Kein Folientitel

Zufallsbefunde in der genetischen
Diagnostik
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Sabine Rudnik-Schöneborn
Institut für Humangenetik der RWTH Aachen
Gesellschaft für Humangenetik e.V.

„Zufallsbefunde“
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• Sie entstehen nicht etwa zufällig, sondern sind
Nebenbefunde, die sich unabhängig von der
ursprünglichen Fragestellung ergeben.
• Sie sind umso häufiger, je umfangreicher und
sensitiver das Diagnoseverfahren ist.
• Sie sind vor allem bei der Chromosomenanalyse
(Microarray-CGH) und der Genomsequenzierung
ein wichtiges Problem.
• Sie sind nach GenDG Bestandteil der Aufklärung
vor einer genetischen Diagnostik.

Ebenen der genetischen Diagnostik
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Gen (DNA)
Chromosom
Genprodukt (Protein)
Klinisches Merkmal

Familiäre Krebsformen
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Gen Betroffene Organe Mutations-
Häufigkeit
BRCA1 Brust, Eierstöcke,
Pankreas, Prostata
BRCA2 Brust, Eierstöcke,
Pankreas, Prostata
Penetranz (mit 70 Jahren)
1 zu 850 65-85% (Brustkrebs)
40-45% (Eierstockkrebs)
1 zu 500 60-80% (Brustkrebs)
15% (Eierstockkrebs)
APC (FAP) Darm (Polyposis coli) 1 zu 8.000 100%
MLH1, MSH2, MSH6,
PMS1 (HNPCC)
TP53 (Li-Fraumeni-
Syndrom)
Magen-Darmtrakt,
Gebärmutter, Niere
Muskeln, Knochen,
Gehirn, Blutbildung,
Brust, Nebenniere
RET (MEN2) Schilddrüse,
Nebenschilddrüse,
Nebennierenmark
1 zu 200 bis
1 zu 3.000
80% (Darmkrebs)
50% (Gebärmutterkrebs)
1 zu 15.000 80-90% (40% < 20 Jahre)
1 zu 30.000 90-100%
Bei 0,6% der Microarrays werden Anlagen für Krebserkrankungen offenkundig.

Genetische Faktoren bei Volkskrankheiten
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Eineiige
Zwillinge
Zweieiige
Zwillinge
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Alkoholismus
Schizophrenie
Depression
Autismus
Alzheimer Krankheit
0,58
0,26
Legasthenie

Prädiktive APOE-Testung
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• Bei Vorhandensein eines APOE4-Allels erhöht sich die
Wahrscheinlichkeit für eine Alzheimer-Demenz ab dem
60. Lebensjahr auf das 3-fache, bei Homozygotie für
das APOE4-Allel auf das 10-15-fache.
• APOE4-Heterozygotie findet sich bei 14%, APOE4-
Homozygotie bei 2% der Bevölkerung.
• Eine Vorbeugung oder Behandlung der Alzheimer-
Demenz steht nicht zur Verfügung.
• Soll ein junger Mensch wissen, ob er ein genetisches
Risiko für eine Demenz hat?

Kategorisierung von Zufallsbefunden
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1. Hohe Wahrscheinlichkeit für eine gesundheitliche Störung
- mit der Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B. erbliches
Krebsleiden)
- ohne Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B. Alzheimer
Demenz)
2. Geringe Wahrscheinlichkeit für eine gesundheitliche Störung
-mit der Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B. Hämochromatose)
- ohne Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B.TMEM43-
Variante)
3. Ohne Bedeutung für die untersuchte Person, aber Risiko für
gesundheitliche Störung bei Nachkommen (z. B. Anlageträgerschaft
für spinale Muskelatrophie)
4. Befunde ohne (derzeit) gesicherte klinische Bedeutung

Ethische Anforderungen an die Diagnostik
(nach Beauchamp und Childress, 2009)
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• Respekt vor der Autonomie – Entscheidungsfreiheit /
«informed consent» / Recht auf Nichtwissen
• Hilfeleistung („Beneficence“) / Nutzen für den
Betroffenen
• Schadensvermeidung („Non-Maleficence“) –
Qualitätssicherung und Aufklärung / Anbieten
wirksamer Präventionsmaßnahmen
• Gerechtigkeit/Solidarität („justice“) – keine
Diskriminierung / gerechte Ressourcenverteilung

Medizinethische Konflikte
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Aufklärung:
Rückmeldung:
Kategorisierung der
Ergebnisse:
Informationelle
Selbstbestimmung:
Forschungsfortschritt:
• Forderung nach Informed Consent vs. Broad
Consent bei komplexen Sachverhalten
• Verantwortung des Arztes vs. Recht auf
Nichtwissen
• Klinischer Nutzen vs. unnötige Beunruhigung,
Stigmatisierung
• Prädiktive Diagnostik vs. Schutz von Minderjährigen
• Pflicht zur Kontaktaufnahme vs. Abschluss der
Diagnostik oder des Projekts

Hoher Nutzen
• Lebensbedrohliche
bzw. schwere und
behandelbare
Störung
• Hohes Risiko für
lebensbedrohliche
oder schwere
Störung bei
Nachkommen
Möglicher Nutzen
• Schwere Störung,
nicht behandelbar
• Ernste (nichtlebensbedrohliche)
Störung bei
Nachkommen
Fraglicher Nutzen
• Keine schwere
gesundheitliche
Störung
• Unsichere
Datenlage
Rückmeldung: verpflichtend möglich nicht sinnvoll

„Packages“ zur Mitteilung im Forschungskontext*
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Unklare
klinische
Bedeutung
Mittlerer
klinischer
Nutzen
Lebensrettend
bzw. mit
unmittelbarem
klinischen
Nutzen
Geringe
gesundheitliche
Bedeutung
Reproduktive
Bedeutung
Nur Daten mit
unmittelbarem
klinischen Nutzen
müssen in die
Aufklärung zur
Befundmitteilung
aufgenommen
werden, während die
übrigen Pakete
optional sind.
*Bredenoord et al.
Hum Mutat (2011)

Mustertext zur Durchführung genetischer Analysen bei
einwilligungsfähigen Personen*
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Punkt 6. Erhalte ich Informationen über Ergebnisse des Forschungsprojekts?
Die Ergebnisse der genetischen Analyse dienen nur zu Forschungszwecken.
Deshalb werden … individuelle Befunde weder Ihnen noch Ihrem Arzt
zugänglich gemacht.
Gegebenenfalls:
Werden … wider Erwarten medizinische Erkenntnisse gewonnen, die für die
Erhaltung oder Wiederherstellung Ihrer eigenen Gesundheit von erheblicher
Bedeutung sind, so wird Ihr Studienarzt darüber informiert, damit er mit Ihnen
das weitere Vorgehen besprechen kann. Unter Umständen müssen Sie die
erhaltenen Informationen anderen Stellen (z. B. vor Abschluss eines
Lebensversicherungsvertrages) offenbaren.
Wenn Sie eine Information des Studienarztes nicht wünschen, können Sie
dies in der Einwilligungserklärung zum Ausdruck bringen.
*Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen, 27.11.2010

Ungeklärte Fragen im Umgang mit
Zufallsbefunden
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• Forschung oder klinische Diagnostik?
• Umfang von Aufklärung und Einwilligung
• Recht auf Nichtwissen
• Definition des klinischen Nutzens (Positivliste?)
• Schutz nicht-einwilligungsfähiger Personen
• Kommunikationswege
• Haftungsansprüche