biochemischer

Biochemie der Pharmaka 

"Pharmakokinetik - Pharmakodynamik" 

Univ.-Doz. Dipl.-HTL-Ing. DDr. Hans Schön, MSc, EUR ING 

Zentrum für Pathobiochemie und Genetik – Medizinische Universität Wien 

Projektleiter für den Uni-Lehrgang „Klinische Ernährungsmedizin“ am Department für Klinische Medizin und 

Biotechnologie der Donauuniversität Krems 

Facharzt für medizinische und chemische Labordiagnostik 

Staatlich befugter und beeideter Ziviltechniker, Ingenieurkonsulent für Biologie (Humangenetik)

Pharmakokinetik 

Die pharmakokinetische Phase beginnt mit der Freisetzung des Pharmakons nach der Applikation, 

und beschreibt dessen Verhalten in vivo bis zum Erreichen des Wirkortes . Am Wirkort beginnt die 

pharmakodynamische Phase. 

Zur pharmakokinetische Phase gehören 

● Liberation - Freisetzung des Arzneistoffes aus der Applikationsform 

● Absorption - Aufnahme des Arzneistoffes in die Blut- u. Lymphbahn 

● Distribution - Verteilung im Körper 

● Metabolisierung/Biotransformation - biochemischer Um- und Abbau 

● Exkretion – Ausscheidung (biliär, renal, pulmonal, faecal, dermatogen, laktogen) 

auch als LADME-System bezeichnet 

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Pharmakodynamik 

Die pharmakodynamische Phase des Pharmakons beginnt mit seiner mehr oder weniger spezifischen 

Reaktion mit seinem Rezeptor an der Zielzelle. 

Diese Arzneistoff-Rezeptor-Bindung löst eine Reaktionskette durch Mediatoren aus die zu einer 

biologischen Wirkung führt: → therapeutischer Effekt 

→ Nebenwirkungen 

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Wichtige In-vivo-Prozesse nach Applikation eines Arzneimittels während 

der pharmakokinetischen und –dynamischen Phase 

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Interaktionen verschiedener Faktoren in der Response auf 

Arzneimittel 

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Erläuterung wichtiger biochemischer Prozesse während der 

pharmakokinetischen Phase 

Distribution eines Arzneistoffes ist abhängig von: 

● Dissoziation des Pharmakons (Dissoziationsgrad, Dissoziationsenergie) 

● Verteilungskoeffizienten zwischen wäßriger/lipophiler Phase 

● Bindungsvermögen an Plasmaproteine/Biopolymere 

Stark hydrophile Wirkstoffe (quartäre Ammoniumstickstoffvbdg.) können die Blut-Hirn-Schranke 

nicht überwinden = nicht liquorgängig 

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Metabolisierung/Biotransformation - biochemischer Um- und Abbau eines Pharmakons in der Phase- 

I- und Phase-II-Reaktion vor allem in den Lebermikrosomen 

● Phase-I-Reaktion: Oxidation – Reduktion – Hydrolyse eines Pharmakons zu oxidierten, reduzierten 

oder hydrolysierten Metaboliten. 

● Phase-II-Reaktion: Konjugation der Phase-I-Metaboliten zu konjugierten Metaboliten 

Was geschieht nun mit den Produkten des Phase-I- und Phase-II-Metabolismus in den Zellen? 

Für alle nachfolgenden Schritte hat sich der Begriff "Phase-III" eingebürgert. 

● Phase-III-Reaktion: 

● intrazelluläre nichtenzymatisch (spontan) Umwandlung primärer Biotransformationsprodukte zu Metabonaten 

● Export der Fremdstoff-Konjugate aus der Zelle mit Hilfe von Transportproteinen (Carrier) oder 

Effluxpumpen aus der Zelle (Multidrug Resistance-Related Proteine und ABC-Transporter) 

● finaler Export aus dem Organismus. 

● Vorbereitende Prozesse für Phase-III-Prozesse: Abbau des GSSG/GSH zu N-Acetylcystein, Cystein und Glutamat 

mittels γ-GT und Dipeptidasen. 

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Phase-I-Reaktionen = Funktionalisierungsreaktionen, d.h. in das Molekül werden funktionelle 

Gruppen (-OH, -COOH, -NH 2,-SH) eingeführt bzw. bestehende funktionelle Gruppe verändert. 

Dadurch steigt die Hydrophilie und Exkretion. 

Die Reaktionen werden dabei durch Enzyme katalysiert, die eher eine relativ geringe 

Substratspezifität aufweisen, also auf eine ganze Gruppe chemischer Substanzen wirken. 

● Durch Biotransformation werden körpereigene oder -fremde Subtanzen (Prodrugs) in den 

eigentlichen Wirkstoff umgewandelt 

Cholecalciferol (Vitamin D3) → 1α, 25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) 

Levodopa zu Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin 

Metamizol oder der AT 1-Antagonist Olmesartan(e) 

Tamiflu (Oseltamivir wird nach oraler Einnahme nahezu vollständig durch hepatische Esterasen) in das aktive 

Stoffwechselprodukt (Metabolit) Oseltamivircarboxylat umgewandelt) 

Die Verwendung von Prodrugs ermöglicht eine orale Resorption und Bioverfügbarkeit, bewirkt die 

Verringerung des First-Pass-Effektes oder befähigt einen Arzneistoff die Blut-Hirn-Schranke zu 

passieren. 

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Zu Phase-I-Reaktionen = Funktionalisierungsreaktionen 

Resorptionsester: 

Eine eigene Form der Prodrugs bilden die sogenannten Resorptionsester, d.s. Verbindungen, die 

eigens zu dem Zweck synthetisch verestert wurden, um besser oder überhaupt erst resorbiert 

werden zu können. 

Die Veresterung verbessert die Lipophilie und erhöht die Resorption des Arzneistoffes über die 

Darmschleimhaut. 

Der unwirksame oder wenig wirksame Resorptionsester wird entweder bereits beim Durchtritt durch 

die Darmschleimhaut oder später im Plasma durch die vorhandenen körpereigenen Esterasen 

hydrolysiert – es entsteht dabei wieder die pharmakologisch aktive Muttersubstanz 

Beispiele: 

aus der wirksamen virustatischen Substanz Aciclovir entsteht durch Veresterung ihrer 

Hydroxygruppe mit der Aminosäure Valin der Resorptionsester Valaciclovir. 

Vereinzelt werden auch Steroidhormone mit einfachen Carbonsäuren wie Essigsäure oder 

Valeriansäure (Pentansäure) zu besser resorbierbaren Derivaten verestert: Cortison-21-acetat oder 

Estradiol-17-valerat. 

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Zu Phase-I-Reaktionen = Funktionalisierungsreaktionen 

● Körpereigene Prodrugs sind die Prohormone aus denen durch limitierte Proteolyse bei Peptid- und 

Proteohormonen oder durch Hydroxylierungen die eigentlichen wirksamen Hormone gebildet 

werden. 

Peptid- und Proteohormon: Proinsulin zu Insulin 

Hydroxylierungen: Vit.-D3 (Cholecalciferol) zu 1α,25(OH) 2Cholecalciferol) 

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Phase-II-Reaktionen = Konjugationsreaktionen durch Transferasen 

Kovalente Bindung von aktivierten körpereigenen Stoffen an den in der Phase-I-Reaktion chemisch 

veränderten Wirkstoff. Es entsteht dabei das Konjugat. 

Konjugiert wird mit aktivierten körpereigenen Stoffen (PAPS/ 3`Phosphoadenosin-5`phosphosulfaft, 

UDP-Glucuronsäure, Acetyl-CoA) 

● aktivierte Schwefelsäure: Phenol-Sulfotransferase oder Hydroxysteroid-Sulfotransferase 

● UDP-Glucuronsäure: die Glucuronyltransferase überträgt die Glucuronsäure auf verschiedene 

funktionelle Gruppen: 

OH-Gruppe → O-Glucuronide (Verätherung, O-Alkylierung) 

NH-Gruppe → N-Glucuronide (N-Alkylierung) 

SH-Gruppe → S-Glucuronide (S-Alkylierung) 

COOH-Gruppe → Ester-Glucuronide 

Diese Reaktionen dienen der Konjugation von Steroiden, Bilirubin, Phenolringen, Alkoholen, Aminen, 

Thiolen. 

