die elektronegativeren Stickstoffatome (-I-Effekt) setzen die Elektronendichte des Ringsystems herab, daher
anderes Verhalten als Benzol in Bezug auf verschiedene Reaktionen (Doppelcharakter Aromat/cyclisches
Imin).
Pyridin
Pyridin ist der einfachste sechsgliedrige Heterocyclus, das freie Elektronenpaar des Stickstoffs ist im sp 2 -
Orbital lokalisiert. Das Reaktionsverhalten unterscheidet sich stark von dem des Benzols:
– elektrophile Substitutionen sind aufgrund verminderter Ladungsdichte erschwert (erfordern Aktivierung);
verlaufen regioselektiv nach meta
N
E +
- elektrophile Addition
N
O
E +
Cl
O
N N
Pyridazin
N
N
+
1,2-Diazabenzol
E
H E
N
O
H
S
NH 2
N
Pyrimidin
- H +
elektrophile Addition am aktivierten Pyridin, das in ein N-Oxid überführt wurde.
N
1,3-Diazabenzol
N
E
H
-HCl N
E
N
O
N
N
Pyrazin
1,4-Diazabenzol
N N N N N
– nucleophile Substitution erleichtert (ebenfalls wegen verminderter Elektronendichte), verläuft ebenfalls
regioselektiv, schneller als Benzol
N
E
H
S
-H +
N
E

4 Malte Sietzen und Steffen Woltering 30.05.08
N
NH 2 -
Tschitschibabin-Reaktion, bessere Abgangsgruppen als Wasserstoff erleichtern die Substitution
– Basenreaktionen aufgrund des freien Elektronenpaares möglich (BrØnstedt-Reaktionen,
Komplexbildung)
Synthese nach Hantzsch:
Aldolreaktion
N
Michael-Addition
Oxidation
Derivate der Diazabenzole
Drei mögliche: Pyridazin (N-Atome ortho), Pyrimidin (N-Atome meta), Pyrazin (N-Atome para)
Pyrimidin am wichtigsten (Derivate sind Bestandteil von RNA/DNA)
H 3C
EtO
EtO
N
N
O
O
N
H
O
O
NH
NH 2 -
NH 2 -
O
CH 2O
- H2O
HN
H
H 2N
CO 2Et
O
N
N
EtO
H
NH
O
H
NH 2
NH 2 N
H
O
H 2N
EtO
NH 2
O N O
N
H
H
O
Thymin
Uracil
Cytosin
Literatur
D.T. Davis, Aromatische Heterocyclen, VCH Verlag, Weinheim, 1995
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Springer Verlag, Berlin, 2004
Vollhardt, Schore, Organische Chemie, 4. Auflage, Wiley-VCH, 2005
Kaufmann, Grundlagen der Organischen Chemie, 11. Auflage, Birkhäuser Verlag, Berlin, 2006
N
N
H
CO 2Et
NH 2
O
H
NH 2
NH 2
H
- H 2O
H
H 2N
H 2N
EtO 2C CO 2Et
N
O
N
H
N
N
N
NH 2
CO 2Et
H
O
OH
HNO 3
H
NH 2
NH 2
H
OEt
H +
H +
-H -
-H -
H +
O
N NH 2
NH 2
N
O
OEt
H3N
EtO 2C CO 2Et
H
HO
EtO 2C CO 2Et
N
H