Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern
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3.3 Synthese und strukturelle Charakterisierung des cyclischen Pseudotetrapeptids 31<br />
(Veröffentlichung Chem. Commun., Anhang II)<br />
Aus diesen Vorüberlegungen resultierend wurde Verbindung 22 als Vorstufe für den Aufbau des<br />
cyclischen Pseudopeptids ausgewählt. Die Synthese dieser Vorstufe erfolgte durch Kondensation von<br />
(S)-1-Chloro-1-oxopropan-2-yl-methylsulfonat (23) mit dem Amin 24 (Schema 3.2). Das benötigte<br />
Säurechlorid wurde ausgehend von (S)-Milchsäuremethylester durch Mesylierung, 141 Esterhydrolyse 142<br />
und Umsetzung der freien Säure zum Säurechlorid 143 nach beschriebenen Verfahren erhalten. Die<br />
Ausgangsverbindung 24 wiederum konnte durch eine Sonogashira-Kupplung aus 2-Amino-6-<br />
brompyridin und Trimethylsilylacetylen gewonnen werden.<br />
Da bei Einführung der Azidgruppe über eine nucleophile Substitution die Konfiguration des<br />
Stereozentrums einmal invertiert wird, müsste der Aufbau von 7 eigentlich von dem<br />
(R)-Milchsäuremethylester starten. Wir entschieden uns aber für den Einsatz des kostengünstigeren<br />
(S)-Milchsäurederivats, was zur Folge hat, dass über diese Route letztendlich nicht Verbindung 7,<br />
sondern ihr Enantiomer, Verbindung 25, erhalten wird.<br />
OH<br />
(S) COOMe<br />
Br N NH2 i., ii., iii.<br />
iv.<br />
TMS<br />
OMs<br />
COCl<br />
23<br />
N NH 2<br />
v.<br />
TMS<br />
44<br />
N N H<br />
22<br />
O<br />
(S) OMs<br />
O<br />
HN<br />
(R)<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N N O<br />
N (R) NH<br />
24 25<br />
N<br />
N<br />
N<br />
N<br />
(R)<br />
NH O<br />
Schema 3.2: Synthese von 25; i. MsCl, Pyridin, CH2Cl2, 0 °C, 12 h, 77 %; ii. 10 % NaOH aq., 0 °C, 1 h, 99 %;<br />
iii. SOCl3, DMF, 70 °C, 3 h, 54 %; iv. TMS-Ethin, (PPh3)2PdCl2, DPEPhos, CuI, NEt3, 25 °C, 12 h, 97 %; v.<br />
Pyridin, DMAP, CHCl3, 0 → 25 °C, 12 h, 83 %.<br />
Für den ersten Kettenverlängerungsschritt wurde 22 nun mit Tetrabutylammoniumfluorid zu dem<br />
terminalen Alkin 26 entschützt und ein weiteres Äquivalent von 22 mit Natriumazid zu dem Azid 27<br />
umgesetzt. Die Produkte 26 und 27 wurden anschließend in Anwesenheit des Katalysators<br />
Cp*RuCl(COD) analog zu bekannten Protokollen zum linearen Dimer 28 gekuppelt (Schema 3.3). 125<br />
TMS<br />
TMS<br />
N N H<br />
N N H<br />
O<br />
O<br />
OMs<br />
N 3<br />
N N H<br />
22 26<br />
27<br />
ii.<br />
i.<br />
N<br />
N<br />
TMS<br />
N<br />
O<br />
H<br />
N<br />
N<br />
29<br />
O<br />
N<br />
N<br />
H<br />
O<br />
OMs<br />
N<br />
H<br />
N<br />
N<br />
Schema 3.3: Synthese von 28 und Nebenreaktion von Verbindung 27; i. nBu4NF, THF, 0 °C, 30 min, 86 %; ii.<br />
NaN3, DMF, 50 °C, 30 min, 90 %; iii. 27, Cp*RuCl(COD), 1,4-Dioxan, 60 °C, 12 h, 41 % .<br />
iii.<br />
NOE<br />
Si(CH 3) 3<br />
TMS<br />
N N H<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
28<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
OMs<br />
N<br />
N