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Zu Phase-II-Reaktionen = Konjugationsreaktionen 

● Konjugation mit Acetyl- und Acylresten (Hippursäure (Benzoesäure+Glycin)) durch Acetyl- und 

Acyltransferasen 

Aromatische und aliphatische Amine, Abbau von Sulfonamiden und Koffein 

● Konjugation mit Aminosäuren (Glycin) 

Eine Fremdsäure wird zunächst mit S-CoA aktiviert und dann auf eine Aminosäure übertragen (z.B. 

Glycin wird an aromatische Säuren (Benzoesäure) gebunden) 

● Konjugation mit einer Methylgruppe 

Substrate wie Katecholamine, Phenole oder Thiole werden mit Hilfe von Methyltransferasen 

und SAM (S-Adenosylmethionin) methyliert, d.h. Methylgruppentransfer auf diese Substrate. 

● Konjugation mit Glutathion 

Durch Glutathion-S-Transferase wird zunächst die SH-Gruppe des Glutathion mit einer 

aromatischen oder halogenierten Verbindung verknüpft. Danach wird der Glycyl- und Glutamylrest 

abgespalten und der Aminostickstoff des verbleibenden Cysteinylrestes konjugiert mit Acetyl-CoA. 

Die Konjugate werden meist noch weiter metabolisiert zu Mercaptursäuren (konjugierte Cysteine, 

z.Bsp: Acetylcystein). 

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Wichtigster Ort der Biotransformation sind die Lebermikrosomen 

Die NADPH-abhängigen Cytochrom P-450 Monooxygenasen (CYP) sind die Schlüsselenzyme der 

Biotransformation sämtlicher Xenobiotika. 

Ihre Aufgabe in der Phase I Reaktion besteht darin, molekularen Sauerstoff in eine reaktive Form zu 

überführen und diesen in die Substrate einzubauen. 

Die Redoxäquivalente werden hierbei von NADPH und einem Flavoprotein (NADPH-Cytochrom-P450- 

Oxidoreduktase) bereitgestellt: RH + 2e- + 2H+ + O2 → R-OH + H20 

Mikrosomale Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen 

Mikrosomalen Aminooxidasen 

Andere reduzierend wirkende mikrosomale Enzyme 

Hydrolasen finden sich auch im Plasma und der Darmmucosa 

Wichtigste Vertreter im menschlichen Organismus: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 

CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP4A11, CYP11A1, CYP24A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, 

CYP21A1, CYP27B1. 

Durch einige Arzneistoffe sowie Benzopyren, 3-Methylcholanthren im Zigarettenrauch kommt es zu 

einer mikrosomalen Enzym-Induktion und zu einer verminderten Wirkung der Arzneistoffe. 

Ein universeller Hemmer der NADPH-abhängigen Cytochrom P-450 Monooxygenasen ist Ketoconazol. 13


pharmakokinetischen Phase-I-Reaktion 

Entsprechend der Vielzahl von Giftstoffen existiert eine ganze Palette von CYP 450. 

Sie weisen eine geringe Substratspezifität auf. 

Die Expression dieser Enzyme wird durch ihre Substrate initiiert. 

Pharmaka, die über das gleiche CYP 450 abgebaut werden, beeinflussen sich gegenseitig in ihrer 

Pharmakokinetik. 

● Das brustkrebshemmende Arzneimittel Tamoxifen wird erst mittels CYP 2D6 in den aktiven 

Metaboliten Endoxife umgewandelt. In einer kanadischen Studie zeigte sich bei zusätzlicher 

Einnahme von Paroxetin (Seroxat) eine verminderte Wirksamkeit von Tamoxifen. 

● Inhaltsstoffe des Grapefruit-Saftes inaktivieren CYP 3A4. 

● Freiverkäufliche Zubereitungen mit Johanniskraut induziert CYP 3A4. 

Dieses Enzym baut eine große Zahl von Medikamenten ab: Verapamil, Nifedipin, aber auch 

Antikonvulsiva: Phenytoin, Diazepam, Antiarrhythmika: Amiodaron etc. 

Alkohole: Ethanol, Methanol und einige Antibiotika werden über das gleiche (Alkohol-DH- 

unabhängige!) Mikrosomale Ethanol-oxidierende System (MEOS) abgebaut. Die Wirkungen dieser 

Pharmaka können sich bei Alkoholgenuß nebenwirkungsreich potenzieren. 

Antibiotika wie Rifampicin (TBC, Lepra, MRSA) induzieren die verstärkte Expression verschiedener 

CYP 450. Dadurch werden Wirkstoffe der Kontrazeptiva (Pille) schneller abgebaut und verlieren ihre 

Wirkung. 

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pharmakokinetischen Phase-I-Reaktion 

Mikrosomales Ethanol-oxidierende System (MEOS, ein Alkohol-Dehydrogenase unabhängiger Weg des 

Ethanolabbaus in den Leberzellen) 

Bei chronischem Alkoholkonsum wird das MEOS induziert und baut neben der ursprünglichen 

Alkohol-Dehydrogenase Alkohol ab und dadurch ist für die Toleranzentwicklung gegenüber Alkohol 

verantwortlich. 

● Die Aktivität des MEOS ist mit einer Aktivierung des Cytochrom P450 2E1 verbunden. 

● Durch das MEOS und die von ihm induzierten Cytochrome wird die Verstoffwechslung anderer 

Substanzen vermindert oder zu toxischen Metaboliten verschoben. 

● Dies erklärt nachteilige Arzneimittelreaktionen von chronisch Alkoholabhängigen. 

● Außerdem interferiert das MEOS mit dem Fettstoffwechsel der Leberzellen und wird auch als eine 

Ursache der Entstehung der Fettleber (Steatosis hepatis) gesehen. 

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First-Pass-Effekte: 

Wird die zugeführte Substanz durch die Biotransformation in einen giftigen Metaboliten überführt, 

nennt man diesen Vorgang Giftung/Biotoxifikation. 

Beispiel: Methanol (ungiftig) wird im Abbauweg in das giftige Formaldehyd (HCOH) und später in 

Ameisensäure (HCOOH) umgewandelt. 

Ähnlich wie die Prodrugs wird Morphin durch Glucuronidierung in der Leber in das Morphin-6- 

Glucuronid überführt, das noch wesentlich stärker wirkt als Morphin selbst. 

Solche Umwandlungs- und Aktivierungseffekte können durch die erste Passage eines Stoffes durch 

die Leber erreicht werden = First-Pass-Effekte. 

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Durch First-Pass-Effekte könne reaktive Produkte entstehen, die nach kovalenter Bindung an 

Biopolymere (Nucleinsäuren, Proteine) Cancerogene, Mutagene, Teratogene oder Allergene 

bilden können (= Biotoxifikation). 

Die Biotransformation wird durch Alter, Geschlecht, Krankheiten, Genetik, Ernährungszustand, 

Polypharmazie und Umwelteinflüsse beeinflußt. 

Biotoxifikation von „p-Verbindungen“ zu Allergenen: 

Verbindungen mit p-ständigen Hydroxy- oder Aminogrupppen (Lokalanästhetika, Sulfonamide, 

Aminopenicilline, etc.) 

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Biochemische Prozesse während der pharmakodynamischen Phase (1) 

Beginnt mit der Wechselwirkung des Wirkstoffes mit molekularen Strukturen der Zielzelle – 

initialer Stimulus. 

