Herzinsuffizienz, Diagnostik und moderne Therapie
Herzinsuffizienz, Diagnostik und moderne Therapie
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<strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
<strong>Diagnostik</strong> <strong>und</strong> <strong>moderne</strong> <strong>Therapie</strong><br />
Dr. med. Walter Willgeroth<br />
Facharzt für Innere Medizin<br />
- Kardiologie -
Progredienz kardiovaskulärer Erkrankungen<br />
Hypertonie<br />
linksventrikuläre<br />
Hypertrophie<br />
Risikofaktoren<br />
KHK<br />
Herzinfarkt<br />
Myokardumbau<br />
Arrhytmien<br />
terminale <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Ventrikeldilatation
Definition der <strong>Herzinsuffizienz</strong>:<br />
Unfähigkeit des Herzens, das vom Körper<br />
benötigte Herzminutenvolumen bei<br />
normalem enddiastolischem Ventrikeldruck<br />
zu fördern
Ursachen der <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
• KHK (Myocardinfarkt)<br />
• Hypertonie<br />
• Vitien<br />
• Kardiomyopathien
1. Low output failure: Vorwärtsversagen; HZV �<br />
art.-ven.-O 2-Differenz erhöht<br />
2. High output failure: Verminderte O 2 -Versorgung<br />
in der Peripherie; HZV �<br />
art.-ven.-O 2 -Differenz normal<br />
(Anämie, Hyperthyreose)
1. Linksherzinsuffizienz<br />
2. Rechtsherzinsuffizienz<br />
3. Globalinsuffizienz
1. Akute <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
a) Infarkt<br />
b) Hypertone Krise<br />
c) mechanisch (Pericarderguß -<br />
Pericardtamponade)<br />
d) HR-Störungen<br />
2. Chronische <strong>Herzinsuffizienz</strong>
Chronische <strong>Herzinsuffizienz</strong> — Low-output-failure<br />
1. Systolische Funktionsstörung (KHK; DCM)<br />
2. Diastolische Funktionsstörung (Hypertonie;<br />
HCM; Vitien)<br />
3. Kombinierte Funktionsstörung<br />
Zu 1: EF�; LVEDP�; HZV�<br />
Zu 2: EF normal; LVEDP�; HZV�
Pumpfunktion des Herzens abhängig von<br />
1. Kontraktilität (dp/dt)<br />
a) Frank-Starling-Mechanismus (preload)<br />
b) Aktivierung des sympatho-adrenergen Systems<br />
2. Afterload (per. Widerstand; RR)<br />
3. Frequenz
Folgen der herabgesetzten Pumpfunktion<br />
des Herzens<br />
1. Vorwärtsversagen: HZV����<br />
2. Rückwärtsversagen: Stauung
Kompensationsmechanismen des<br />
insuffizienten Herzens<br />
1. Sympathicusaktivierung (Adrenalin, Noradrenalin)<br />
2. Aktivierung des RAAS<br />
3. ADH-Aktivierung<br />
4. Freisetzung von ANP, BNP<br />
5. Hypertrophie des Herzens<br />
a) akute HI ���� Dilatation<br />
b) chronische HI ���� exzentrische Hypertrophie<br />
konzentrische Hypertrophie<br />
Versagen der Kompensationsmechanismen<br />
dekompensierte <strong>Herzinsuffizienz</strong>
Pathophysiologie der kardialen Ödembildung<br />
Vorwärtsversagen<br />
GFR���� HZV����<br />
Na + <strong>und</strong> H 2O-Retention<br />
Ödeme<br />
Rückwärtsversagen<br />
RAAS-Akt.
