Zukunft Forschung 01/2023

MEDIZIN
MEDIZIN
ABWEHRTRAINING
GEGEN KREBS
Die Bioinformatikerin Francesca Finotello forscht intensiv an der Behandlung von Krebs.
Sie analysiert DNA-Sequenzierungsdaten und schafft die Voraussetzungen für erfolgreiche
personalisierte Krebstherapie.
DIE BIOINFORMATIKERIN Francesca Finotello arbeitet mit DNA-Sequenzierungsdaten.
Den Nobelpreis für Medizin erhielten
im Jahr 2018 die beiden
Immunologen James P. Allison
(USA) und Tasuku Honjo (Japan) – „für
ihre Entdeckung der Krebstherapie durch
Hemmung der negativen Immunregulation“,
wie es in der offiziellen Begründung
des Nobelpreiskomitees lautet.
Vereinfacht ausgedrückt entwickelten
die beiden eine Methode, mit der man
die „Bremse“ des Immunsystems lösen
kann, damit es Krebszellen effizient angreifen
und den Krebs im Idealfall besiegen
kann.
Allison und Honjo lösten mit ihrer
Entdeckung eine Revolution in der Behandlung
von Krebs aus: „Die Krebsimmuntherapie
hat zu einem Paradigmenwechsel
in der Onkologie geführt: von
der direkten Bekämpfung von Krebszellen
zur Unterstützung unserer Immunzellen
im Kampf gegen den Krebs“,
erklärt Francesca Finotello vom Institut
für Molekularbiologie und dem Digital
Science Center (DiSC). Sie forscht daran,
die derzeitigen Grenzen von Krebsimmuntherapie
und personalisierter
Medizin zu überwinden, damit diese Behandlungsansätze
in naher Zukunft noch
mehr Krebspatient:innen zugutekommen
können: „Unser Immunsystem erkennt
fremde oder infizierte Zellen, und es erkennt
im Normalfall auch Tumorzellen.
Nun machen sich Krebszellen allerdings
Mechanismen zunutze, die das Immunsystem
behindern.“
Sogenannte Immun-Checkpoints,
Rezeptoren auf T-Zellen des Immunsystems,
regeln die Immunreaktion und
schützen zum Beispiel körpereigene
Zellen vor Attacken durch die Körperabwehr.
„Tumorzellen können diese
Rezeptoren jedoch nutzen, um ein ‚Aus‘-
Signal an T-Zellen zu senden und so zu
verhindern, dass das Immunsystem sie
angreift.“ Die Pionierarbeit von Allison
und Honjo führte zur Entwicklung neuer
Krebsimmuntherapien, die als Immun-
Checkpoint-Blocker bezeichnet werden:
Antikörper, die diese Immun-Checkpoints
blockieren und die „Bremsen“ der
T-Zellen freigeben. Dadurch wird eine
dauerhafte Immunantwort ausgelöst:
Das Immunsystem greift den Tumor an.
„Das Ziel von Immuntherapie ist
immer das gleiche: Wir wollen
möglichst viele Immunzellen im
Körper einer erkrankten Person,
die den Tumor attackieren.“
Francesca Finotelloi
Immuntherapie gegen Krebs
Diese Immun-Checkpoint-Therapie ist
bei unterschiedlichen Krebsarten – unter
anderem bei Melanomen, aber auch bei
Brust-, Leber- und Nierenkrebs – bereits
in Form mehrerer zugelassener Medikamente
im Einsatz, vorrangig bei fortgeschrittenem
Krebs. „Diese Therapien retten
Leben, es gibt phänomenale Resultate
und eine lang anhaltende Immunantwort
für Menschen mit Metastasen. Das ist
allerdings leider nicht die Mehrheit der
Patientinnen und Patienten, und die Mechanismen,
durch die bösartige Zellen
immer noch in der Lage sind, sich dem
Immunsystem zu entziehen, sind nicht
vollständig geklärt“, sagt Francesca Finotello.
Hier kommt die Expertise der Bioinformatikerin
ins Spiel: Krebszellen
bilden Antigene aus, die sie den Immunzellen
präsentieren, und da Krebszellen
mutieren, sind auch diese sogenannten
Antigene mutiert, das heißt, „neu“ für
das Immunsystem – daher werden sie
als „Neoantigene“ bezeichnet. „Die Neoantigene
sind krebsspezifisch und in den
allermeisten Fällen auch patientenspezifisch:
Sie unterscheiden sich von Person
zu Person“, erklärt die Bioinformatikerin.
Mit ihrer Forschungsgruppe entwickelt
Finotello computergestützte Instrumente
zur Analyse von Genomdaten von Krebspatient:innen,
konkret deren Tumorzellen,
und sagt voraus, welche Neoantigene
diese Krebszellen bilden und dem
Immunsystem präsentieren. Mit diesen
Daten lassen sich Vorhersagen treffen,
welche Krebsarten welche Neoantigene
bei der untersuchten Person bilden. Die
Vorhersage von Krebsneoantigenen ist
nicht nur wichtig, um den Verlauf der
Krebsimmuntherapie zu überwachen,
sondern vor allem, um personalisierte
Immuntherapien zu entwickeln. Diese
Therapien werden derzeit in verschiedenen
klinischen Studien weltweit getestet.