Intermolekulare Wechselwirkungen sind abhängig von der Struktur des Wirkstoffes und können 

spezifisch oder unspezifisch sein! In beiden Fällen resultiert ein spezifischer biologischer Effekt 

Bindungsarten: 

● kovalente Bindung (Alkylanzien, Insektizide (P-Ester) 

● Ionenbindung 

● Wechselwirkungen zwischen Ladungsträgern (→ Bindungskräfte → große Bedeutung in der 

Erkennungsphase) Ion-Dipol, Dipol-Dipol, Charge-Transfer-Komplexe = Elektronen-Donor-Akzeptor- 

Komplexe, Wasserstoffbrückenbindungen 

Van-der-Waals-Kräfte als Ursache der Van-der-Waals-Bindung 

● zwischen zwei Dipolen (Dipol-Dipol-Kräfte), 

● Dispersionswechselwirkung zwischen zwei polarisierbaren Molekülen (induzierter Dipol- 

induzierter Dipol-Kräfte), auch als Van-der-Waals-Kraft im engeren Sinne bezeichnet. 

Alle Van-der-Waals-Kräfte sind im Vergleich zur Atombindung und Ionenbindung schwache Kräfte. 

Hydrophobe Wechselwirkungen (z.B.: zwischen Lsm H 20 und Wirkstoff (siehe Proteinfaltung) 

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Unspezifisch wirkende Pharmaka 

Ausschlaggebend für den biologischen Effekt sind physikalisch-chemische Eigenschaften des 

Wirkstoffes: 

● Verteilungskoeffizient 

● Dissoziation 

● (chemische) Adsorption (es wirken nur physikalische Kräfte, keine chemische Bindung!) 

● Redoxpotential 

Bsp: Pharmaka die die Zellmembranfunktion beeinflussen (Inhalationsnarkotika N 20, CHCl 3, C 2H 5) 2- 

O, Lokalanästhetika), Pharmaka die osmotische Verhältnisse verändern, Pharmaka die zweiwertige 

Metallionen binden. 

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Strukturspezifisch wirkende Pharmaka besitzen die Struktur-Wirkungsbeziehung. 

Entscheidend sind dreidimensionale Strukturparameter des Pharmakons (Design) 

● bestimmte Atomgruppen 

● Elektronendichte an bestimmten Molekülpositionen 

● sterische Parameter 

Zusammen ergibt das eine strukturelle, sterische Komplementarität zur Bindungsregion des 

Wechselwirkungspartners (Rezeptor) und die Voraussetzung für die spezifischen Wechselwirkungen. 

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Strukturspezifisch wirkende Pharmaka besitzen die Struktur-Wirkungsbeziehung. 

Die dreidimensionale Anordnung der essentiellen Strukturelemente eines Pharamkons bedingt 

dessen Wirkung am Rezeptor und wird als Phramakophor bezeichnet. 

Actophore Gruppen: aktivieren den Rezeptor 

Haptophore Gruppen: an der Rezeptorbindung beteiligt (meist hydrophobe Gruppen, Phenylreste, 

die die Nebenbindungsstellen am Rezeptor aufgrund der hydrophoben Wechselwirkungen besetzen) 

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Die Bindung des Wirkstoffes (Ligand) am Rezeptor: 

Ligand-Rezeptor-Komplex → initialer Stimulus/Signal → Effekt 

Stimulus-Effekt-Transformation: 

Durch den Rezeptor (Insulinrezeptor) selbst oder durch funktionelle Komponenten die mit dem 

Rezeptor verbunden sind = Effektorsysteme: Enzyme (Adenylcyclase) oder Ionenkanäle. 

Die Stimulus-Effekt-Transformation führt zu einer Signalverstärkung. 

Unterscheide: 

Bindung des Pharmakons am Rezeptor 

mit (Agonisten, Mimetika) oder 

ohne (Antagonisten, Lytika) Wirkaktivität 

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Strukturanaloga von Hormonen, Vitaminen und Enzymsubstraten (Metabolite) mit antagonistischer 

Wirkung = metabolische Inhibitoren = Antimetabolite 

Das sind viele Virostatika, Immunsuppressiva, Krebschemotherapeutika, Chemotherapeutika 

(„Antibiotika“). 

Metabolit Antimetabolit/Antagonist Arzneistoffgruppe 

Guanosin Aciclovir Virostatikum (Zovirax) 

Thymidin Zidovudin (Retrovir) Virostatikum geg. HIV/AIDS 

Xanthin Allopurinol Urikostatikum (Allobenz, 

Gichtex) 

Folsäure Methotrexat 

inhibiert kompetitiv und reversibel 

die Dihydrofolat-Reduktase 

Zytostatikum: UrothelCa, 

ALL, Non-Hodgkin-Lymphom, 

Autoimmun-KH, Psoriasis, PCP 

p-Aminobenzoesäure Sulfonamide Antibakt. Chemotherapeut. 

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Wesentliche Funktionsänderungen durch Pharmaka: 

● Änderung der Enzymaktivität 

● Änderung der Informationsübertragung/Translation 

● Änderung der Membranpermeabilität bzw. Transportsysteme 

● Hemmung der Photosynthese (bei Herbiziden) 

durch: 

● direkten Angriff des Pharmakons am entspr. Funktionsträger: Enzym oder DNA 

● indirekten Angriff: rezeptorvermittelt (Hormonrezeptoren, Neurotransmitterrezeptoren) 

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Angriff an Hormonrezeptoren durch Hormone und Neurotransmitter (Lokalhormone) 

Einteilung der Rezeptoren nach 

● Lokalisation, ● Art der Effektorsysteme 

● Intrazelluläre Rezeptoren 

● Membrangebundene Rezeptoren 

● muscarinischen und nikotinischen Ach-Rezeptor 

Schema eines ß1-, a1-adrenergen-Rez., nikotinischen ACh-Rezeptors 

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Vegetatives Nervensystem 

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Angriff an Hormonrezeptoren durch Hormone 

● Intrazelluläre Rezeptoren 

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Angriff an der biologischen Membran 

Beeinflussung der Informationsübertragung (Neurotransmitter) und Transportvorgänge (Liganden- 

gesteuerte Ionenkanäle: GABA-Rezeptor, nicotinartige ACh-Rezeptor) 

● Chlorid-Kanal gekoppelter GABA-Rezeptor/Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex 

GABA = wichtigste hemmende Neurotransmitter des ZNS! (neben GlyR, peripher nAChR) 

Der Rezeptor besitzt Bindungsstellen für GABA, Benzodiazepine (Tranquilizer, Diazepam: anxiolyse, 

zentral muskelrelaxierend, sedierend, hypnotisch, antikonvulsiv), Barbiturate, Konvulsiva (Glycin- 

Antagonist Strychnin, Tetanustoxin über GABA A-Rezeptoren), Hypnotika: Allgemeinanästhetika Etomidat und Propofol → 

GABA A-Rezeptoren. 

Die GABA-Wirkung wird dadurch potenziert : vermehrter Chlorideinstrom → Hyperpolarisation → 

Hemmung der Erregbarkeit der Zelle. Toleranzentwicklung der Benzodiazepine 

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Beeinflussung der Informationsübertragung und Transportvorgänge 

● Hemmung der Na/K-ATPase durch Herz(Digitalis)glycoside (Digoxin, Digitoxin 

aus Digitalis purpurea) → Anstieg der intrazellulären Natriumkonzentration → 

es nähern sich die intra- und extrazelluläre Natriumkonzentration also an → 

der für den Calciumtransport aus der Zelle notwendige Na-Konzentrations- 

gradient nimmt ab → Calcium verbleibt vermehrt in der Zelle → Positiv 

inotrope und bathmotrope Wirkung am Myocard. 

Positive bathmotrope Substanzen wie Adrenalin, Noradrenalin und Herzglykoside senken die Reizschwelle, negativ 

bathmotrope Substanzen: Acetylcholin und Lidocain erhöhen die Reizschwelle. 

