Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

3.3 Synthese und strukturelle Charakterisierung des cyclischen Pseudotetrapeptids 31
(Veröffentlichung Chem. Commun., Anhang II)
Aus diesen Vorüberlegungen resultierend wurde Verbindung 22 als Vorstufe für den Aufbau des
cyclischen Pseudopeptids ausgewählt. Die Synthese dieser Vorstufe erfolgte durch Kondensation von
(S)-1-Chloro-1-oxopropan-2-yl-methylsulfonat (23) mit dem Amin 24 (Schema 3.2). Das benötigte
Säurechlorid wurde ausgehend von (S)-Milchsäuremethylester durch Mesylierung, 141 Esterhydrolyse 142
und Umsetzung der freien Säure zum Säurechlorid 143 nach beschriebenen Verfahren erhalten. Die
Ausgangsverbindung 24 wiederum konnte durch eine Sonogashira-Kupplung aus 2-Amino-6-
brompyridin und Trimethylsilylacetylen gewonnen werden.
Da bei Einführung der Azidgruppe über eine nucleophile Substitution die Konfiguration des
Stereozentrums einmal invertiert wird, müsste der Aufbau von 7 eigentlich von dem
(R)-Milchsäuremethylester starten. Wir entschieden uns aber für den Einsatz des kostengünstigeren
(S)-Milchsäurederivats, was zur Folge hat, dass über diese Route letztendlich nicht Verbindung 7,
sondern ihr Enantiomer, Verbindung 25, erhalten wird.
OH
(S) COOMe
Br N NH2 i., ii., iii.
iv.
TMS
OMs
COCl
23
N NH 2
v.
TMS
44
N N H
22
O
(S) OMs
O
HN
(R)
N
N
N
N N O
N (R) NH
24 25
N
N
N
N
(R)
NH O
Schema 3.2: Synthese von 25; i. MsCl, Pyridin, CH2Cl2, 0 °C, 12 h, 77 %; ii. 10 % NaOH aq., 0 °C, 1 h, 99 %;
iii. SOCl3, DMF, 70 °C, 3 h, 54 %; iv. TMS-Ethin, (PPh3)2PdCl2, DPEPhos, CuI, NEt3, 25 °C, 12 h, 97 %; v.
Pyridin, DMAP, CHCl3, 0 → 25 °C, 12 h, 83 %.
Für den ersten Kettenverlängerungsschritt wurde 22 nun mit Tetrabutylammoniumfluorid zu dem
terminalen Alkin 26 entschützt und ein weiteres Äquivalent von 22 mit Natriumazid zu dem Azid 27
umgesetzt. Die Produkte 26 und 27 wurden anschließend in Anwesenheit des Katalysators
Cp*RuCl(COD) analog zu bekannten Protokollen zum linearen Dimer 28 gekuppelt (Schema 3.3). 125
TMS
TMS
N N H
N N H
O
O
OMs
N 3
N N H
22 26
27
ii.
i.
N
N
TMS
N
O
H
N
N
29
O
N
N
H
O
OMs
N
H
N
N
Schema 3.3: Synthese von 28 und Nebenreaktion von Verbindung 27; i. nBu4NF, THF, 0 °C, 30 min, 86 %; ii.
NaN3, DMF, 50 °C, 30 min, 90 %; iii. 27, Cp*RuCl(COD), 1,4-Dioxan, 60 °C, 12 h, 41 % .
iii.
NOE
Si(CH 3) 3
TMS
N N H
O
N
N
N
28
N
H
N
O
OMs
N
N