Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern
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3 Projekt 2: Entwicklung von cyclischen Pseudopeptiden als Modellverbindung zum<br />
Studium von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen<br />
3.1 Einführung<br />
Im zweiten Projekt sollte versucht werden, die Bindungseigenschaften eines Rezeptors, in welchem<br />
Intra-Rezeptor Wechselwirkungen nachweislich wirksam sind, auf einen neuen, strukturell<br />
verwandten Rezeptor zu übertragen.<br />
Als Ausgangspunkt für diese Studien diente das in der Gruppe Kubik entwickelte cyclische<br />
Hexapeptid 1, bestehend aus alternierenden Einheiten von 6-Aminopicolinsäure und L-Prolin (Abb.<br />
3.1). In mehreren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass Intra-Rezeptor<br />
Wechselwirkungen effektiv zur Komplexstabilität zwischen 1 und anorganischen Anionen beitragen. 72<br />
Ein entscheidender Faktor hierbei ist die Tatsache, dass die Komplexbildung Intra-Rezeptor<br />
Wechselwirkungen ermöglicht, ohne dass hierfür zusätzlich konformative Flexibilität im Rezeptor<br />
aufgegeben werden muss. Diese wichtige Eigenschaft sollte in dem neuen, auf Basis von 1<br />
entwickelten Rezeptor konserviert werden. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, bei der<br />
Entwicklung des neuen Rezeptors die Konformation von 1, welche maßgeblich für die<br />
Bindungseigenschaften verantwortlich ist, möglichst genau zu imitieren. Diese Vorzugskonformation<br />
ist durch eine alternierende Reihenfolge von cis-Amiden an den Prolineinheiten und trans-Amiden an<br />
den 6-Aminopicolinsäureeinheiten geprägt. Darüber hinaus ist die Vorzugskonformation von 1<br />
annähernd C3-symmetrisch und sie zeichnet sich durch eine optimale Vororganisation für die<br />
Anionenbindung aus, da die Protonen an den NH-Gruppen alle in den Hohlraum des Cyclopeptids<br />
weisen. Ein entsprechendes cyclisches Hexapeptid 19 mit alternierenden Einheiten von<br />
6-Aminobenzoesäure und L-Prolin ist für die Anionenbindung weit weniger gut vororganisiert (Abb.<br />
3.1). 65 Dies ist ein Hinweis auf die Bedeutung der Ringstickstoffatome in 1 für die konformative<br />
Kontrolle. Diese beruht auf orientierenden Effekten der freien Elektronenpaare, deren Dipolmomente<br />
eine antiparallele Anordnung der Dipolmomente der NH-Gruppen in 2-Position des Pyridinrings<br />
induzieren. Da diese Effekte für die Anionenaffinität von 1 wahrscheinlich essentiell sind, sollte die<br />
6-Aminopicolinsäure als Untereinheit in dem neuen Rezeptor beibehalten werden. Somit verblieben<br />
für strukturelle Veränderungen nur noch die L-Prolineinheiten und die daran befindlichen cis-Amide.<br />
HN<br />
O<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
O<br />
N O<br />
N<br />
H<br />
O<br />
NH<br />
N<br />
N<br />
O<br />
38<br />
HN<br />
O<br />
1 19<br />
N<br />
N O<br />
Abbildung 3.1: Strukturen des Cyclopeptids 1 und eines entsprechenden Cyclopeptids 19 mit<br />
Aminobenzoesäureeinheiten anstatt Aminopicolinsäureeinheiten .<br />
O<br />
O<br />
N<br />
H<br />
O<br />
NH<br />
N<br />
O