● Calciumantagonisten/Calciumkanal-Blocker/Calciumkanal-Antagonisten 

vom Nifedipin-, Verapamiltyp, Benzodiazepintyp hemmen den transmembranären Ca-Einstrom in 

kontraktile Zellen. 

Zur Behandlung von Hypertonie, koronarer Herzkrankheit und Herzrhythmusstörungen. 

Ein reduzierter Calciumionen-Einstrom führt am Herzmuskel zu einer Verminderung der Schlagkraft (negativ inotrope 

Wirkung) sowie der Schlagfrequenz (negativ chronotrope Wirkung) 

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● Calciumantagonisten/Calciumkanal-Blocker/Calciumkanal-Antagonisten 

ALLGEMEIN: 

Änderungen der intrazellulären Calciumkonzentration bewirken die elektromechanische Kopplung 

(Muskelkontraktion), die Synthese und Sekretion von Neurotransmittern und Hormonen, die Expression 

von Genen, steuern Enzymaktivitäten. 

Der wesentliche Teil des Calciumeinstroms in die Zelle erfolgt über spannungsabhängige Calciumkanäle, 

deren Öffnungsstimulus die Depolarisation (Aktionspotential) der Zellmembran darstellt. 

Calciumkanal-Blocker regulieren die Kontraktionskraft der Herzmuskulatur und der glatten Muskulatur der Blutgefäße. 

Die Calciumkanalblocker hemmen den Fluss von Calciumionen in die Muskelzellen. 

Der Calciumioneneinstrom ist der Auslöser der Muskelkontraktion, da er die Aktin-Myosin-Querbrückenbindung 

initiiert. 

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Wirkstoffkombinationen bei Bluthochdruck 

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Beeinflussung der Informationsübertragung und Transportvorgänge 

● Membranstabilisierende Pharmaka: Inhalationsnarkotika und Lokalanästhetika: Wirkung korreliert 

mit Lipidlöslichkeit. Einlagerung in die Nervenzellmembran → Veränderung des Membranpotentials → 

Hemmung der Depolaristion → Ausbreitung des AP nicht möglich, keine Neurotransmitterfreisetzung, 

keine Nervenimpulsweiterleitung. 

● Ionophore Antibiotika: Aufnahme in die Phospholipid-Doppelschicht → Ausbildung von Ionenkanälen 

oder Ionencarrier oder hydrophiler Poren: Polyen-Antibiotika wie Nystatin, Amphotericin B → Bindung an 

Sterole → hydrophile Poren. Polyen- und Azol-Antimykotika hemmen die Sterolsynthese → Desintegration 

der Biomembran von Pilzen → Zytolyse. 

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Angriff an Enzymen 

Vereinfacht dargestellte Bindungsstellen eines Hemmstoffs bei einer kompetitiven (links) bzw. nicht- 

kompetitiven (rechts) Enzymhemmung (E Enzym, I Inhibitor, S natürliches Substrat) 

Bei der nicht-kompetitiven Hemmung wird durch die Bindung des Inhibitors I an das Enzym E die 

Substratbindung nicht beeinflusst! Zum Unterschied zur allosterischen Enzymhemmung. 

Die Enzymhemmung kann reversibel oder irreversibel sein 

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Allosterische Hemmung eines Enzyms 

Bei der allosterischen Hemmung (griech.: allos: anders; steros: Ort) lagern sich die Hemmstoffe 

(allosterische Effektoren), nicht (wie bei der kompetitiven Hemmung) an das aktive Zentrum, sondern an 

einer anderen Stelle des Enzyms (das allosterische Zentrum) an 

→ die Konformation des Enzyms wird so verändert, dass die Bindung des Substrats am aktiven Zentrum 

erschwert bzw. ganz unmöglich gemacht wird (Unterschied zur nicht-kompetitiven Hemmung) 

Die allosterische Hemmung lässt sich nur durch die Entfernung des Effektors rückgängig machen 

Ein Enzym, welches die erste Reaktion einer Reaktionskette katalysiert, wird oft durch die am Ende 

gebildete Produkt gehemmt (→ Endprodukthemmung/Feedback-Hemmung/negative Rückkopplung) 

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Reversiblen Enzymhemmung → Inhibitor (I) wird vom Enzym abgespaltet oder verdrängt. 

Physiologisch zur Regulation verschiedener Stoffwechselprozesse genutzt, die zeitweise nicht ablaufen 

sollen 

Beispiel: Glykolyse zur Energiegewinnung aus Glucose 

Energie in der Zelle in Form von ATP gespeichert → hemmt als Inhibitor (I) die Phosphofructokinase und 

Pyruvatkinase 

Somit wird keine Glukose mehr in Energie, also ATP, umgewandelt. 

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Irreversiblen Enzymhemmung → Inhibitor (I) wird an das Enzym kovalent gebunden → Dissoziation 

des Enzym-Inhibitor-Komplexes in freies E und I nicht möglich → Enzym bleibt für 

immer inaktiv. Die Aktivität hängt linear von der Inhibitorkonzentration ab. 

Beispiel: die meisten AChE-Inhibitoren binden irreversibel am Targetenzym 

(AChE wirkt vor allem im ZNS und an der motorischen Endplatte des VNS) 

● Organische Phosphorsäureeste (E-605, Tabun, Sarin, Soman) → Erhöhung des 

Parasympathikotonus → Krämpfe des Magen-Darm-Traktes, Tod durch Atemlähmung. 

Weitere AChE-Hemmstoffes Physostigmin, Neostigmin (Curare-Antagonist) → durchbricht die Wirkung von 

Curare (hemmt die ACh-Bindung an den postsynaptische Rezeptoren). 

Rivastigmin (Exelon), Pyridostigmin, Galantamin für die symptomatische Behandlung der AD. 

Analytik: Acetylcholinesterase zur Trinkwasserkontrolle und Untersuchung von Proben auf Insektizide oder 

andere acetylcholinesterasehemmende Giftstoffe (Nervenkampfstoffe). 

und die Carbamidsäureester (R 2N–COOH)/Carbamate/Urethane: Insektizide, Fungizide, Herbizide, 

Schlafmittel 

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Von Bedeutung sind Enzyminhibitoren mit ihrem Angriffspunkt an der 

● Biosynthese oder am Abbau von Neurotransmitter, Hormonen oder „second messenger“ 

● Biosynthes der Proteine und Nukleinsäuren 

Einsatz als Chemotherapeutika (Krebschemoth., Virostatika, antibakt. Chemoth., Antimalaria-Mittel) 

Bakterielle Chemotherapeutika/Antibiotika 

spezif. Enzymhemmer der Biosynthese der Zellwand 

Penicilline, Cephalosporine, Cycloserin (Tuberkulostatikum) 

Folsäureantagonisten 

Dihydrofolsäurereduktase-Hemmer: Trimethoprim, Protozoenmittel: Malariamittel: Proguanil (Malarone), 

Pyrimethamin (Daraprim: Toxoplasmose, Malaria), Methotrexat. 

PABA-Antagonisten hemmen Folsäuresynthese: Sulfonamide 

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Angriff an der Nukleinsäuresynthese und Proteinbiosynthese 

Stoffgruppe: Zytostatika, Immunsuppressiva, Virostatika, Mutagene, Cancerogene, Teratogene. 

