AGS - Endokrinologikum

Informationen zu: Adrenogenitales Syndrom (AGS)
Das AGS ist eine der häufigsten Erbkrankheiten
(1:5000) mit autosomal rezessiver Übertragung. Es
handelt sich in den meisten Fällen um eine Genmutation
auf dem Chromosom 6 an der Position
p21.3. Einer von 70 Menschen in der Bevölkerung
ist heterozygot für diese Erbanlage. Krankheitszeichen
treten erst bei homozygoten Trägern einer
Mutation auf, wenn diese also auf beiden 6.
Chromosomen vorhanden ist.
Bei den homozygoten AGS-Patienten liegt ein
Enzymmangel in der Nebennierenrinde (NNR) vor:
Es kann nicht ausreichend Cortisol synthetisiert
werden. Dadurch bildet sich vermehrt ACTH in der
Hypophyse, das wiederum die NNR stimuliert. So
kommt es zu einer angeborenen Nebennieren-
Hyperplasie (engl.: Congenital Adrenal Hyperplasia
= CAH). Und anstelle des Cortisols sezerniert
die NNR verstärkt Androgene.
Genitalfehlbildungen
Die Produktion der Androgene beginnt bereits im
Embryonalstadium ab der 6. Schwangerschaftswoche
und sie verändert das Genitale beim Mädchen
in männliche Richtung (Virilisierung) – mit
Klitorishypertrophie, enger Vulva und hochgezogenem
Damm (s. Abb.). Bei starker Virilisierung
gleichen die weiblichen äußeren Geschlechtsorgane
denen eines Jungen; allerdings lassen sich keine
Hoden nachweisen. Der Karyotyp dieser Mädchen
ist immer 46,XX und bei ihnen sind eine Vagina
und ein Uterus stets angelegt, ebenso funktionsfähige
Tuben und Ovarien.
Bei AGS-Jungen (immer Karyotyp 46,XY), die
gleich häufig wie Mädchen betroffen sind, fällt
nicht immer ein kräftiger Penis auf, die konnatale
Schambehaarung ist selten und eine vermehrte
Pigmentierung am Skrotum wird leicht übersehen.
Die Hoden sind normal groß und deszendiert. Häufig
wird deshalb bei Jungen die Diagnose AGS zunächst
übersehen, und sie fallen erst durch die
klinischen Zeichen des Salzverlustes auf.
AGS-Screening
Heute sollte ein AGS im Neugeborenen-Screening
festgestellt werden. Dabei wird zur Testung einer
Schilddrüsenunterfunktion und verschiedener
Stoffwechselerkrankungen (Guthrie-Test) zwischen
dem 3. und 5. Lebenstag Blut auf einem
Filterpapier gewonnen. Ein erhöhtes 17-Hydroxyprogesteron
(17-OHP) weist auf ein AGS hin. Die
Diagnose muss dann zügig mit einer erneuten
Bestimmung dieses Markers aus Venenblut bestätigt
werden, damit alsbald eine Behandlung mit
Hydrocortison (Cortisol) eingeleitet werden kann.
AGS-Formen
Da mehr als 20 unterschiedliche Enzymschritte in
der NNR ablaufen, sind viele NNR-Störungen möglich,
die summarisch als Adrenogenitales Syndrom
bezeichnet werden. Nicht immer gehören Genitalstörungen
dazu, weil z. B. nur die Mineralocorticoide
betroffen sind, nicht aber die Sexualsteroide.
Im engeren Sinne gibt es drei Enzymdefekte, die
sowohl eine adrenale Störung als auch eine genitale
Fehlbildung verursachen:
1. Der mit ca. 95 % häufigste Steroid-21-Hydroxy–
lase-Mangel (21-OHlase-Mangel) mit 17-OHP als
Marker-Substanz virilisiert Mädchen und kann
ein Salzverlustsyndrom mit lebensgefährlicher
Hyperkaliämie auslösen.
Neben dieser „klassischen“ Variante des AGS gibt
es auch ein late-onset-AGS oder cryptic-AGS, das
sich meist durch eine prämature Pubarche bemerkbar
macht.
2. Der seltene Steroid-11-beta-Hydroxylase-Mangel
(11-OHlase-Mangel) mit 11-Desoxy-Cortisol
(Reichstein „S“) als Marker-Substanz virilisiert
Mädchen und erzeugt eine Hypernatriämie sowie
Bluthochdruck durch erhöhtes DOC.
3. Der sehr seltene 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel
(3-ß-HSD-Mangel) mit erhöhtem
DHEA-S als Marker-Substanz im Blut virilisiert
Jungen unzureichend und löst ein Salzverlustsyndrom
(SVS) aus.
