Kein Folientitel
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Zufallsbefunde in der genetischen<br />
Diagnostik<br />
____________________________________<br />
Sabine Rudnik-Schöneborn<br />
Institut für Humangenetik der RWTH Aachen<br />
Gesellschaft für Humangenetik e.V.
„Zufallsbefunde“<br />
____________________________________<br />
• Sie entstehen nicht etwa zufällig, sondern sind<br />
Nebenbefunde, die sich unabhängig von der<br />
ursprünglichen Fragestellung ergeben.<br />
• Sie sind umso häufiger, je umfangreicher und<br />
sensitiver das Diagnoseverfahren ist.<br />
• Sie sind vor allem bei der Chromosomenanalyse<br />
(Microarray-CGH) und der Genomsequenzierung<br />
ein wichtiges Problem.<br />
• Sie sind nach GenDG Bestandteil der Aufklärung<br />
vor einer genetischen Diagnostik.
Ebenen der genetischen Diagnostik<br />
____________________________________<br />
Gen (DNA)<br />
Chromosom<br />
Genprodukt (Protein)<br />
Klinisches Merkmal
Familiäre Krebsformen<br />
_________________________________<br />
Gen Betroffene Organe Mutations-<br />
Häufigkeit<br />
BRCA1 Brust, Eierstöcke,<br />
Pankreas, Prostata<br />
BRCA2 Brust, Eierstöcke,<br />
Pankreas, Prostata<br />
Penetranz (mit 70 Jahren)<br />
1 zu 850 65-85% (Brustkrebs)<br />
40-45% (Eierstockkrebs)<br />
1 zu 500 60-80% (Brustkrebs)<br />
15% (Eierstockkrebs)<br />
APC (FAP) Darm (Polyposis coli) 1 zu 8.000 100%<br />
MLH1, MSH2, MSH6,<br />
PMS1 (HNPCC)<br />
TP53 (Li-Fraumeni-<br />
Syndrom)<br />
Magen-Darmtrakt,<br />
Gebärmutter, Niere<br />
Muskeln, Knochen,<br />
Gehirn, Blutbildung,<br />
Brust, Nebenniere<br />
RET (MEN2) Schilddrüse,<br />
Nebenschilddrüse,<br />
Nebennierenmark<br />
1 zu 200 bis<br />
1 zu 3.000<br />
80% (Darmkrebs)<br />
50% (Gebärmutterkrebs)<br />
1 zu 15.000 80-90% (40% < 20 Jahre)<br />
1 zu 30.000 90-100%<br />
Bei 0,6% der Microarrays werden Anlagen für Krebserkrankungen offenkundig.
Genetische Faktoren bei Volkskrankheiten<br />
____________________________________<br />
Eineiige<br />
Zwillinge<br />
Zweieiige<br />
Zwillinge<br />
0,7<br />
0,6<br />
0,5<br />
0,4<br />
0,3<br />
0,2<br />
0,1<br />
0<br />
Alkoholismus<br />
Schizophrenie<br />
Depression<br />
Autismus<br />
Alzheimer Krankheit<br />
0,58<br />
0,26<br />
Legasthenie
Prädiktive APOE-Testung<br />
____________________________________<br />
• Bei Vorhandensein eines APOE4-Allels erhöht sich die<br />
Wahrscheinlichkeit für eine Alzheimer-Demenz ab dem<br />
60. Lebensjahr auf das 3-fache, bei Homozygotie für<br />
das APOE4-Allel auf das 10-15-fache.<br />
• APOE4-Heterozygotie findet sich bei 14%, APOE4-<br />
Homozygotie bei 2% der Bevölkerung.<br />
• Eine Vorbeugung oder Behandlung der Alzheimer-<br />
Demenz steht nicht zur Verfügung.<br />
• Soll ein junger Mensch wissen, ob er ein genetisches<br />
Risiko für eine Demenz hat?