Funktionelle Angriffspunkte: 

● Nukleinsäuren und Proteine → Hemmung der Replikation, Transkription, Translation 

● Enzyme: DNA- u. RNA-abhängige Polymerasen 

● Topoisomerase I, Gyrase (Gyrasehemmer) 

● Enzyme der Nukleotidbiosynthese 

● Ribosomale Proteine der Proteinbiosynthese: Initiations-, Elongations-, Terminationsfaktoren 

● Mikrotubulus (Mitose) -Inhibitoren 

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Angriff an der Proteinbiosynthese 

Stoffgruppe: Antibiotika wie Streptomycin, Tetracycline, Chloramphenicol (Reserve-AB (aplast. Anämie) 

Funktionelle Angriffspunkt: 

● bei Prokaryonten 70S-Ribosomen (Selektivität durch Eukaryoten 80S-Ribosomen) 

Angriff an der DNA 

Stoffgruppe: Aciclovir (Prodrug) 


● phosphoryliert und aktiviert durch virusspezifische Thymidinkinase, Einbau des Nucleotids in die virale 

DNA → Störung der Virusreplikation. 

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Angriff an der RNA 

Stoffgruppe: Azidothymidin (Retrovir) 


● reverse Transkriptase, Revertase, Enzym in Retroviren (HIV 1-2, HTLV 1-4 (HTLV 3-4 = HIV1-2); für Virus- 

Replikation) das in Wirtszellen die Information eines RNA-Moleküls in eine einsträngige komplementäre 

DNA (copy DNA, cDNA) umschreibt. Diese DNA-Kopie (cDNA) ihrer RNA wird in das Erbgut der Wirtszelle 

integriert. Hemmung der RT – Hemmung der Virusreplikation. 

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Integration von Antimetabolite anstelle von Metabolite in das Reaktionsprodukt: Proteine, 

Nukleinsäuren 

Nucleotid-Antimetabolite 

Stoffgruppe: Antibiotika: Rifamycine (TBC, Lepra) und Nucleosidantimetabolite: 5-Brom-, 5-Fluoruracil, 

5-Iododesoxyuridin, Cytosinarabinosid, 8-Azaguanin 


● Hemmung der Synthese-Enzyme: bakt. DNA-abh. RNA-Polymerase: Unterdrückung der RNA- 

Transkription → Hemmung der Proteinbiosynthese = bakterizide Wirkung 

● enzymatische Inkorporation von Nucleosidantimetabolite in die DNA 

Aminosäure-Antimetabolite 

Stoffgruppe: p-Fluorphenyllanin 


● enzymatische Integration des Antimetaboliten anstelle des Metaboliten in das Reaktionsprodukt: 

Proteine → ● Hemmung der Synthese-Enzyme 

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Bakteriostatikum 

Eine Substanz die das Wachstum von Bakterien hemmt. 

Eine Substanz die Bakterien tötet = ein Bakterizid. 

Die Abgrenzung beider Begriffe ist dabei jedoch nicht sehr scharf 

→ hohe Bakteriostatika-Dosen wirken auch bakterizid 

→ niedrige Bakterizid-Dosen wirken auch bakteriostatisch 

Bakteriostatika wirken oft als Translationshemmer (binden an Ribosomen → hemmen Proteinbiosynthese) 

Tetracycline: Doxycyclin 

Makrolide: Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin 

Lincosamide: Clindamycin. 

oder DNA-Synthesehemmer = Replikationshemmer (Teilungs-/Vermehrungsverlust von Bakterienzellen) 

Hemmfaktoren von Stoffwechselwegen die ein Wachstum und eine Teilung der Zellen verhindern. 

Folsäureantagonisten (Trimethoprim, Daraprim, Methotrexat) und PABA-Antagonisten (Sulfonamide) 

43


Bakterizid 

Eine Substanz die Bakterien tötet = ein Bakterizid 

Eine Substanz die das Wachstum von Bakterien hemmt = Bakteriostatikum 

Forderung: Die Krankheitserreger müssen zu mindestens 99 % innerhalb der ersten 4 Stunden nach ihrer 

Anwendung abgetötet werden. 

Im Vergleich dazu haben bakteriostatische Substanzen lediglich eine das Wachstum hemmende Wirkung. 

Gruppe der Antiinfektiva (Antibiotika, Virustatika, Antimykotika, Anthelminthica) gegen Bakterien, Viren, 

Pilze, Protozoen, Würmer) 

Desinfektionsmittel: Oxidationsmittel mit bakterizider Wirkung: Peroxyessigsäure, H2O2, Jod, oder 

Aldehyde, Phenole, Natriumhypochlorit, Sterilium: 2-Propanol, 1-Propanol und Mecetroniumetilsulfat 

(MES, QAV). 

44


Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien 

45


Wirkstoffe die unmittelbar an den Nucleinsäuren angreifen 

● Nichtkovalente Bindung an die Nucleinsäure = Adsorption 

● Nichtkovalent zwischen die Nucleinsäurebasen = Inkorporation und Interkalation (Wirkstoff dringt 

zwischen die Nucleinsäurebasen der DNA-Doppelhelix ein → Streckung der Helix → Hemmung der DNA- 

abh. RNA-Synthese (Acridinderivate: Acridin Orange (Acridin-Farbstoff), zum Nachweis der DNA und RNA, Actinomycine, 

Adriamycin) 

● Kovalente Bindung an die Nucleinsäure: Alkylanzien, elektrophile Reagenzien, 

Angriff an nucleophile Gruppierungen der Nucleinsäuren (N-Atome der Heteroringe (N 7-Atom von Guanin 

und Adenin bei Cisplatin), OH- u. NH2-Gruppen, O-Atome der verbindenen PO4-Gruppen. 

Daneben auch an die entsprechenden Gruppen der Proteine. 

LOSTE: Senfgas, Cyclophosphoamid (Endoxan), Chlorambucil), Aziridine (Mitomycin), Alkylsulfonsäureester (Busulfan), N- 

Nitroso-Verbindungen (Nitrosomethylharnstoff) 

46


Als Chemotherapeutika: sind bifunktionelle Alkylanzien (Loste, Busulfan), Quervernetzung = cross- 

linking der DNA-Stränge (Interstrang- + Intrastrang-Quervernetzung), 

Bsp: Bindungsmöglichkeiten von Cisplatin (Diamindichloroplatin(II)-Komplex 

an DNA 

Hemmung der DNA-Replikation durch Interstrang- + Intrastrang-Quervernetzung 

Auslösung von Punktmutationen, Hemmung der DNA-Reparatur und der Telomeraseaktivität 

→ Zelle leitet die Apoptose ein. 

Wie andere Zytostatika auch wirkt Cisplatin nicht nur auf schnellwachsende Tumorzellen, sondern auch 

auf gesunde Körperzellen (Nebenwirkungen). 

Resistenzentwicklung durch Platinbinden SH-Gruppen von Glutathion und Metalloproteine, durch 

Transportproteine, vermehrte DNA-Reparatur, Kreuzresistenz mit Carboplatin 

47

Orale Darreichungsformen 

Ein Wirkstoff ist noch kein Arzneimittel! Der Wirkstoff muss mit 

entsprechenden Hilfsstoffen in Tabletten, Kapseln, als flüssiges 

Arzneimittel, als Creme oder als Depotarzneimittel (Pflaster 

oder Implantat) dem Patienten zugeführt werden. Durch die 

Art der Darreichung und der Hilfsstoffe lassen sich auch die 

Dauer und die Konzentration der medizinischen Wirkstoffe im 

Blutplasma beeinflussen. 

Galenik = optimalen Darreichungsform eines Wirkstoffes, 

steuert die Wirkstofffreisetzung, Ort und Geschwindigkeit der 

Resorption 

Resorption im Magen – Lösung (Tropfen, Saft, Brausetrunk) 

Desintegration , Dissolution und Resorption im Darm 

Tablette 

Dragee = Überzugstablette – Überzug aus Zucker oder 

Zuckersirup, säurelabiler WS: Wachs oder Schellack 

Kapsel – Gelatine 

Matrixtablette – AS in einem Gerüst (Poly(meth)acrylate, 

Freisetzung per Diffusion) 

Retardierung = RKapsel od. RTablette (teilbar), 

unterschiedliche Granulationen (Pellets), Schichtdicke und 

Schichtdichte; wenn rasches Anfluten des AS unerwünscht od. 

kurze HWZ. Vermehrt werden auch Rtabl. eingesetzt, in denen 

Pellets zu Tabl. verpresst werden (Multiple Unit Pellet System) 

48

Darreichung durch Inhalation 

Inhalation: WS (ß2-SM, PSL, Corticoide, 

Cromoglicinsäure (Tiotropium, Formeterol, 

Beclometason, Cromoglykat) und Kombinationen) 

Form: Aerosol, Gas, Dampf über die luftzuführenden 

Wege in die Alveolen 

Aerosol: Gemisch aus festen = WS-Pulvers oder 

flüssigen Schwebeteilchen = WS-Lösung und einem Gas. 