„Sobald zum Beispiel eine Liste von Neoantigen-Kandidaten
aus der Analyse von
Sequenzierungsdaten des Tumors eines
Patienten identifiziert ist, kann ein personalisierter
Impfstoff entwickelt werden,
der die Immunzellen des Patienten gezielt
anweist, die schädlichen Zellen zu
erkennen und zu bekämpfen“, sagt Francesca
Finotello.
Eine zweite Behandlungsmethode neben
der Impfung besteht darin, vorhandene
Immunzellen eines Krebspatienten
zu isolieren – zum Beispiel durch eine
Blutentnahme – und dann die computergestützt
erhobenen Ziele zu verwenden,
um die T-Zellen zu identifizieren, die
in der Lage sind, Tumorzellen mit diesen
Neoantigenen zu erkennen. Danach
können diese vermehrt werden, um daraus
schließlich eine große „Armee“ von
Tumor-reaktiven T-Zellen zu erhalten.
Diese „richtigen“ Immunzellen können
dann wieder injiziert werden und bekämpfen
den Tumor. „Wenn der Krebs
fortschreitet, sind die T-Zellen möglicherweise
nicht in der Lage, den Tumor
in ausreichender Zahl zu infiltrieren oder
bösartige Zellen effizient zu erkennen
und anzugreifen. Deshalb kann es einerseits
helfen, das Immunsystem durch
eine Impfung zu ‚trainieren‘, andererseits
auch, diese vorhandenen Zellen anderweitig
zu vermehren. Das Ziel von Immuntherapie
ist immer das gleiche: Wir
wollen möglichst viele Immunzellen im
Körper einer erkrankten Person, die den
Tumor attackieren.“
Computergestützt
Grundlage dieser Arbeit sind Open-
Source-Analysetools, die Francesca Finotello
und ihre Arbeitsgruppe entwickelt
haben und auch stetig weiterentwickeln.
Die Tools nextNEOpi und Scirpy analysieren
die personalisierten RNA- und DNA-
Sequenzierungsdaten und sagen sowohl
die Tumor-Neoantigene als auch die T-
Zell-Rezeptoren voraus, die diese Antigene
erkennen. Andere digitale Werkzeuge,
mit denen die Forscherin arbeitet, erlauben
es zum Beispiel auch, auf Basis von
RNA-Sequenzdaten vorherzusagen, wie
Krebs-Patient:innen auf eine Immuntherapie
reagieren (EASIER). Dieselben Daten
lassen sich sogar nutzen, um die Zusammensetzung
und räumliche Verteilung
von bestimmten Immunzellen innerhalb
eines Tumors zu bestimmen (quanTIseq
und spacedeconv) – wichtige Information,
wenn es darum geht, einen Tumor
erfolgreich anzugreifen. Derzeit steht eine
besonders aggressive Krebsart im Fokus
der Forscherin: „Wir arbeiten derzeit daran,
Glioblastome, eine aggressive Form
von Hirnkrebs, besser zu verstehen. Immuntherapien
funktionieren bei Glioblastomen
derzeit nämlich leider noch nicht
sehr zuverlässig. Aber wir arbeiten daran,
zu verstehen, wie wir die körpereigene
Abwehr besser für den Kampf gegen diese
Tumore ausstatten können, konkret
gerade in einem gemeinsamen Projekt mit
Kolleg:innen in Mailand.“ sh
FRANCESCA FINOTELLO (*1985 in
Venedig) promovierte 2014 an der Universität
Padua in Bioingenieurwissenschaften.
Sie ist Assistenzprofessorin am Institut für
Molekularbiologie und am Digital Science
Center (DiSC) der Universität Inns bruck,
wo sie die Gruppe Computational Biomedicine
leitet. Sie verfügt über langjährige
Erfahrung in der bioinformatischen
Analyse von Multiomics-Daten und in der
Entwicklung von Berechnungsmethoden
für Präzisions- und personalisierte Medizin.
Ihre Gruppe konzentriert sich insbesondere
auf die Krebsimmunologie und integriert
Bioinformatik, Systembiologie und
Techniken des maschinellen Lernens, um
die Regeln für die Interaktion zwischen Tumor-
und Immunzellen aufzuklären. Durch
die Charakterisierung der Landschaft der
Krebsneoantigene, der Zusammensetzung
des Tumorimmunkontextes und des komplizierten
Zusammenspiels, das die Zell-
Zell-Interaktionen in der Mikroumgebung
des Tumors steuert, will sie mechanistische
Grundlagen zur Verbesserung der Krebsimmuntherapie
gewinnen.
30 zukunft forschung 01/23
Foto: Andreas Friedle
zukunft forschung 01/23 31