Kategorisierung von Zufallsbefunden<br />
____________________________________<br />
1. Hohe Wahrscheinlichkeit für eine gesundheitliche Störung<br />
- mit der Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B. erbliches<br />
Krebsleiden)<br />
- ohne Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B. Alzheimer<br />
Demenz)<br />
2. Geringe Wahrscheinlichkeit für eine gesundheitliche Störung<br />
-mit der Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B. Hämochromatose)<br />
- ohne Möglichkeit einer Behandlung oder Vorbeugung (z. B.TMEM43-<br />
Variante)<br />
3. Ohne Bedeutung für die untersuchte Person, aber Risiko für<br />
gesundheitliche Störung bei Nachkommen (z. B. Anlageträgerschaft<br />
für spinale Muskelatrophie)<br />
4. Befunde ohne (derzeit) gesicherte klinische Bedeutung
Ethische Anforderungen an die Diagnostik<br />
(nach Beauchamp und Childress, 2009)<br />
____________________________________<br />
• Respekt vor der Autonomie – Entscheidungsfreiheit /<br />
«informed consent» / Recht auf Nichtwissen<br />
• Hilfeleistung („Beneficence“) / Nutzen für den<br />
Betroffenen<br />
• Schadensvermeidung („Non-Maleficence“) –<br />
Qualitätssicherung und Aufklärung / Anbieten<br />
wirksamer Präventionsmaßnahmen<br />
• Gerechtigkeit/Solidarität („justice“) – keine<br />
Diskriminierung / gerechte Ressourcenverteilung
Medizinethische Konflikte<br />
____________________________________<br />
Aufklärung:<br />
Rückmeldung:<br />
Kategorisierung der<br />
Ergebnisse:<br />
Informationelle<br />
Selbstbestimmung:<br />
Forschungsfortschritt:<br />
• Forderung nach Informed Consent vs. Broad<br />
Consent bei komplexen Sachverhalten<br />
• Verantwortung des Arztes vs. Recht auf<br />
Nichtwissen<br />
• Klinischer Nutzen vs. unnötige Beunruhigung,<br />
Stigmatisierung<br />
• Prädiktive Diagnostik vs. Schutz von Minderjährigen<br />
• Pflicht zur Kontaktaufnahme vs. Abschluss der<br />
Diagnostik oder des Projekts
Hoher Nutzen<br />
• Lebensbedrohliche<br />
bzw. schwere und<br />
behandelbare<br />
Störung<br />
• Hohes Risiko für<br />
lebensbedrohliche<br />
oder schwere<br />
Störung bei<br />
Nachkommen<br />
Möglicher Nutzen<br />
• Schwere Störung,<br />
nicht behandelbar<br />
• Ernste (nichtlebensbedrohliche)<br />
Störung bei<br />
Nachkommen<br />
Fraglicher Nutzen<br />
• <strong>Kein</strong>e schwere<br />
gesundheitliche<br />
Störung<br />
• Unsichere<br />
Datenlage<br />
Rückmeldung: verpflichtend möglich nicht sinnvoll
„Packages“ zur Mitteilung im Forschungskontext*<br />
____________________________________<br />
Unklare<br />
klinische<br />
Bedeutung<br />
Mittlerer<br />
klinischer<br />
Nutzen<br />
Lebensrettend<br />
bzw. mit<br />
unmittelbarem<br />
klinischen<br />
Nutzen<br />
Geringe<br />
gesundheitliche<br />
Bedeutung<br />
Reproduktive<br />
Bedeutung<br />
Nur Daten mit<br />
unmittelbarem<br />
klinischen Nutzen<br />
müssen in die<br />
Aufklärung zur<br />
Befundmitteilung<br />
aufgenommen<br />
werden, während die<br />
übrigen Pakete<br />
optional sind.<br />
*Bredenoord et al.<br />
Hum Mutat (2011)
Mustertext zur Durchführung genetischer Analysen bei<br />
einwilligungsfähigen Personen*<br />
____________________________________<br />
Punkt 6. Erhalte ich Informationen über Ergebnisse des Forschungsprojekts?<br />
Die Ergebnisse der genetischen Analyse dienen nur zu Forschungszwecken.<br />
Deshalb werden … individuelle Befunde weder Ihnen noch Ihrem Arzt<br />
zugänglich gemacht.<br />
Gegebenenfalls:<br />
Werden … wider Erwarten medizinische Erkenntnisse gewonnen, die für die<br />
Erhaltung oder Wiederherstellung Ihrer eigenen Gesundheit von erheblicher<br />
Bedeutung sind, so wird Ihr Studienarzt darüber informiert, damit er mit Ihnen<br />
das weitere Vorgehen besprechen kann. Unter Umständen müssen Sie die<br />
erhaltenen Informationen anderen Stellen (z. B. vor Abschluss eines<br />
Lebensversicherungsvertrages) offenbaren.<br />
Wenn Sie eine Information des Studienarztes nicht wünschen, können Sie<br />
dies in der Einwilligungserklärung zum Ausdruck bringen.<br />
*Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen, 27.11.2010
Ungeklärte Fragen im Umgang mit<br />
Zufallsbefunden<br />
____________________________________<br />
• Forschung oder klinische Diagnostik?<br />
• Umfang von Aufklärung und Einwilligung<br />
• Recht auf Nichtwissen<br />
• Definition des klinischen Nutzens (Positivliste?)<br />
• Schutz nicht-einwilligungsfähiger Personen<br />
• Kommunikationswege<br />
• Haftungsansprüche