Alle drei AGS-Formen (1 bis 3) zeichnen sich chemisch
durch einen Cortisolmangel aus, 1. und 3.
können mit einem Salzverlust-Syndrom wegen
mangelhafter Produktion von Mineralocorticoiden
einhergehen, während 2. durch vermehrte Bildung
von Desoxycorticosteron (Mineralocorti-coid)
keinen Salzverlust, sondern eine Natriumretention
aufweist.

Diagnostik bei AGS-Verdacht
21-OH-Mangel 11-OH-Mangel 3-ß-HSD-
Mangel
17-OHP � 11-Desoxycortisol
�
DHEA-S �
ACTH � ACTH � ACTH �
Renin � (Renin �) Renin �
Cortisol � Cortisol � Cortisol �
Testosteron � Testosteron � Na �
Androstendion � DOC � K �
Na � Na � ♀ Testosteron �
K � K � ♂ Testosteron �
Bei allen AGS-Formen:
� DNA-Analyse zur Mutationssuche
� Sonographie von Vagina, Uterus, Ovarien und
Nebennierenhyperplasie
Therapie
Alle drei AGS-Formen werden mit Hydrocortison
substituiert, um das fehlende Cortisol auszugleichen.
Die Dosis richtet sich nach der Suppression
der Marker-Substanzen, von denen das 17-OHP
wegen starker Tagesschwankungen auch im Speichel
gemessen werden kann (Tagesprofil). Die
Richtdosis für Hydrocortison beträgt 15
mg/qm/KO täglich in drei Einzeldosen, wobei die
Patienten üblicherweise morgens die größte und
abends die kleinste Menge einnehmen. Wenn ein
Salzverlust-Syndrom vorliegt, wird zusätzlich eine
vermehrte Salzzufuhr und ein Mineralocorticoid
(Fludrocortison = Astonin-H) notwendig, z. B. 2 x
eine 1/4 Tablette à 0,1 mg bei Säuglingen und 2 x 1
Tablette bei Jugendlichen.
Genitaloperation
Bei störenden Klitorishypertrophien sind glanserhaltende
Klitorisreduktionsplastiken schon im
jungen Säuglingsalter möglich. Eine Vulvaerweiterung
wird meist erst im Pubertätsalter
durchgeführt, um dann die Kohabitation zu ermöglichen.
Fertilität
Grundsätzlich sind Frauen und Männer als Erwachsene
fertil, wenn die Substitutionsbehandlung
ausreichend die Androgene unterdrückt und
so eine normale Gonadotropinpulsation ermöglicht.
Pränatale Therapie
Paare, die bereits ein Kind mit AGS haben (Index-
Fall), müssen beim nächsten Kind mit einem Wie-
derholungsrisiko von 25 Prozent rechnen. Deshalb
wird zur Verhinderung von Genitalveränderungen
bei Mädchen eine pränatale Therapie mit Dexamethason
angeraten. Die Schwangere sollte sofort
nach Ausbleiben der Regel mit der Einnahme
von 3 x 0,5 mg Dexamethason beginnen und
diese so lange fortführen, bis eine Chorionzottenbiopsie
in der 12. Schwangerschaftswoche für Klarheit
über den Mutationsstatus oder das Geschlecht
des Kindes schafft. Liegt keine Mutation
vor oder handelt es sich um einen Jungen, wird die
Therapie abgesetzt.
Homozygote AGS-Träger vererben in jedem Fall
eine Mutation. Sollte der Partner ein heterozygoter
AGS-Träger sein, was vor einer Schwangerschaft
getestet werden kann, besteht ein 50prozentiges
Risiko für ein AGS.
Abb.: Adrenogenitales Syndrom vor und nach Genitaloperation
im frühen Säuglingsalter
Weiterführende Literatur:
Gallagher MP, Levine LS, Oberfield SE A review of
the effects of therapie on growth and bone mineralization
in children with congenital adrenal hyperplasia.
Growth Horm IGF Res 2005, 15 Suppl A:
26-30
White PC, Speiser PW Congenital adrenal hyperplasia
due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev
2000, 21:245-91
Dörr HG Adrenogenitales Syndrom, S 247-260 In:
Praktische Endokrinologie, Hrsg. B Allolio/HM
Schulte (1996)
Verantwortlich für den Inhalt:
Prof. Dr. med. Rolf Peter Willig
Dr. med. Achim Wüsthof
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© Endokrinologikum Stand: August 2006