Stadieneinteilung NYHA<br />
NYHA I: Keine Beschwerden HZV in Ruhe <strong>und</strong> bei<br />
Belastung normal<br />
NYHA II: Beschwerden bei starker HZV in Ruhe normal,<br />
Belastung bei Belastung nicht<br />
adäquat<br />
NYHA III: Beschwerden bei leichter HZV unter Belastung<br />
Belastung deutlich reduziert<br />
NYHA IV: Beschwerden in Ruhe HZV in Ruhe<br />
eingeschränkt
Pharmakologisch beeinflussbare Größen<br />
bei <strong>Herzinsuffizienz</strong>:<br />
• Vorlast<br />
• Nachlast<br />
• Kontraktilität<br />
• Frequenz
<strong>Therapie</strong> der akuten<br />
<strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
• Vorlast � (Diuretika, Nitro,<br />
ACE-Hemmer)<br />
• Nachlast � (ACE-Hemmer)<br />
• Frequenz � (bei TA: ß-Blocker,<br />
Digitalis)<br />
• Kontraktilität � (Katecholamine)
<strong>Therapie</strong> der chronischen <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
(ab NYHA II)<br />
1. ACE-Hemmer oder AT II-Antagonisten<br />
2. Digitalis<br />
3. Diuretika<br />
4. Beta-Blocker
Warum ß-Blocker bei<br />
<strong>Herzinsuffizienz</strong>?<br />
• Standardtherapie der Gr<strong>und</strong>erkrankung (KHK)<br />
• Senkung des myocardialen O 2 -Verbrauchs<br />
(dpld+ �)<br />
• Senkung der Mortalität<br />
(Capricorn, US-Carvedilol-Studie, Copernicus,<br />
Cibis II, Merit HF, Comet)
C O P E R N I C U S<br />
Carvedilol Prospective<br />
Randomized<br />
Cumulative Survival Trial
Einschlusskriterien<br />
für die<br />
Randomisierung<br />
COPERNICUS<br />
Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial<br />
Patienten mit schwerer <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
NYHA IV (Ejektionsfraktion < 25 %)<br />
Bestehende Vortherapie (2 Monate)<br />
���� Diuretikum (stabil eingestellt)<br />
���� ACE-Hemmer oder AT-II-Antagonist<br />
���� Patienten können eingestellt sein auf:<br />
Digitalis, Hydralazin, Nitrate,<br />
Amiodaron<br />
Packer (2001)
Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial<br />
Überlebende (%)<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
COPERNICUS: Gesamtmortalität<br />
p ≤ 0,00014<br />
Risikoreduktion: 35%<br />
0 4 8 12 16 20 24 28<br />
Monate<br />
Carvedilol<br />
Placebo<br />
NNT<br />
(Number<br />
needed<br />
to treat)<br />
15<br />
Packer (2001 )
COPERNICUS: Zusammenfassung<br />
Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial<br />
���� In COPERNICUS waren vorwiegend Patienten mit<br />
schwerer <strong>Herzinsuffizienz</strong> eingeschlossen<br />
���� Carvedilol reduziert signifikant die Mortalität dieser<br />
Patienten<br />
���� Die Senkung der Mortalität war in allen Subgruppen<br />
übereinstimmend, unabhängig von Alter, Geschlecht, Ursache<br />
der <strong>Herzinsuffizienz</strong> <strong>und</strong> linksventrikulärer Ejektionsfraktion<br />
Packer (2001 )
COMET<br />
Carvedilol or Metoprolol European Trial<br />
Vergleich von Carvedilol <strong>und</strong> Metoprolol<br />
bezüglich<br />
Reduktion von Mortalität <strong>und</strong><br />
Reduktion von Mortalität oder Hospitalisierungen<br />
bei Patienten mit chronischer <strong>Herzinsuffizienz</strong>
<strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
(NYHA II-IV)<br />
Randomisation<br />
Design<br />
Carvedilol (n = 1511)<br />
Metoprolol (n = 1518)<br />
Screening Titration Erhaltung (geschätzt 4 - 6 Jahre)
Mortalit Mortalität (%)<br />
Primärer Endpunkt Mortalität<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Metoprolol<br />
0 1 2 3 4 5<br />
Zeit (Jahre Jahre)<br />
RRR: -17% 17%<br />
p = 0.0017<br />
Carvedilol
Zusammenfassung <strong>und</strong> Schlußfolgerung<br />
COMET ist die längste <strong>und</strong> größte <strong>Herzinsuffizienz</strong>-Studie<br />
