Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

4 Zusammenfassung
In verschiedenen biologischen Systemen werden bei Substratbindung intramolekulare
Wechselwirkungen innerhalb der Struktur des Liganden, z.B. einem Protein, verstärkt oder ermöglicht,
die einen positiven kooperativen Beitrag zur Bindungsaffinität liefern. Ziel meiner Arbeit war es, mit
Hilfe von Modellsystemen die potentiellen Beiträge solcher Intra-Rezeptor Wechselwirkungen zur
Gesamtaffinität eines Liganden exakt zu charakterisieren und damit ein besseres Verständnis dieses
fundamentalen Mechanismus in der molekularen Erkennung zu erlangen.
In einem Teilprojekt wurde, beruhend auf Molecular Modeling Studien, der Bis(kronenether)
6 als Modellverbindung zur Untersuchung von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen synthetisiert (Abb.
4.1, links). Solche Bis(kronenether) bilden mit Alkalimetallkationen sandwich-artige Komplexe, in
denen das Kation von den zwei Kronenetherringen umgeben ist. Im meso-Diastereomer von 6 sollten
die OH-Gruppen bei Komplexierung übereinander zu liegen kommen (Abb. 4.1, Mitte). Eine
Veresterung dieser beiden OH-Gruppen mit geeigneten Carbonsäuren, z.B. Cyclohexancarbonsäure,
würde dementsprechend zu Verbindungen führen, in denen Substituenten, die nicht direkt an der
Substratbindung beteiligt sind, bei Komplexbildung in räumliche Nähe kommen (Abb. 4.1, rechts).
Wechselwirkungen zwischen den Substituenten, im einfachsten Fall hydrophobe Wechselwirkungen
in wässrigen Lösungsmitteln, sollten die Komplexstabilität demzufolge insgesamt positiv
beeinflussen.
RO
RO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
6 R = H
9a R =
O
O
O
Abbildung 4.1: Strukturen von 6 und 9a (links) und berechnete Strukturen des Kaliumkomplexes von meso-6,
ohne Substituenten (Mitte) und mit Cyclohexansubstituenten (rechts).
Verbindung 6 wurde als Diastereomerengemisch synthetisiert und die für die Untersuchung der
Komplexbildung des meso-Diastereomers von 6 notwendige Diastereomerentrennung konnte durch
Veresterung von 6 mit (1S)-(‒)-Camphanoylchlorid zu Verbindung 9a realisiert werden (Abb. 4.1).
Die getrennte lösungsmittelabhängige Charakterisierung der Kaliumkomplexierung des meso- und des
chiralen Diastereomers (letzteres als Enantiomerengemisch) in Methanol/Wasser-Gemischen von 9a
mittels isothermer Titrationskalorimetrie (ITC) ergab, dass beide Verbindungen in allen untersuchten
Lösungsmittelgemischen dieselbe Substrataffinität besitzen. Allerdings wurden für die beiden
Diastereomere signifikant unterschiedliche Enthalpie- und Entropiebeiträge beobachtet, die zeigten,
dass die Substituenten von 9a und deren relative räumliche Anordnung charakteristisch
unterschiedliche Einflüsse auf die Thermodynamik der Komplexbildung ausüben. Aufgrund von
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