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| Forschung aktuell
Funktionsweise des Membranproteins WaaA zu bestimmen,
das das Kdo auf ein Lipoid A Molekül überträgt.
H. Schmidt, G. Hansen, S. Singh, A. Hanuszkiewicz, B. Lindner, K. Fukase,
R.W. Woodard, O. Holst, R. Hilgenfeld, U. Mamat, et al., „Structural and mechanistic
analysis of the membrane-embedded glycosyltransferase WaaA
required for lipopolysaccharide synthesis”, P. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109,
6253–6258.
Mutationen im RAD21-Gen als genetische Ursache
einer seltenen Erberkrankung
Institut für Humangenetik
Forschungsergebnisse der Arbeitsgruppe von Dr. Frank Kaiser
aus dem Institut für Humangenetik (Direktorin: Prof. Dr.
Gillessen-Kaesbach) geben neue Einblicke auf dem Gebiet
seltener genetischer Erkrankungen. Im Fokus steht dabei
der hoch konservierte Cohesin-Protein-Komplex, welcher
ursprünglich nach seiner Funktion bei der Regulation der
sogenannten Schwesterchromatiden-Paarung während der
Mitose und Meiose benannt wurde. In einem internationalen
Kooperationsprojekt mit der Arbeitsgruppe von Dr. Matthew
Deardorff aus der Kinderklinik in Philadelphia (USA) konnten
erstmalig Mutationen im RAD21-Gen als genetische Ursache
für eine so genannte Cohesinopathie beschrieben und funktionell
charakterisiert werden. Die Patienten zeigen untere
anderem einen Kleinwuchs, Fehlbildungen der Extremitäten
und faziale Auffälligkeiten. Aufwendige funktionelle Analysen
stellten heraus, dass die identifizierten Mutationen die
koordinierte Ausbildung des Cohesin-Protein-Komplexes
verändern. Dies wiederum führt zu Störungen unterschiedlicher
DNA-Reparaturmechanismen und bei der Zellteilung.
Weitere Analysen in Zebrafischen zeigten, dass die identifizierten
Mutationen zusätzlich Veränderungen spezifischer
Expressionsmuster wichtiger Gene der Embryonalentwicklung
stören bzw. aufheben. Die vorliegende Arbeit stellt die
wichtige Rolle des RAD21-Genproduktes in zahlreichen physiologischen
Prozessen heraus und gibt somit neue Einblicke
in die Pathophysiologie der Cohesinopathien.
M.A. Deardorff, J.J. Wilde, M. Albrecht, E. Dickinson, S. Tennstedt, D. Braunholz,
M. Mönnich, Y. Yan, W. Xu, M.C. Gil-Rodriguez, et al., „RAD21 Mutations
Cause a Human Cohesinopathy“, Am. J. Hum. Genet. 2012, 90, 1-14.
Modellierung der Progression primärer Hirntumore
Institut für Medizintechnik / Institut für Neuroradiologie
Eine zentrale Schwierigkeit bei primären Hirntumoren (Glioblastom)
ist die Befähigung individueller Bündel an Krebszellen,
umliegendes, gesundes Gewebe zu infiltrieren. Diese distal
vom eigentlichen Tumorherd befindlichen Zellen bilden
sich - aufgrund ihrer geringen Anzahl - nicht als Signal in den
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magnetresonanztomographischen Bildgebungsdaten ab,
auf der die Planung der Behandlung basiert. Diese Zelle stellen
jedoch einen zentralen Ausgangspunkt für ein erneutes
Auftreten der Erkrankung und, damit einhergehend, für die
Fatalität der Erkrankung dar.
Das Ziel ist, die infiltrierten Bereiche basierend auf einem
durch die Modellierung eingebrachten a priori Wissen
zu identifizieren und damit eine Entscheidungshilfe für die
Planung klinischer Intervention bereitzustellen. Eine erste
Schwierigkeit, die es zu lösen gilt, ist die Entwicklung von
Verfahren, die eine patientenindividuelle Modellierung erlauben.
Dazu haben die Autoren und Autorinnen neben einem
neuartigen Ansatz zur Modellindividualisierung ein effizientes,
numerisches Verfahren zur Lösung des „direkten
Problems“ - der Modellierung der Tumorprogression bei gegebenen
Modellparametern - entwickelt. Die Kalibrierung
des Modells bezüglich patientenindividueller Bildgebungsdaten
erfolgt über die Lösung eines „inversen Problems“, der
Schätzung der Modellparameter basierend auf Observablen.
A. Toma, A. Mang, T.A. Schuetz, S. Becker, C. Mohr, T. Eckey, D. Petersen, T. M.
Buzug, “Biophysical modeling of brain tumor progression: From unconditionally
stable explicit time integration to an inverse problem with parabolic
PDE constraints for model calibration”, Med. Phys. 2012, 39, 4444-4460.
Neue Methode zur Modellierung des Tumorwachstums
Institut für Medizintechnik
Eine besondere Herausforderung der onkologischen Forschung
stellen maligne Tumore des zentralen Nervensystems
dar. Die Progression ist bislang nur wenig verstanden und
die Prognose für den Patienten in den meisten Fällen sehr
schlecht. Ein besseres Verständnis der Prozesse, denen die
Tumorprogression unterliegt, ist von zentralem Interesse, um
verbesserte Behandlungsstrategien zu entwickeln. Die mathematische
Modellierung der Prozesse stellt ein mächtiges
Werkzeug dar. Hypothesen über den Verlauf der Tumorerkrankung
können getestet werden und damit das Verständnis
für die Krankheit vertiefen. In der vorliegenden Arbeit
wird die avaskuläre Tumorprogression auf der zellulären Ebene
behandelt. Es werden kontinuierliche Beschreibungen für
Einflussfaktoren wie Nährstoffe und die extrazelluläre Matrix
über partielle Differentialgleichungen dargestellt sowie die
Tumorzellen individuell betrachtet, um eine realistische Modellierung
der dynamischen Prozesse zu gewährleisten. Als
eine große Vereinfachung des Systems wurden die matrixdegradierenden
Enzyme implizit eingebunden und erhalten
somit eine schnelle und naturgetreue Beschreibung der Tumorprogression.
A. Toma, A. Mang, T.A. Schütz, S. Becker, T.M. Buzug, „A Novel Method for
Simulating the Extracellular Matrix in Models of Tumour Growth“, Com-
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