Zerstäubung eines WS-Pulvers od. einer WS-Lösung. 

Wirkung: bronchospasmolytisch, Aktivierung des 

mucoziliären Transports (Clearance) 

CAVE: bis 90% der inhalierten Dosis in Mundhöhle, 

Magen-Darm, entspricht dem Nebenwirkungsprofil 

(feiner Tremor der Skelettmuskulatur, Unruhegefühl, 

Tachykardie, myokardiale Ischämien, Kopfschmerzen) 

Darreichung: als Dosieraerosol mit Druckgasinhalation 

(Treibgas Hydrofluoralkan (HFA/Tetrafluorethan 

134) oder ohne Treibgas (Diskus, Turbohaler). 

Elimination: präsystemische → geringe systemische 

Nebenwirkungen 

49

Dermatika als Hautschutz 

50

Dermatika als Hautschutz und Wirkstoffträger 

● Dermatika als Hautschutz 

PUDER: Talkum, Mg-Stearat, SiO2, Stärke → 

Gleitfilm → 

↓ mechanische Irritation, trocknender Effekt durch 

große Oberfläche 

SALBEN 

Lipophile Salben (Fettsalben), Grundlage: 

Paraffinöl, Olivenöl, Pflanzenöle, Vasiline, 

Wollfett + bis 1% ZnO-, TiO-, Stärke-Pulver od. 

Gemische 

Hydrophile Salben und Hydrogele: Gelbilder 

(Gelatine, Methylzellulose, Polyethylenglykol) 

Paste, Fettpaste: Fettsalbe + >10% pulverförmige 

Bestandteile 

CREME: 

lipophile Creme (Emulsion Wasser in Fett), 

hydrophile Creme (Öl in Wasser) 

LOTION: Emulsion oder Suspension von 

wasserunlöslichen/ lipophilen und festen 

Bestandteilen in Wasser 

51

Dermatika als Wirkstoffträger 

Wirkstoffträger ist hydrophile/lipophile Grundlage (G) + hydrophiler/lipophiler WS 

z.B.: Cortisonsalbe, Hormonpflaster, Hormongele, Scopolaminpflaster, Nitroderm-Pflaster, 

Neomycinsalbe (hydrophiler WS in lipophiler G mit gewünschter Oberflächenwirkung bei oberflächlich 

bakteriellen Hautinfektionen) 

52

Von der Applikation zur Verteilung im Körper 

Pfortaderkreislauf oder enterohepatischer Kreislauf: körpereigenen 

Substanzen (Gallensäuren) u. körperfremde Substanzen (Arzneistoffe, 

Toxine) zirkulieren mehrfach zwischen Darm, Leber und Gallenblase. 

Ein Phänomen mit gegenteiliger Wirkung auf die Bioverfügbarkeit ist 

der First-Pass-Effekt 

First-Pass-Effekt(-Metabolismus) beschreibt die Umwandlung eines 

Arzneistoffes während dessen erster Passage durch die Leber. Von 

Relevanz bei peroralen Arzneiformen: Tabletten, Kapseln, Dragees, 

Lösungen. 

Bsp.: präsystemische Glucuronidierung von Raloxifen. Die absolute 

Bioverfügbarkeit von Raloxifen beträgt nur 2 %. Raloxifen unterliegt 

somit einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus in die 

entsprechenden Glucuronid-Konjugate 

Präsystemische Elimination durch First-Pass-Effekt oder Lokale 

Elimination. 

53

Mögliche Angriffspunkte zur pharmakologischen Beeinflussung der Zellfunktion 

54

Second Messenger 3´5´-cAMP und G-Protein-gekoppelte Signalkette 

55

Second Messenger 

IP3 und DAG und 

G-Protein-gekoppelte 

Signalkette 

56

Neurotransmitter 

im ZNS 

58

Äußere Schranken des Körpers 

Phospholipid – Doppelmembran mit integralen 

Membranproteinen 

Zonula occludens (tight junctions, ringförmig und 

durchgehend) als kontinuierliche Barriere zum 

Interstitium. 

Mehrreihige tight junctions mit hoher Barrierefunktion und 

geringem Stoffaustausch im Endothel der Hirngefäße 

(verhindern eine Vermischung der Funktionsproteine) 

Im Darmepithel – luminale Effluxpumpen (P- 

Glykoproteine) 

Epithelien – Desmosomen (punktuell, nicht 

durchgehend), permeabel nur für lipophile WS 

(transdermale Pflaster) 

59

Blut-Gewebe-Schranken 

Unterschiedliche Durchlässigkeit der Kapillarwand 

für Arzneistoffe! 

Beachte Untershiede: ZNS, Leber, Herzmuskel, 

Pankreas 

Blut-Hirn-Schranke: im Gehirn und Rückenmark 

(ZNS), Zonula occludens (Z) 

Endothelzellen besitzen keine Poren, keine 

Transzytose 

Weg des WS ist daher Überwindung der 

Endothelzelle samt Basalmembran 

Voraussetzung: WS mit bestimmten 

physikochemischen Eigenschaften od. 

Transportmechanismus (L-Dopa) 

(Dopamin ist ein polares Catecholamin!) 

Schutzmechanismus der Endothelien, P-Glykoprotein 

(Effluxpumpe) 

Weitere Diffusionsbarrieren: Plazentaschranke, 

Blut-Hoden-Schranke 

60

Membrandurchtritt 

61

Arzneistoff Transporter 

5% der menschlichen Gene codieren für 

Transportproteine (sorgen für die Aufnahme, 

Verteilung, Wirkung, Elimination) 

Familie der ABC-Transporter: Alle eukaryotischen 

ABC-Transporter sind Exporter = Effluxtransporter 

Luminales P-Glykoprotein (P-gp, MDR1, ABCB1) mit 

ubiquitärer Expression. Fördern die Ausscheidung 

von Arzneistoffen und -Konjugaten (Zytostatika, 

Digoxin im Darmepithel) 

Zahlreiche Arzneimittelinteraktionen entstehen 

durch Modulation von P-Glykoprotein und anderen 

ABC-Transportern (Itraconazol, Atorvastatin 

hemmen P-gp, dadurch Erhöhung der 

Bioverfügbarkeit. 

Rifampicin, Johanniskraut erhöhen P-gp Expression 

und Proteine der Biotransformation CYP450- 

Enzyme, GlucuronylTF). 

62


Familie der ABC-Transporter: Alle eukaryotischen ABC-Transporter sind Exporter = Effluxtransporter 

Einige sind sehr substratspezifisch, andere multispezifisch. 

Jährlich sterben zehntausende Menschen an Krebs, weil die Chemotherapie aufgrund der starken 

Expression von ABC-Transportern im Tumorgewebe fehlgeschlagen ist. 

Beim Menschen können Mutationen in einem Gen, das für einen ABC-Transporter kodiert, zu 

verschiedenen Stoffwechselkrankheiten führen: Dazu zählen die zystische Fibrose (Mukoviszidose), 

Tangier-Krankheit, Adrenoleukodystrophie und spezielle Formen der spinocerebellären Ataxie. 