Sie ist die erste Head-to-Head-Mortalitätsstudie, die zwei<br />
Betablocker in der Indikation chronische<br />
<strong>Herzinsuffizienz</strong> miteinander vergleicht<br />
Carvedilol rettet signifikant mehr Leben als Metoprolol (-<br />
17%, P = 0.0017)<br />
Carvedilol reduziert die annualisierte Mortalitätsrate im<br />
Vergleich zu Metoprolol von 10,0% auf 8,3% <strong>und</strong><br />
verlängert somit das mittlere Überleben um 1,4 Jahre<br />
Carvedilol ist der zu bevorzugende Betablocker in der<br />
Indikation chronische <strong>Herzinsuffizienz</strong>
Leitlinien der „Deutschen Gesellschaft für Kardiologie“<br />
zur <strong>Therapie</strong> der chronischen <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Medikament NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV<br />
Betablocker nach Myokard- indiziert* indiziert* indiziert*<br />
(ohne ISA) infarkt bei<br />
Hypertonie<br />
* nur bei stabilen Patienten, langsam einschleichend unter<br />
engmaschiger Kontrolle ISA intrinsische sympathomimetische Aktivität<br />
Hoppe, Erdmann (2001)
NYHA I<br />
NYHA II<br />
NYHA III<br />
NYHA IV<br />
Carvedilol-<strong>Therapie</strong> bei <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Asymptomatische<br />
LV Dysfunktion<br />
Symptomatische<br />
LV Dysfunktion<br />
Hochsymptomatische<br />
LV Dysfunktion<br />
Endstadium<br />
indiziert<br />
CAPRICORN<br />
indiziert<br />
US CARVEDILOL<br />
indiziert<br />
US CARVEDILOL<br />
indiziert<br />
COPERNICUS<br />
Carvedilol <strong>Therapie</strong> = Evidence Based Medicine<br />
Indiziert bei allen Schweregraden der <strong>Herzinsuffizienz</strong>
Betarezeptorenblocker<br />
Indikationen<br />
Hypertonie<br />
Koronare Herzkrankheit<br />
Zustand nach Myokardinfarkt<br />
Herzrhythmusstörungen<br />
Hyperkinetisches Herzsyndrom<br />
Hyperthyreose<br />
Portale Hypertension<br />
<strong>Herzinsuffizienz</strong>
US-Carvedilol-Studie<br />
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -65 %<br />
Hospitalisierung: -38 %<br />
Merit-HF-Studie<br />
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %<br />
Hospitalisierung: -18 %<br />
Cibis-II-Trial<br />
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %<br />
Hospitalisierung: -20 %
Studien:<br />
Betablocker bei <strong>Herzinsuffizienz</strong><br />
Substanz Schweregrad NNT<br />
der HI<br />
MERIT HF 1 Metoprolol NYHA II & III 27<br />
CIBIS II 2 Bisoprolol NYHA II & III 23<br />
US Carvedilol 3 Carvedilol NYHA II & III 15<br />
Programm<br />
COPERNICUS 4 Carvedilol NYHA IV 15<br />
NNT (Number<br />
needed to treat)<br />
Anzahl der<br />
Patienten, die<br />
behandelt werden<br />
müssen, um ein<br />
weiteres Leben zu<br />
retten<br />
1] The MERIT HF Study Group (1999) 2] CIBIS II Investigators (1999) 3] Packer (1996) 4] Packer (2001)
Betablocker-Generationen<br />
Blutdruck Herzzeit- Peripherer<br />
volumenGesamtwiderstand<br />
Frequenz
Die drei Betablocker-Generationen<br />
1. Generation unselektiv z.B. Propranolol<br />
2. Generation selektiv z.B. Atenolol<br />
3. Generation ß-Blockade +<br />
Vasodilatation<br />
Brislow, XX. int. Conference of ESC, Wien, (1998)<br />
Metopropol<br />
Bisopropol<br />
Betaxolol<br />
Carvedilol (unsel.)<br />
Nebivolol (selektiv)
Kardioselektivität<br />
ß-Rezeptorenblocker ß 1 /ß 2 -Verhältnis<br />
Atenolol 15,0<br />
Bisoprolol 26,0<br />
Celipropol 4,8<br />
Metoprolol 25,0<br />
Nebivolol 293,0<br />
Propanolol 1,9<br />
Erstellt aus Daten von Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc Pharm. 11 (1988) 552-563,<br />
Janssens, W. et al., Nebivolol-Dokumentation (1994) <strong>und</strong> (1996), unveröffentlicht.
