Dissertation Martin Krause.pdf - KLUEDO - Universität Kaiserslautern

3 Projekt 2: Entwicklung von cyclischen Pseudopeptiden als Modellverbindung zum
Studium von Intra-Rezeptor Wechselwirkungen
3.1 Einführung
Im zweiten Projekt sollte versucht werden, die Bindungseigenschaften eines Rezeptors, in welchem
Intra-Rezeptor Wechselwirkungen nachweislich wirksam sind, auf einen neuen, strukturell
verwandten Rezeptor zu übertragen.
Als Ausgangspunkt für diese Studien diente das in der Gruppe Kubik entwickelte cyclische
Hexapeptid 1, bestehend aus alternierenden Einheiten von 6-Aminopicolinsäure und L-Prolin (Abb.
3.1). In mehreren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass Intra-Rezeptor
Wechselwirkungen effektiv zur Komplexstabilität zwischen 1 und anorganischen Anionen beitragen. 72
Ein entscheidender Faktor hierbei ist die Tatsache, dass die Komplexbildung Intra-Rezeptor
Wechselwirkungen ermöglicht, ohne dass hierfür zusätzlich konformative Flexibilität im Rezeptor
aufgegeben werden muss. Diese wichtige Eigenschaft sollte in dem neuen, auf Basis von 1
entwickelten Rezeptor konserviert werden. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, bei der
Entwicklung des neuen Rezeptors die Konformation von 1, welche maßgeblich für die
Bindungseigenschaften verantwortlich ist, möglichst genau zu imitieren. Diese Vorzugskonformation
ist durch eine alternierende Reihenfolge von cis-Amiden an den Prolineinheiten und trans-Amiden an
den 6-Aminopicolinsäureeinheiten geprägt. Darüber hinaus ist die Vorzugskonformation von 1
annähernd C3-symmetrisch und sie zeichnet sich durch eine optimale Vororganisation für die
Anionenbindung aus, da die Protonen an den NH-Gruppen alle in den Hohlraum des Cyclopeptids
weisen. Ein entsprechendes cyclisches Hexapeptid 19 mit alternierenden Einheiten von
6-Aminobenzoesäure und L-Prolin ist für die Anionenbindung weit weniger gut vororganisiert (Abb.
3.1). 65 Dies ist ein Hinweis auf die Bedeutung der Ringstickstoffatome in 1 für die konformative
Kontrolle. Diese beruht auf orientierenden Effekten der freien Elektronenpaare, deren Dipolmomente
eine antiparallele Anordnung der Dipolmomente der NH-Gruppen in 2-Position des Pyridinrings
induzieren. Da diese Effekte für die Anionenaffinität von 1 wahrscheinlich essentiell sind, sollte die
6-Aminopicolinsäure als Untereinheit in dem neuen Rezeptor beibehalten werden. Somit verblieben
für strukturelle Veränderungen nur noch die L-Prolineinheiten und die daran befindlichen cis-Amide.
HN
O
O
N
N
N
O
N O
N
H
O
NH
N
N
O
38
HN
O
1 19
N
N O
Abbildung 3.1: Strukturen des Cyclopeptids 1 und eines entsprechenden Cyclopeptids 19 mit
Aminobenzoesäureeinheiten anstatt Aminopicolinsäureeinheiten .
O
O
N
H
O
NH
N
O