Alle ABC-Transporter sind aktive Transporter, mit zur Zeit nur wenigen bekannten Ausnahmen: CFTR 

(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) ist ein Chlorid-Ionenkanal. Die Mutation 

des CFTR-Gens führt zur sog. zystische Fibrose (Mukoviszidose: Bildung von zähem Schleim in der 

Lunge, im Verdauungstrakt, Neigung zu Infektionskrankheiten bewirkt. 

63

Multiple Drug Resistance 

Der MDR1-Transporter ist der erste im Menschen charakterisierte ABC-Transporter. 

MDR steht für Multiple Drug Resistance = Resistenz gegen mehrere Medikamente 

Am Transporter beteiligt sind das Multiple Drug Resistance Protein 1 (MDR1) und das Multidrug 

Resistance-Related Protein 1 (MRP1). 

MDR-Transporter kommen u. a. in der Blut-Hirn-Schranke, aber auch in Tumorzellen vor. 

Krebszellen mit hoher MDR-Expression können im Rahmen einer Chemotherapie eine erhöhte 

Toleranz gegenüber Cytostatika aufweisen. 


64


SLC-Transporter (solute carrier): Sammelbegriff für 

etwa 48 Familien von menschlichen transmembrane 

Transportproteinen (Carrier) mit bald 400 Genen. Solute 

(gelöste Stoffe), die transportiert werden, sind geladene 

und ungeladene organische Moleküle, sowie anorganische 

Ionen. 

Influx- und Effluxtransporter 

Transport durch erleichterte Diffusion od. durch 

sekundär aktiven Transport z.B. über einen durch 

Na+/K+-ATPase aufgebauten Na+-Gradienten wird 

Ca2+ hinausgepumpt. 

Wesentlich an der Permeation von Arzneistoffen 

beteiligt. 

Hemmende Arzneistoffe wie Antidpressiva hemmen 

den Serotonin und Noradrenalintransporter (SLC- 

Transporter) in Neuronen. 

65

Möglichkeiten der Verteilung eines Wirkstoffs 

66

Bindung von Arzneistoffen an Plasmaproteine 

67

Die Leber als Ausscheidungsorgan 

68

Enterohepatischer Kreislauf, Kopplungsreaktionen 

69

Biotransformation und Entgiftung 

Ort: glattes endoplasmatisches Reticulum (Sitz der 

mikrosomalen mischfunktionellen Oxidoreduktasen) 

Zweck: Reduktion der Wirksamkeit (Entgiftung), 

Zunahme der Hydrophilie, Ausscheidung über die 

Leber (Galle) und Nieren (Harn) 

Phase I: oxidative Umwandlung, reduktive 

Umwandlung, Hydrolyse (Einfuhr von –OH, -COOH) 

Phase II: Konjugation, Kopplung an UDP- 

Glucuronsäure (-TF) oder –SO3H (PAPS, SulfoTF). 

Acetylierung (Acetyl-COA), Amidierung (AS), 

Methylierung (Glycin), Thioetherbildung 

(Glutathion) 

Konjugation: Steroide, Phenole, Gallensäuren, 

Bilirubin 

70

Metallothioneine = cysteinreiche (30%), histidinreiche cytoplasmatische Proteine mit hoher Affinität zu 

Me2+: Cd, Hg, Pb, Ag. 

Regulatorische Funktionen für physiologische Metalle wie Kupfer und Zink 

Ist Teil eines Schutzmechanismus gegen oxidativen Stress: Cystein-Reste können reaktive 

Sauerstoffspezies wie das Hydroxylradikal und Superoxidanion binden. 

Cystein (-SH) wird dabei zu Cystin (-S-S- oxidiert) - die gebundenen Metalle werden freigesetzt. 

In 4 Isoformen exprimiert, in großen Mengen vor allem in Leber und Nieren, auch in Neuronen des 

Gehirns. 

Schwermetallentgiftung 

Durch Binden und Freisetzen der Zinkionen wird die Konzentration des Ions im Organismus reguliert. 

Zink fungiert als Aktivator von Transkriptionsfaktoren (Zinkfinger). 

71

Arzneistoffmetabolismus durch Cytochrom P450 Enzyme 

Sind Hämproteine, katalysieren Phase I Reaktionen, 

60 Gene für CYP450 ídentifiziert. 

CYP1,2,3. für AS-Metabolismus entscheidend 

Lokalisation in Leber und Darmepithelien (Ort des AS- 

Metabolismus) 

CYP-Enzyme: breites Substratspezifität, daher AM- 

Interaktionen jederzeit möglich 

CYP-Metabolizer: AS die durch CYP metabolisiert 

werden 

CYP-Inhibitoren: hemmen den AS-Abbau 

CYP-Induktoren: erhöhen die Expression von CYP und 

P-gp durch Aktivierung Transkriptionsfaktoren → 

erhöhte Metabolisierung und Efflux, AS-Wirkung sinkt 

72

Arzneistoffmetabolismus durch Cytochrom P450 Enzyme 

CYP Inhibitoren und CYP-Induktoren haben besondere Bedeutung bei multimorbiden Patienten mit 

Polypharmazie. 

d.h.: Prüfung der Arzneimittel auf CYP-Inhibitoren und CYP-Induktoren 

Beispiel Organabstoßung und Cyclosporin A: Herz, Lunge, Nieren 

Johanniskrautextrakte Grapefruitsaft, Sporanox (Itraconazol) 

73

Die Niere als Ausscheidungsorgan 

74

Exponentielle Ausscheidung eines Wirkstoffs 

Plasmahalbwertszeit t ½ 

Ct = Co x e E-kt 

Hepatische Clearance plus renale Clearance (metabol. 

AS + unverändertes AM) 

� t 1/2 = ln 2 x V app. / Cl tot 

Kurze t 1/2 bei Cl tot 

Renale Cl [ml/min] = (SHarn x 24-Harnvol. X 1.73 qm)/ 

(1440 x SPlasma x KO qm) 

Hepatische enzymatische Elimination – exponentieller 

Abfall 

Ausnahme: ETOH, Alk-DH (Halbsättigungskonzentration 

bei 80 mg/l = 0.08 Prom., konstante Abnahme 0.15 

Prom./h). Kurvenbild: rascher Anstieg (Resorption) und 

linearer Abfall über die Zeit (Promill vs. Zeit) 

75

Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentrationen im Plasma 

76

Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentrationen bei regelmäßiger und unregelmäßiger 

Einnahme 

77

Kumulation: Dosis, Dosisintervall und Auslenkung des Plasmaspiegels, Änderung 

der Eliminationscharakteristik im Verlauf der AS-Therapie 

78

Nukleinsäuren: Molekularbiologische Diagnostik 

DNA-Amplifikation, PCR: Southern Blot 

Denaturation: 94-95°C 

Annealing: 55-65°C 

Extension: 72°C 

Replikationszyklen: 30-40 

Kopien: ca. 2 30 – 2 40 (=10 9 – 10 12 Kopien) 

Verwendung: Infektiologie, prädiktive und pränatale 

Diagnostik, Gerichtsmedizin 

79

Nachweis von Mutationen 

Direkter Mutationsnachweis für autosomal rezessiv od. autosomal dominant vererbte 

Allele. 

80

Agarose Gel Laktoseintoleranz 

Mutiert gesund heterozygot gesund Wildtyp krank 

81

Pharmokogenetik 

● Beschreibt die genetische Variabilität der Arzneiwirkungen hinsichtlich der genetischen Varianten der 

Pharmakokinetik und der genetischen Varianten der Pharmakodynamik 

● Gen-Polymorphismus: Häufigkeit des mutierten Gens > 1 %Polymorphismen in autosomalen Genen (Single 

nucleotide polymorphisms, SNPs) 

● mit oft geschlechtsspezifisch unterschiedlichen Ausprägungen (Epigentik) 

● Verantwortlich sind Modifikationen auf DNS-Ebene (Methylierung) sowie kovalente 

Modifikationen von Kernproteinen (Acetylierung von Histonen), die sich zwischen den Geschlechtern 

deutlich unterscheiden 

● Bei der Behandlung von Krankheiten und bei der Durchführung von Studien zur genetischen Disposition 

für komplexe Erkrankungen und Studien für Arzneiwirkstoffe müssen in Zukunft geschlechtsspezifische 

Aspekte viel stärker berücksichtigt werden als bisher. 