Senkung des peripheren Widerstandes unter Nebivolol<br />
units<br />
[mmHg x min/ml]<br />
650<br />
Peripherer Widerstand* nach 4 Wochen<br />
600<br />
550<br />
500<br />
450<br />
400<br />
350<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
Nebilet ®<br />
P
Das Endothel<br />
Einfluß auf:<br />
den Gefäßtonus,<br />
die antithrombotischen <strong>und</strong> antiadhäsiven<br />
Eigenschaften der Gefäßwand,<br />
die Architektur der Gefäßwand,<br />
die Gefäßpermeabilität.<br />
M. Kelm <strong>und</strong> B. E. Strauner, Internist 40 (1999) 1300-1307
Prinzip der NO-Stimulation<br />
Relaxation der glatten Muskelzellen<br />
Physiologische Gefäßdilatation<br />
Rezeptoren<br />
Endothelzelle<br />
1 Vasodilatation<br />
2 Antiproliferativer<br />
Effekt<br />
Bradykinin<br />
Acetylcholin<br />
Dopamin<br />
Glatte Muskelzelle
[NO]/SA(x10 -4 µmol/L*m 2 )<br />
0,265<br />
0,215<br />
0,165<br />
0,115<br />
0,065<br />
NO- Freisetzung im Vergleich<br />
P< 0,05<br />
Nebivolol Metoprolol Kontrolle<br />
n.s.<br />
Broeders et al., Circulation 2000;<br />
102: 677-684
Selektivitätsindex<br />
Beta 1 - Selektivität verschiedener<br />
Beta- Rezeptoren Antagonisten<br />
50<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
40,7<br />
15,6<br />
4,23<br />
0,73<br />
0,49<br />
Nebivolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Bucindolol<br />
Brixius et al., Brit J Pharmacol (2001) 133:1330-1338
Prozent<br />
Hämodynamik unter Nebivolol <strong>Therapie</strong><br />
Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten<br />
MAP HF<br />
SV HMV EF<br />
LVEDP SVR<br />
Nebivolol Plazebo<br />
Quelle: Wisenbaugh T. et al., Am Coll. Cardiology 21 (1993) 1094-1100<br />
Peripherer Widerstand �<br />
Schlagvolumen ����<br />
Ejektionsfraktion ����<br />
Linksventrikulärer<br />
enddiastolischer Druck �<br />
MAP: mittlerer arterieller Blutdruck<br />
HF: Herzfrequenz<br />
SV: Schlagvolumen<br />
HMV: Herzminutenvolumen<br />
EF: Auswurffraktion<br />
LVEDP: linksventrikulärer<br />
enddiastolischer Druck<br />
SVR: peripherer Gefäßwiderstand
Hämodynamische Effekte von Nebivolol<br />
Vorlast<br />
Diastolisches<br />
Füllungsmuster<br />
Verbesserte linksventrikuläre<br />
Funktion<br />
Auswurffraktion<br />
Schlagvolumen<br />
Herzminutenvol.<br />
Myokardiale<br />
Wandspannung<br />
Ausgeglichene<br />
kardiale<br />
Entlastung<br />
Nachlast<br />
Elastizität<br />
großer Gefäße<br />
Antianginöse Effekte<br />
Herzfrequenz
Herzleistung, <strong>Therapie</strong> im Vergleich<br />
Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten*<br />
Prozent<br />
Nebivolol<br />
Metopropol<br />
HF LVEDP HMV SV EF<br />
* Nach Daten von<br />
Wisenbaugh T. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 21 (1993) 1094-1100<br />
<strong>und</strong> Eichhorn E. J. et al., j. Am. Coll. Cardiol. 24 (1994) 1310-1320<br />
HF: Herzfrequenz<br />
LVEDP: linksventrikulärer<br />
enddiastolischer Druck<br />
HMV: Herzminutenvolumen<br />
SV: Schlagvolumen<br />
EF: Auswurffraktion
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