82

Genetische Varianten der Pharmakokinetik: Absorption, Distribution, Metabolisierung, Exkretion. 

Der Plasmaspiegel + biologsiche Effekt variieren (TPMT-PM, N-AcetylT2-PM (Benzodiazepine, 

Sulfonamide, Isoniacid), CYP-450-Isoenzyme-2D6: Metoprolol, trizykl. AD 

Cave: toxische Effekte bei langer Halbwertszeit 

83

Genetische Varianten der Pharmakodynamik: Genpolymorphismen in Genen die direkt od. indirekt 

die biol. Wirkung (den therapeutischen Effekt) von AS vermitteln. 

Der Plasmaspiegel bleibt unverändert, der biologische Effekt variiert. (Bsp. ß1-Rez-PM u. ß-Blocker) 

Cave: Medikamente mit geringer therapeut. Breite 

Genanalytik: Identifikation von PM in Zielmolekülen von AS mit geringer therapeutischer Breite oder 

langer Halbwertszeit mit festgesetztem Dosierschema. 84

Osteoporose

Unerwünschte Arzneimittelwirkung während Schwangerschaft und Stillzeit

Unerwünschte Arzneimittelwirkung - Hautreaktion

Adrenozeptoren 

89

Entgiftung bei Schwermetall- und Umweltgiftbelastung 

Dosierungsempfehlungen bei Schwermetallbelastungen 

Im Gegensatz zu anderen Chelatbildern wie DMSA oder DMPS kann Dihydroliponsäure in alle Bereiche des zentralen und peripheren 

Nervensystems eindringen ! 90

Vitamin A und ß-Carotine 

Nebenwirkungs- und Wechselwirkungsprofil 

von Mikronährstoffen 

GA: Raucher. SST: MTD 5000 IE A, Hypervit. bei Hyper-TG, WW 

Kontrazeptive (erhöhen A-Blutspiegel), Antigoagulantien(verstärkt), 

Isoretinoide, Antacida, Cholestyramin, Fettresorptionshemmer (Orlistat, 

Ezetrol) 

Vitamin K (Phytomenadion) 

NW Allergie bis Schock, Thromboembolie. WW: 

Cumarine, Salizylate, Cephalosporine 

Nur nach Injektionen von Vitamin K in sehr hohen Dosen können 

allergische Reaktionen und Veränderungen der Blutzusammensetzung 

auftreten. Einige Menschen haben einen Gendefekt, bei dem es durch 

Überdosierung von Vitamin K zu Thrombosen kommen kann. 

91

Extrinsic factor/B12 

NW: Anaphylaxie, BB, Haut 



WW: Biguanide, p-Aminosalizylsäure, verschleiert einen Folsäuremangel 

Folsäure/B9 

WW mit Antikonvulsiva, Chemotherapeutika, Zytostatika, 5-FU, Chloramphenicol, 

orale Kontrazeption. 

GA: Megaloblastenanämie bzw. Vit.-B12-Mangel 

Vitamin B 6 

WW mit L-Dopa (abgeschwächt), INH, D-Penicillamin, Cycloserin 

92

Vitamin B3 

„Flush“, Pruritus, Cephalea, Sinus-TK, 

Rhythmusstörungen, Hypotension, 

Myalgien, Ikterus. 

WW: C2H5OH,Antigoagulantien, Verstärkt 

Antihypertensiva und Koronardilatantien. 

CAVE: instabile AP, st.p. akuter MCI, akute 

Magen/Darm-Ulcera 

Vitamin B1 



NW Schweißausbrüche, Sinus-TK, Haut 

PUFA 

WW: orale Antikoagulation – Verlängerung 

der Blutungszeit 

NW: Magen-Darmtrakt, Haut, Leber 

Vitamin-C 

GA: Oxalat-Urolithiasis, Fe-Speicher-KH, 

G-6P-DH-Mangel. 

WW: Antikoagulantien, Aspirin, 

Chemotherapie - mind. 3 Tage Abstand 

Tocopherol 

WW: verstärkt Gerinnungshemmer, 

reduziert Fe-Resorption 

93

Kationen/Kupfer 

Selen 



GA: M. Wilson, Gallenwegsobstruktionen, 

schwere Leberschäden. 

Zn: Kupferantagonist (Anämie, Osteopenie, 

TU-Zell-Wachstum, Leukopenie durch eine 

Knochenmarksdepression, HDL-C-Abnahme) 

Vit.-D fördert Zn-Resorption 

WH: Serumionogramm, aPase 

WW mit Eisen, P, Tetracycline 

WW:Kombination mit Vit.-C oder anderen 

reduz. Substanzen. 

ÜDO knoblauchart. Geruch, neurolog. 

Störungen, Nagel- u.Haarwachstum gestört 

L—Carnitin 

bei Dialyse paradoxe Zunahme der TG u. 

TZ-Aggregation 

Thioctacid/alpha-Liponsäure 

als Coenzym im mitochondrialen 

Multienzymkomplex – unterstützend bei 

diabetischer Polyneuropathie 

WW Cisplatin (WiVerlust), verstärkt BZ- 

Senker 

94

D-Hormon 



ÜDO: Atherosklerose, Hyperkalzämie, 

Entkalkung des Knochens, 

WW: Magnesium (Hyper-Mgämie), 

Cholestyramin, Fettresorptionshemmer 

(Orlistat, Ezetrol) wirken 

resorptionshemmend. 

WW: Herzglykoside (Hypercalciämie, 

Arrhythmien) 

Cave: Hyperparathyreoidismus 

95

Zusatzstoffe von Mikronährstoffen 

● Mikronähstoffe (Wirkstoff einer „Arznei“) müssen in einer darreichungsfähigen und 

resorbierbaren Form verpackt sein. Die Verarbeitung und Galenik entscheidet über seine 

Wirksamkeit, Haltbarkeit und Verträglichkeit. 

● Zusatzstoffe (Grund- und Hilfsstoffkomosition): Methylhydroxypropylcellulose, 

Dicalciumphosphat, Stärkehydrolysat, Polyvinylpyrrolidon, Laktose, Sorbit, Gelatine, Fette, 

(Pflanzen-)Öle, Glycerol, Mg-Stearat,Titandioxid, Aromastoffe, Indigocarmin, Chinolingelb, 

Aluminiumsalze, Talkum und widerstandsfähige Polymere. 

● Die Zusammensetzung differiert, auch wenn die Produkte wirkstoffgleich sind. 

● Eine Tablette enthält mehrere Zusatzstoffe: einen verpressbaren Tablettengrundstoff, der 

beispielsweise aus Laktose oder Dicalciumphosphat (Trägerstoff), einem Bindemittel und einem 

stark quellendem "Sprengmittel" bestehen kann. Das Sprengmittel (z. B. Stärke) sorgt für den 

schnellen Zerfall der Tablette, damit sich der Wirkstoff rasch freisetzt. Ein glatter Überzug aus 

Polymer (Methylhydroxypropylcellulose schützt die Tablette und erleichtert die Einnahme. 

● Retardpräparate: * verkapsulierte kleine wirkstoffhaltige Retard-Kügelchen (Pellets) 

(unterschiedlicher Größe) * oder der Wirkstoff wird in eine sich langsam erodierende Matrix 

eingebracht, * oder er wird in eine besondere (magensaftresistente) Kapsel gefüllt und 

verzögert (kontrolliert) über Osmose freigesetzt. 

96

Arzneistoff unabhängige Wirkungen

Serotonin

Substanz P, Glutaminsäure und y-Amino-Buttersäure

Biotransformation

biochemischer

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